ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

НИРЗОЛИД^®

NIRZOLID

Препаратнинг савдо номи: Нирзолид^®

Таъсир этувчи модда (ХПН): линезолид

Дори шакли: инфузия учун эритма

Таркиби:

1 мл эритма қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда:  линезолид – 200,0 мг

ёрдамчи моддалар:

сувсиз глюкоза – 5000 мг

инъекция учун сув – q.s.

сувсиз лимон кислотаси – 100 мг

натрий гидроксиди – q.s.

натрий цитрати – 180 мг

Таърифи: оч-сариқ рангли тиниқ эритма

Фармакотерапевтик гуруҳи: антибактериал синтетик восита (оксазолидинон).

АТХ коди: J01XX08

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Нирзолид^® микробларга қарши препаратларнинг янги гуруҳи – оксазолидинларга кирувчи синтетик антибактериал восита ҳисобланади. In vitro аэроб граммусбат, айрим грамманфий бактерияларга ва анаэроб микроорганизмларга қарши фаол. Нирзолид^® бактериал хужайраларда уникал таъсир механизми билан оқсиллар синтезини селектив ингибирлайди. Хусусан, у бактериал рибасомада (23S суббирлик 50S билан) боғланади ва функционал 70S иницияловчи комплексни ҳосил бўлишига тўсқинлик қилади, у трансляция жараёнининг муҳим компоненти бўлиб ҳисобланади.

Линезолидга қуйидаги микроорганизмлар сезгирдирлар: граммусбат аэроблар, Enterococus faecalis, Enterococus faecium*, Staphylococcus aureus*; коагулозаманфий стафилококклар Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, С гуруҳи стрептококклари, G гуруҳи стрептококклари, граммусбат анаэроблар Clostridum petfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus spp.

Резистент микроорганизмлар: Haemophilus influenzae, Mora[ella catarrhalis, Neisseria species Enterobacteriaeae, Pseudomonas spp.

Фармакокинетикаси

Линезолид биологик фаол (S)-линезолид сақлайди ва организмда нофаол ҳосилаларининг ҳосил бўлиши билан метаболизмга учрайди. Линезолиднинг сувдаги эрувчанлиги тахминан 3 мг/мл ни ташкил қилади ва 3-9 диапазонда рН га боғлиқ эмас. Қон плазмасидаги линезолиднинг максимал (С_max)  ва минимал (C_min) концентрацияси (ўртача қиймати ва стандарт оғиш) препарат вена ичига суткада икки марта 600 мг дозада юборилганидан кейин мувофиқ 15,1; 2,5 мл/л ва 3,68;2,68 мг/л ни ташкил қилади. Мувозанат ҳолатида тақсимланиш ҳажми ўртача 40-50 литрни ташкил вилади, бу организмдаги сувнинг умумий миқдорига тўғри келади. Қон плазмаси оқсиллари билан боғланиш даражаси тахминан 31% ва препаратнинг қон плазмасидаги концентрациясига боғлиқ эмас.

Линезолиднинг концентрацияси организмнинг турли суюқликларида аниқланади. Линезолиднинг сўлак ва тердаги концентрациясини қон плазмасидаги концентрациясига нисбати мувофиқ 1,2:1 ва 0,55:1 ни ташкил қиади. Бронхоальвеоляр леваж суюқлигидаги ва ўпканинг альвеоляр хужайраларидаги концентрациясининг қон плазмасидаги максимал концентрациясига (С_max)  нисбати мувозанат холатида мувофиқ 4,5:1 ва 0,15:1 ни ташкил қилади

Вентрикулоперитонеал шунтлари бўлган болаларда олинган фармакокинетик маълумотлар, препарат бир марта ва кўп марта юборилганидан кейин орқа мия суюқлигидаги (ОМС) лизенолиднинг концентрациясини ўзгарувчанлигидан далолат беради; ОМС препаратнинг турғун терапевтик концентрациясига эришилмаайди ва тутиб турилмайди. Шунинг учун марказий нерв тизимининг (МНТ) инфекциялари бўлган болаларда Нирзолид^®ни эмперик микробларга қарши даволаш учун қўллаш тавсия этилмайди.

Метаболизми. Линезолид асосан морфилон халқасини оксидланиши йўли билан очилган халқали карбоксил кислотасининг икки нофаол хосилаларини хосил қилиб метаболизмга учрайди: аминоэтоксисирка кислотаси (PNU-142300) метаболити ва гидроксиэтилглицин (PNU-142586) метаболити. Гидроксиэтиллицин (PNU-142586) метаболити одамда предоминант ҳисобланади, у эҳтимол, ноферментатив жараён йўли билан ҳосил бўлади. Аминоэтилсирка кислотаси (PNU-142300) метаболити камроқ миқдорда аниқланади. Шунингдек бошқа нофаол метаболитлари идентификацияланган.

