ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ЗАРСИО^®

ZARSIO

 

Препаратнинг савдо номи: Зарсио^®

Таъсир этувчи модда (ХПН): филграстим

Дори шакли: инъекциялар ва инфузиялар учун эритма

Таркиби:

0,5 мл (1 шприц) эритма қуйидагиларини сақлайди:

фаол модда: 0,30 мг (30 млн. ТБ) ёки 0,48 мг (48 млн. ТБ) филграстим*;

ёрдамчи моддалар: глютамин кислотаси, сорбитол, полисорбат 80, натрий гидроксиди, инъекция учун сув.

*Рекомбинант филграстим рН 4,4 5% ҳажм /вазн сорбитолда 1,5 – 2,5 мг/мл рч7-КСФ, 10 mМ глютамин кислота сақловчи ЕР2006 балк эритма сифатида ишлаб чиқарилади.

Рекомбинант ДНК технология усули билан E. coli штамми ишлаб чиқарадиган рекомбинант одам гранулоцитар колониестимуляция қилувчи омил (рчГ-КСФ).

Таърифи: рангсиз ёки бироз сарғиш эритма.

Фармакотерапевтик гуруҳи: Иммуномодулятор. Колониестимуляция қилувчи омиллар. Филграстим.

АТХ коди: L03A A02.

Фпрмакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Зарсио биосимиляр дори воситаси ҳисобланади.

Рекомбинант одам гранулоцитар колониестимуляция қилувчи омил (рчГ-КСФ) суяк кўмигидан периферик қонга нейтрофилларнинг ишлаб чиқарилиши ва ажралиб чиқишини бошқаради. Зарсиони қўллаш томир хавзасида 24 соат давомида нейтрофиллар сонини аҳамиятли ошиши, шунингдек моноцитлар сонини бироз ошиши билан бирга кечади. Алоҳида ҳолларда шунингдек эозинофиллар ва базофилларнинг сонини ҳам ошиши аниқланади, лекин пациентларнинг бир қисмида эозинофилия ва базофилия даволаш бошлангунга қадар ҳам мавжуд бўлиши мумкин. Тавсия этилган дозалар диапазонида Зарсио қўлланганида нейтрофиллар сонини ошиши дозага боғлиқ характерга эга. Ажралиб чиқаётган нейтрофиллар нормал ёки юқори функционал фаолликка эга, бу хемотаксис ва фагацитоз тестлари ўтказилганида  тасдиқланади. Даволаш тугаганида периферик қондаги нейтрофилларнинг сони 1-2 кун давомида 50% га камаяди ва кейинги 1-7 кунлар давомида нормал қийматларига қайтади.

Цитотоксик дори воситаларини қабул қилаётган пациентларда Зарсиони қўллаш, нейтропения ва фебрил нейтропениянинг тез-тезлиги, яққоллиги ва давомийлигини аҳамиятли пасайиши билан бирга кечади ва фақат цитотоксик химиотерапияни олаётган пациентлар билан солиштирганда, антибиотикларни пастроқ дозаларда қўллаш имкониятини беради.

Миелолейкозни индукцион химиотерапияси ёки миелоаблатив терапиядан сўнг суяк кўмигини трансплантацияси ўтказилган пациентларда стационар даволашни зарурати ва давомийлигини пасайтиради. Миелоаблатив терапиядан сўнг суяк кўмигини трансплантацияси ўтказилган пациентларда тана ҳароратини ошишининг тез-тезлиги пасайганлиги кузатилган.

Зарсиони монотерапия сифатида ҳам, химиотерапиядан кейин ҳам қўллаш, периферик қон оқимига гемопоэтик ўзак хужайраларни чиқишига жалб этади. Қоннинг периферик ўзак хужайраларини (ҚПЎХ) аутологик ёки аллоген трансплантацияси цитостатикларнинг юқори дозалари билан даволашдан кейин ёки суяк кўмигини трансплантацияси ўрнига, ёки унга қўшимча сифатида ўтказилади.