Чиқарилиши. Буйраклар фаолияти нормал бўлган ёки ахамиятсиз ёки ўртача ифодаланган буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда линезолид мувозанат ҳолатида асосан сийдик билан PNU-142586 метаболити (40%), ўзгармаган ҳолда (30%) ва PNU-142300 метаболити кўринишида (10%) чиқарилади. Ўзгармаган ҳолда аҳлатда препарат амалда аниқланмайди, ҳар бир асосий метаболитларидан, PNU-142586 ва PNU-142300 бир қисми мувофиқ 6% ва 3% ни ташкил қилади. Линезолиднинг ярим чиқарилиш даври (Т_1/2) ўртача 5-7 соатни ташкил қилади. Буйракдан ташқари клиренси линезолиднинг умумий клиренсини тахминан 65% ни ташкил қилади. Линезолиднинг дозаси оширилганида клиренсини нотўғри чизиқлилигини аҳамиятсиз даражаси кузатилади. Аниқ, бу линезолиднинг юқори концентрацияларидаги пастроқ буйрак ва буйракдан ташқари клиренсининг оқибатидир. Лекин клиренсидаги фарқ аҳамиятсиз ва Т_1/2 бевосита акс этмайди.

Алоҳида гуруҳ пациентларидаги фармакокинетикаси

Линезолиднинг клиренси болаларда юқори ва ёш ўтиши билан пасаяди. Линезолиднинг фармакокинетикаси 65 ёшли ва ундан катта беморлар гуруҳида аҳамиятли тарзда ўзгармайди. Аёлларда бироз фармакокинетик фарқлар аниқланади, улар тақсимланишни бироз кам ҳажми, клиренсини тахминан 20% га пасайиши, баъзида плазмадаги юқорироқ концентрациялари билан ифодаланади.

Аёллар ва эркакларда линезолиднинг ярим чиқарилиш даври ахамиятли тарзда фарқ қилмаслиги туфайли, препаратнинг дозасига тузатиш киритиш зарурати пайдо бўлмайди.

Ўртача, ўртача оғир ёки оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда дозага тузатиш киритиш керак эмас, чунки креатинин клиренси ва препаратни буйраклар орқали чиқарилиши орасида боғлиқлик йўқ.

Гемодиализда 3 соат давомида препаратнинг дозасини 30% чиқарилиши туфайли, линезолидни диализдан кейин буюриш керак. Ўртача ёки ўртача оғирликдаги буйрак етишмовчилиги бўлган беморларда линезолиднинг фармакокинетикаси ўзгармайди, шунинг учун препаратнинг дозасига тузатиш киритишнинг зарурати йўқ. Оғир буйрак етишмовчилиги бўлган беморларда линезолиднинг фармакокинетикаси ўрганилмаган, лекин линезолид ноферментатив жараён оқибатида метаболизмга учраши туфайли, жигар фаолияти препаратнинг метаболизмига аҳамиятли таъсир кўрсатмаслиги керак.

Қўлланилиши

Анаэроб ёки аэроб граммусбат микроорганизмларнинг сезгир штаммлари чақирган инфекцияларни даволаш, шу жумладан бактериемия билан бирга кечувчи қуйидаги инфекцияларни:

• нозокомикал (гкасалхона) пневмония;
• касалхонадан ташқари пневмония;
• тери ва юмшоқ тўқималарнинг инфекциялари;
• энтерококклар, шу жумладан ванкомицинга чидамли Enterocjccus faecium ва Enterocjccus faecalis штаммлари чақирган инфекциялар.

Агар инфекциянинг қўзғатувчилари грамманфий микроорганизмларни ўз ичига оладиган бўлса, клиник мажмуавий даволашни ва специфик даволашни буюриш кўрсатилган.

Қўллаш усули ва дозалари

Чала туғилган янги туғилган чақалоқлар (< 34 ҳафта): 10 мг/кг ҳар 12 соатда; етарли бўлмаган оптимал клиник жавобли янги туғилган чақалоқларга 10 мг/кг дан ҳар 8 соатда юбориш мумкин. Ҳамма янги туғилган чақалоқлар ҳаётининг 7 куни 10 мг/кг дан ҳар 8 соатда олишлари керак.

Гўдаклар (1 ҳафталиккача янги туғилган чақалоқлардан ташқари) ва 11 ёшгача бўлган болалар: 10 мг/кг дан ҳар 8 соатда 14-28 кун давомида.

12 ёшдан бошлаб болалар ва катталар: 600 мг ҳар 12 соатда 14-28 кун давомида.

Касалхона ички пневмония, тери ва тери тузилмаларининг мураккаб инфекциялари, касалхонадан ташқари пневмония, шу жумладан параллел бактериемия: перорал, вена ичига:

Гўдаклар (1 ҳафталиккача янги туғилган чақалоқлардан ташқари) ва 11 ёшгача бўлган болалар: 10 мг/кг дан ҳар 8 соатда 10-14 кун давомида

12 ёшдан бошлаб болалар ва катталар: 600 мг ҳар 12 соатда 10-14 кун давомида.

Асоратларсиз тери ва тери тузилмаларининг инфекциялари:

Гўдаклар (1 ҳафталиккача янги туғилган чақалоқлардан ташқари) ва 5 ёшгача бўлган болалар: 10 мг/кг дан ҳар 8 соатда 10-14 кун давомида.

5-11 ёшли болалар: 10 мг/кг ҳар 12 соатда 10-14 кун давомида.

12-18 ёшли болалар: 600 мг ҳар 12 соатда 10-14 кун давомида.

Катталар: 400 мг ҳар 12 соатда 10-14 кун давомида.

Кексалар: дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Юбориш усули: парентерал (вена ичига).

Ножўя таъсирлари

Ножўя самаралари диарея, бош оғриғи, кўнгил айниши, тошма, иштахани йўқолиши, қабзият ва иситмани ўз ичига олади. Пациентларнинг катта бўлмаган миқдорида оғир аллергик реакциялар, тиннит, сохтамембраноз колит кузатилган. Линезолидни 14 кун давомида (ишлаб чиқарувчининг тавсиялари бўйича) қабул қилаётган пациентларда унча тез-тез бўлмаган тромбоцитопения кузатилади, лекин давомлироқ курсдаги пациентларда ёки буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда бундай реакцияларнинг тез-тезлиги юқори. Линезолид чақирган анемия ва тромбоцитемияни кунига 125 мг дозада пиридоксинни қабул қилиш билан олди олинмайди.

Линезолид митохондрияларга нисбатан токсик (мумкин митохондриал ва бактериал рибосомаларнинг ўхшашлиги оқибатида). Митохондриал токсикликнинг белгилари лактоацидоз ва нейтропенияни ўз ичига олади.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Линезолидга ёки препаратнинг ҳар қандай бошқа компонентига маълум бўлган ўта юқори сезувчанлик.

Моноаминооксидаза (МАО) ингибиторлари

МАО А ва В ни сусайтирувчи препаратларни (масалан, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид) қабул қилаётган пациентларда ёки бундай препаратларни қабул қилгандан кейин 2 ҳафта давомида Нирзолид^®ни қўллаш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсирлар

Артериал босимни синчиклаб кузатиш ва мониторинг қилиш имконияти бўлган ҳоллардан ташқари, қуйидаги клиник ҳолатлари ёки қуйидаги препаратларни бирга қабул қилганда, Нирзолид^®ни буюриш мумкин эмас:

• назорат қилинмайдиган артериал гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполяр депрессия, шизоэффектив бузилишлар, бош айланишини ўткир эпизодлари;
• серотонинни қайта қамраб олинишининг ингибиторлари, трициклик антидепрессантлар, серотонин 5-НТ₁-рецепторларнинг агонистлари (триптанлар), бевосита ва билвосита симпатомиметиклар (шу жумладан адренергик бронходилататорлар, сохтаэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессорлар (эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергик бирикмалар (допамин, добутамин).