Филграстим билан ишлаб чиқарилишини жалб этилган аллоген ҚПЎХ пациентларда, аҳамиятли тезроқ гематологик тикланиш кузатилган, бу суяк кўмигининг аллоген трансплантацияси билан солиштирганда тромбоцитларнинг тутиб турилмайдиган тикланишига кетадиган вақтни аҳамиятли камайишига олиб келади.

Ўткир лейкемияси бўлган пациентларда суяк кўмигини аллоген трансплантациясидан кейин рчГ-КСФ ишлатишни баҳолаш мақсадида ўтказилган Европа тадқиқоти вақтида, “трансплантат хўжайинга қарши” реакциясининг, рчГ-КСФ юборилганида трансплантация билан боғлиқ ўлим (ТБЎ) хавфини ошиши аниқланган. Ўткир ва сурункали миелоген лейкозлари бўлган пациентлардаги алоҳида ретроспектив халқаро тадқиқот вақтида, “трансплантат хўжайинга қарши” реакциясини, ТБЎ ва ўлим ҳолларининг ривожланиши хавфига таъсири кузатилмаган. Аллоген трансплантациялари юзасидан ўтказилган тўққиз проспектив рандомизацияланган тадқиқотлар, саккиз ретроспектив тадқиқотлар ва бир назоратли тадқиқот якунлари бўйича ўтказилган мета-таҳлил натижалари “трансплантат хўжайинга қарши” реакциясини, сурункали “трансплантат хўжайинга қарши” реакциясини ёки даволаш билан боғлиқ бўлган эрта ўлим ривожланиши хавфига таъсири аниқланмаган.

Хавфлар нисбати (95% ИИ “трансплантат хўжайинга қарши” реакцияси ва ТБЎ) Суяк кўмиги трансплантациясидан кейин рчГ-КСФ даволашдан кейин
Пупликациялар	Тадқиқот даври	N	“Трансплантат хўжайинга қарши” II-IV ўткир босқичи	Сурункали “трансплантат хўжайинга қарши”реакцияси	ТБЎ
Мета-Таҳлил (2003)	1986-2001Ра	1198	1,08 (0,87, 1,33)	1,02 (0,82, 1,26)	0,70 (0,38, 1,31)
Европа ретро- спектив тадқиқот (2004)	1992-2002Рb	1789	1,33 (1,08, 1,64)	1,29 (1,02, 1,61)	1,73 (1,30, 2,32)
Халқаро рет- роспектив тадқиқот (2006)	2000-2002Рb	2110	1,11 (0,86, 1,42)	1,10 (0,86, 1,39)	1,26 (0,95, 1,67)

^а Таҳлил бу давр вақтида суяк кўмиги трансплантациясидан кейинги пациентлар иштирокидаги тадқиқотларни ўз ичига олади; алоҳида тадқиқотлар вақтида рчГ-КСФ ишлатилган.

^b Бу давр давомида суяк кўмиги кўчириб ўтказилган пациентлар таҳлили.

ҚПЎХ аллоген трансплантацияси олдидан соғлом донорларда ҚПЎХ га жалб этиш хусусияти учун Зарсиони қўллаш.

Соғлом донорларга 4-5 кетма-кет кунлар давомида буюрилган суткада 1 млн. ТБ/кг (суткада 1 мкг/кг) доза, кўпчилик пациентларда икки лейкоферездан кейин реципиент тана вазнидан ≥ 4 х 10⁶ CD34 + хужайра/кг йиғиш имкониятини беради.

ОТН (оғир туғма, периодик ва идеопатик нейтропения) бўлган катталар ва болаларда Зарсиони қўллаш, периферик қонда фаол нейтрофиллар сонини турғун ошишини ва инфекцион ва бошқа асорталир тез-тезлигини пасайишини рағбатлантиради.

ОИТВ билан инфекцияланган пациентларда Зарсиони қўллаш нейтрофиллар сонини нормал қийматлар чегарасида тутиб туради, бу антиретравирусли ва миелосупрессив дори воситаларининг дозалашни керакли тартибига риоя қилиш имкониятини беради. Зарсио қўлланганида ОИТВ репликацияси ошишининг белгилари аниқланмаган.