Махсус кўрсатмалар

Нирзолид^® МАО ингибиторларининг қайтар, носелектив ингибитори ҳисобланади, лекин антибактериал даволаш учун қўлланадиган дозаларда, препарат антидепрессив самара намоён қилмайди. Ёндош касалликлари бўлган пациентларга ёки МАО нинг сусайишини чақириши мумкин бўлган препаратларни бирга қабул қилаётган пациентларга буюрилган шароитда, Нирзолид^® препаратининг ўзаро таъсири ва хавфсизлиги ҳақида маълумотлар чекланган. Шунинг учун бундай вазиятларда, пациентни синчиклаб кузатиш ва мониторинги имконияти бўлмаган ҳоллардан ташқари ҳолларда, Нирзолид^®ни қўллаш тавсия этилмайди. Пациентлар катта миқдорда тирамин сақловчи овқат қабул қилишдан сақланишлари кераклиги ҳақида огоҳлантирилган бўлишлари керак. Препаратнинг таркибига глюкоза киради. Буни қандли диабети ёки глюкозага бузилган толерантлик билан характерланувчи бошқа ҳолатлари бўлган пациентларни даволашда эътибор бериш керак. Линезолид қўлланганда қайтувчи миелосупрессия (анемия, тромбоцитопения, лейкопения ва панцитопения) ҳоллари бўлиши мумкн, унинг яққоллиги препаратнинг дозаси ва даволашнинг давомийлигига боғлиқ. Маълум бўлган асоратлари ҳолида, линезолид бекор қилинганидан кейин, гематологик кўрсатгичлар, даволаш бошланганигача кузатилган даражага қайтган. Бу самараларни ривожланиш хавфи даволаш давомийлиги билан боғлиқ бўлиши мумкин. Тромбоцитопения кўпроқ оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда, пациент диализдами йўқми,  бундан қатъий назар пайдо бўлиши мумкин. Шунинг учун мавжуд анемияси, гранулоцитопенияси, тромбоцитопенияси бўлган, периферик қонда гемоглобин даражасини ёки тромбоцитлар миқдорини пасайтириш ёки уларнинг фаолиятини сусайтириш қобилиятига эга бўлган препаратларни қабул қилаётган пациентларда, оғир буйрак етишмовчилиги; қон кетишини пайдо бўлишини юқори хавфи, илгари аниқланган миелосупрессияси бўлган пациентларда ёки антибиотиклар билан даволаш олаётган пациентларда, қоннинг кенгайтирилган клиник таҳлилини амалга ошириш керак.

Сохтамембраноз колит турли оғирлик даражасидаги, деярли барча антибактериал препаратлар, шу жумладан линезолидни қўллаш фонида ривожланиши мумкин, ва оғирлик даражаси бўйича ўртача ифодалангандан то пациентнинг ҳаётига хавф солувчигача бўлиши мумкин, буни антибиотиклар билан даволанаётган пациентда диарея ривожланганда ҳисобга олиш керак.. Clostridium difficile билан ассоциацияланган диарея ҳоллари амалда барча антибактериал препаратлар, шу жумладан линезолид қўлланганида қайд этилган. Оғирлик даражаси даражаси бўйича диарея ўртача ифодаланган диареядан то ўлимга олиб келувчи колитгача бўлиши мумкин. Антибактериал воситаларни қўллаш билан даволаш чамбар ичак нормал флорасинингўзгартиради, бу C. difficile ни ҳаддан зиёд ўсишига олиб келади.

1. difficile диареянинг ривожланишини чақирувчи А ва В токсинларни ишлаб чиқаради. C. difficile штаммлари ишлаб чиқарадиган гипертоксин, касалланиш ва ўлим даражасини ошишини чақиради, чунки улар чақирган инфекция микробларга қарши даволашга рефрактер бўлиши ва колэктомия ўтказилишини талаб қилиши мумкин. Антибиотикларни қўллаш вақтида диарея ривожланган барча пациентларда, Clostridium difficile билан ассоциацияланган диареяни истисно қилиш керак.

Ҳомиладорлик

Нирзолид^® фертилликни қайтар пасайтиради ва одамдагига тахминан тенг экспозиция даражаларида катта эркак каламушларда сперманинг анормал морфологиясини белгилайди. Препаратни одамнинг репродуктив тизимига мумкин бўлган самаралари номаълум.

Ҳомиладорликнинг С категорияси

Линезолид экспериментларда одам учун ҳисобланган AUCs га асосланган (сичқонларда), эквивалент (каламушларда), ёки 0,06 баробар (қуёнларда) дозадан 6,5 марта юқори дозаларда сичқонлар, каламушлар ва қуёнларга юборилганда тератоген бўлмаган. Лекин эмбрионал токсиклик аниқланган (Нотератоген самараларига қаранг). Ҳомиладорларда линезолидни қўллаш бўйича адекват ва яхши назоратли текширишлар ўтказилмаган, шунинг учун Нирзолид^® препаратини ҳомиладорлик даврида фақат агар аёл учун даволашдан кутилаётган фойда, ҳомила учун потенциал хавфдан юқори бўлган ҳолдагина буюриш мумкин.

Нотератоген самаралар

Сичқонларда эмбрионал токсиклик фақат онада токсиклик чақирадиган дозаларда кузатилган (клиник белгилари, вазнни қўшилишини пасайиши). Кунига 450 мг/кг доза (AUCs га асосланган одам организмига тахмин қилинган таъсир даражасидан 6,5 баробар) эмбрионни постимплантацион ўлими даражаси тез-тезлигини ошишига, шу жумладан унинг тўлиқ йўқолишини, эмбрионал массани камайишига ва тоғайни қовурға бирикмаси даражасини ошишига олиб келган. Каламушларда ўртача эмбрионал токсиклик суткада 15 ва 50 мг/кг дозаларда кузатилган (AUCs га асосланган одам организмига тахмин қилинган таъсирига тахминан эквивалент 0,22 баробар даражалар). Самаралар эмбрионал массани камайишидан ва умуртқа поғонасини суякланишини пасайишидан, кўпинча мажмуада, ташкил топган. Вазн қўшилишини пасайиши шаклидаги онага энг катта токсиклик,  суткада 50 мг/кг доза юборилганида кузатилган. Қуёнларда эмбрионал массани пасайиши фақат онада токсиклик чақирувчи дозаларда (клиник белгилар, вазн қўшилишини ва овқат истеъмол қилишни пасайиши), суткада 15 мг/кг доза юборилганда кузатилган (AUCs га асосланган одам организмига тахмин қилинган таъсирига 0,06 баробар). Линезолид урғочи каламушларга ҳомиладорлик ва эмизиш вақтида суткада 50 мг/кг дозаларда юборилганда (AUCs га асосланган одам организмига тахмин қилинган таъсирига тахминан эквивалент) авлоднинг яшаб қолиши туғруқдан кейинги 1-4 кунда пасайган. Репродуктив ёшга етган урғочи жинсли ва эркак жинсли каламушчаларда, преимплантацион бола ташлашлар тез-тезлигини ошиши кузатилган.

Лактация

Линезолид ва унинг метаболитлари лактацияловчи каламушларнинг кўкрак сутига ўтади. Линезолидни одам кўкрак сутига чиқарилиши номаълум, шунинг учун Нирзолид^® препаратини эмизиш даврида эҳтиёткорлик билан буюриш керак.

Педиатрияда ишлатилиши

Нирзолид^® препаратини болаларни даволаш учун хавфсизлиги ва самарадорлиги, катта пациентларда мувофиқ ва яхши ўтказилган текширишлар билан қуйидаги инфекцияларда, болаларда қўллангандаги фармакокинетик маълумотлар, ва препаратни қиёсий текширишларни қўшимча маълумотлари, болалардаги туғилгандан бошлаб бўлган граммусбат инфекцияларни даволаш билан исбот қилинган.

Механизмларни ҳайдаш ва бошқаришга таъсири

Линезолидни вена ичига юборишнинг механизмларни ҳайдаш ва бошқаришга таъсирини ўрганиш бўйича текширишлар ўтказилмаган. Шунинг учун линезолид билан даволаниш даврида машина ҳайдаш йки механизмларни бошқариш тавсия этилмайди.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.

Препаратни ишлатиш бўйича йўриқнома

Препарат сақланганда ёки муомалада контаминация юз бериши мумкин. Агар босилганда суюқликни оқиши кузатилса ёки эритма тиниқ бўлмаса, препаратни ишлатманг. Кўринадиган қаттиқ заррачалар бўлган эритмани ишлатиш мумкин эмас. Вена ичига юбориш учун асептика техникасини ишлатиш керак. Препарат фақат вена ичига юбориш учун мўлжалланган.

Дозани ошириб юборилиши

Ҳеч қандай махсус антидотлар маълум эмас.

Дозани ошириб юбориш ҳолатларининг биронтаси келиб тушмаган. Шунга қарамай, қуйидаги маълумот фойдали бўлиши мумкин. Тутиб турувчи даволаш калавалар фильтрациясини тутиб туриш билан бирга тавсия этилади. Тахминан линезолиднинг 30% дозаси гемодиализнинг 3 соати давомида чиқарилади, аммо перитонеал диализ ва гемоперфузия йўли орқали линезолидни чиқарилиши бўйича маълумотлар йўқ. Линезолидни бирламчи икки метаболити шунингдек маълум даражада гемодиализ ёрдамида чиқарилади.

Чиқарилиш шакли

100 мл, 300 мл тиниқ пластик флаконда. Пакетга жойланган 1 флакон қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида.

Сақлаш шароити

30^оС дан юқори бўлмаган хароратда сақлансин. Ёруғлик таъсиридан ҳимоялансин. Музлатилмасин.

Яроқлилик муддати

2 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.