Гемопоэзнинг рағбатлантирилишини бошқа омиллари каби, in vitro шароитда ўтказилган тадқиқотларда рчГ-КСФ специфик рецепторларга эга бўлганлиги туфайли эндотелий хужайраларини рағбатлантириш қобилиятига эга эканлиги кўрсатилган.

 

Фармакокинетикаси

Соғлом кўнгиллиларнинг иштирокидаги бир марталик ва кўп марталик дозаларни рандомизацияланган, кесишган, икки томонлама яширин тадқиқотлар, Зарсионинг фармакокинетик хусусиятлари тери остига ва вена ичига юборилганидан кейин оригинал дори воситасининг профили билан ўхшаш.

Сўрилиши

0,5 млн. ТБ/кг (5 мкг/кг) бир марта тери остига юборилганидан кейин, қондаги филграстимнинг максимал концентрациясига t_max 4,5±0,9 соатдан кейин эришилади (ўртача қиймат ± SD)

Тақсимланиши

Қондаги тақсимланиш ҳажми тахминан 150 мл/кг. Тавсия этилган дозаларда тери остига ва вена ичига юборилганида қон плазмасидаги филграстимнинг концентрацияси 10 нг/мл дан юқорида 8-16 соат давомида сақланади. Вена ичига ёки тери остига юборилганидан филграстимнинг юборилган дозаси ва қон плазмасидаги унинг концентрацияси орасида пропорционал алоқа аниқланган.

Чиқарилиши

Бир марта тери остига юборилганидан кейин филграстимнинг ўртача ярим чиқарилиш даври 2,7 соатдан (1,0 млн. ТБ/кг ёки 10 мкг/кг) 5,7 соатгачани (0,25 млн. ТБ/кг ёки
2,5 мкг/кг) ташкил қилади, 7 кун қўлланганидан кейин 8,5-14 соатни ташкил қилади.

 

Қўлланилиши

• хавфли ўсма (сурункали миелолейкоз ва миелодиспластик синдромлардан ташқари) туфайли цитотоксик химиотерапия олаётган пациентларда нейтропения давомийлигини ёки фебрил нейтропения пайдо бўлиши тез-тезлигини қисқаритиш учун, шунингдек кейинги суяк кўмигини траснплантацияси билан миелобластив терапия олаётган пациентларда нейтропения давомийлигини қисқартириш учун

Зарсионинг самарадорлиги ва хавфсизлиги болалар ва катталарда цитотоксик химиотерапия ўтказилганда бир хил намоён бўлади.

• периферик ўзак хужайраларни (ҚПЎХ) ривожланишини жалб этиш.
• нейтрофил гранулоцитлар миқдорини оширишга қаратилган давомли даволашда, оғир туғма, периодик ёки идеопатик нейтропенияси (нейтрофил гранулоцитларнинг мутлоқ сони 0,5 х 10⁹/л ва кам) ва анамнезида оғир ёки қайталанувчи инфекциялари бўлган болалар ва катталарда инфекцион асоратлар келиб чиқишини тез-тезлиги ва давомийлигини қисқартириш учун.
• ОИТВ-инфекциясининг ёйилган босқичи бўлган доимий давом этувчи нейтропенияси (нейтрофилларнинг мутлоқ сони 1 х 10⁹/л ва кам) бўлган беморларда, нейтропениянинг назорати бўйича бошқа чоралар етарли бўлмаганида, бактериал инфекцияларнинг хавфини пасайтириш учун қўлланади.

Қўллаш усули ва дозалари

Зарсио билан даволаш онкология-гематология маркази мутахассислари билан хамкорликда ўтказилиши керак, улар керакли диагностик имкониятлар бўлганида, гранулоцитар колониестимуляция қилувчи омилни қўллаш тажрибасига эга бўладилар.

Ишлаб чиқарилишини жалб этиш ва аферез муолажаси, бу сохада керакли тажрибага ва гемопоэзнинг ўтмишдош-хужайраларини керакли мониторинги имкониятига эга бўлган онкология-гематология маркази мутахассислари билан хамкорликда ўтказилиши керак

Цитотоксик химиотерапия

Зарсионинг тавсия этиладиган суткалик дозаси суткада 0,5 млн. ТБ/кг (суткада 5 мкг/кг) ни ташкил қилади. Препаратнинг биринчи дозасини цитотоксик химиотерапия курсидан кейин камида 24 соат ўтгач юбориш керак.

Зарсио ҳар куни қоннинг клиник таҳлилида нейтрофилларнинг умумий сони кутилаётган надирдан ошиб, нормал қийматларга етмагунича юборилади. Солид ўсмалар, лимфома ва лимфолейкоз бўйича цитотоксик химиотерапиядан кейин кўрсатилга қийматларга эришишгача даволаш 14 кунгачани ташкил қилади. Ўткир миелоид лейкозни индукцион ва консалидацион даволашдан кейин даволаш муддатлари аҳамиятли ошиши (38 кунгача) ва қўлланаётган цитотоксик химиотерапиянинг тури, дозаси ва схемасига қараб белгиланади.

Цитотоксик химиотерапияни олаётган пациентларда, нейтрофиллар сонини ўткинчи ошиши одатда Зарсио билан даволаш бошланганидан кейин 1-2 кун ўтгач кузатилади. Шунга қарамасдан, турғун терапевтик самарага эришиш учун Зарсио билан даволашни нейтрофиллар сони кутилаётган надирдан ошиб, нормал қийматларга етмагунича давом эттириш керак. Зарсио билан даволашни нейтрофилларнинг сони надирдан ўтмагунича муддатидан олдин бекор қилиш тавсия этилмайди.

Юбориш усули: Зарсио тери остига инъекциялар кўринишида суткада 1 марта ёки олдиндан 5% ли глюкоза эритмасида суюлтириб суткада 1 марта 30 минут давомидаги вена ичига инфузия йўли билан юборилади. Бир марталик доза вена ичига юборилганида Зарсионинг самарасини давомийлиги қисқариши мумкин. Бу маълумотларнинг клиник аҳамияти Зарсионинг кўп марталик дозаларини қўллашга нисбатан аниқланмаган. Юбориш усулини танлаш конкрет клиник вазиятнинг хусусиятларига боғлиқ ва ҳар бир пациент учун шахсий равишда белгиланади. Рандомизация қилинган тадқиқотлар вақтида суткада 23 млн. ТБ/кг (суткада 230 мкг/м²) (суткада 4,0-8,4 мкг/кг)  дозада тери остига инъекциялар қўлланган.

Кейинги суяк кўмигини трансплантацияси билан миелобластив даволанаётган пациентлар: Зарсионинг тавсия этиладиган бошланғич дозаси суткада 1 млн. ТБ/кг ни (суткада 10 мкг/кг) ташкил қилади. Зарсионинг биринчи дозасини цитотоксик химиотерапия юборилганидан кейин камида 24 соат ўтгач, ва суяк кўмиги трансплантациясидан кейин 24 соатдан кеч бўлмасдан юбориш керак.

Дозага тузатиш киритиш: нейтрофиллирнинг сони максимал пасайганидан кейин (надир) Зарсионинг суткалик дозасига нейтрофилларнинг сонини ўзгаришига қараб қуйидаги тарзда тузатиш киритиш керак:

Нейтрофилларнинг мутлоқ сони (НМС)	Зарсионинг дозасига тузатиш киритиш
Кетма-кет 3 кун давомида НМС >1х109/л	Дозани суткада 0,5 млн. ТБ/кг гача (суткада 5 мкг/кг) пасайтириш
Сўнгра агар кейинги кетма-кет 3 кун давомида НМС >1х109/л бўлса	Зарсио бекор қилинади
Агар даволаш вақтида НМС <1х109/л гача пасайса, Зарсионинг дозаси яна юқорида келтирилган схемага мувофиқ оширилади

Қўллаш усули: Зарсио 30 минут давомидаги қисқа вена ичига инфузия ёки 24 соат давомидаги давомли тери остига ёки вена ичига инфузия кўринишида юборилади. Зарсиони 20 мл 5% ли глюкоза эритмасида суюлтириш керак.

Қоннинг периферик ўзак хужайраларини (ҚПЎХ) ишлаб чиқарилишини жалб этиш

Кейинги ҚПЎХ ни аутологик трансплантацияси билан миелосупрессив ёки миелобластив даволанаётган пациентлар

ҚПЎХ ни ишлаб чиқарилишини жалб этиш учун монотерапия сифатида Зарсио қўлланганида тавсия этиладиган доза кетма-кет 5-7 кунлар давомида суткада 1 млн. ТБ/кг (суткада 10 мкг/кг) ташкил қилади. 5-нчи ва 6-нчи кунлари 1-2 сеанс лейкаферез ўтказилади. Айрим ҳолларда қўшимча 1 сеанс лейкаферез ўтказилади. Лейкафарез якунлангунича Зарсионинг дозасини ўзгартириш мумкин эмас.

Миелосупрессив химиотерапиядан кейин ҚПЎХ ишлаб чиқарилишини жалб этиш учун Зарсионинг тавсия этиладиган дозаси суткада 0,5 млн. ТБ/кг (суткада 5 мкг/кг) ҳар куни, химиотерапия курси якунланганидан кейинги биринчи кундан бошлаб, то нейтрофилларнинг сони кутилган надирдан ўтмагунича ва нормага етмагунича. Лейкаферезни НМС <0,5 х 10⁹/л дан > 5 х 10⁹/л гача ошгунича давр давомида ўтказиш керак.  Жадал химиотерапия олмаётган пациентларда 1 сеанс лейкаферез ўтказилади. Алоҳида ҳолларда лейкаферезнинг қўшимча сеансларини ўтказиш тавсия этилади.

ҚПЎХ ни аллоген трансплантацияси олдидан соғлом донорлар

Соғлом донорларда ҚПЎХ ни аллоген трансплантацияси олдидан ҚПЎХ ни ишлаб чиқарилишини жалб этиш учун Зарсионинг тавсия этиладиган дозаси тери остига кетма-кет 4-5 кун давомида суткада 1 млн. ТБ/кг ни (суткада 10 мкг/кг) ташкил қилади. Лейкаферез 5-нчи кундан бошлаб ўтказилади ва зарурати бўлганида реципиентнинг тана вазнига 4х10⁶ CD34⁺ хужайра/кг олиш мақсадида 6-нчи кунгача давом эттирилади.

Юбориш усули: Кейинги ҚПЎХ ни аллоген трансплантацияси билан миелосупрессив ёки миелоаблатив даволаш ўтказилаётган пациентларда ҚПЎХ ни ишлаб чиқарилишини жалб этиш учун Зарсионинг тавсия этиладиган дозаси шунингдек 24 соат давомидаги давомли тери остига инфузия ёки кетма-кет 5-7 кун давомида бир ҳар кунлик тери остига инъекция кўринишида хам юборилиши мумкин.

Зарсио 20 мл 5% ли глюкоза эритмасида суюлтирилади.

Оғир сурункали нейтропения (ОСН)

Юбориш усули: Зарсио тери остига инъекциялар кўринишида юборилади.

Туғма нейтропения

Тавсия этиладиган бошланғич доза суткада 1,2 млн. ТБ/кг (суткада 12 мкг/кг) бир марта ёки бўлинган дозаларда.

Идеопатик ва периодик нейтропения

Тавсия этиладиган бошланғич доза суткада 0,5 млн. ТБ/кг (суткада 5 мкг/кг) бир марта ёки бўлинган дозаларда.

Зарсио дозасини танлаш

Зарсио ҳар куни нейтрофиллар миқдорини кўрсатгичи 1,5 х 10⁹/л га етгунича ва турғун ошгунича ҳар куни юборилади. Терапевтик самарага эришилгандан кейин бу даражани тутиб туриш учун минимал самарали доза аниқланади. Нейтрофилларнинг керакли миқдорини тутиб туриш учун Зарсиони ҳар куни давомли юбориш талаб этилади.

Даволашни 1-2 ҳафтасидан кейин даволашнинг самарадорлигига қараб дозани икки марта ошириш ёки ярмига камайтириш мумкин. Кейинчалик ҳар 1-2 ҳафтада нейтрофилларинг ўртача миқдорини 1,5 х 10⁹/л дан 10 х 10⁹/л гача доирасида тутиб туриш учун дозага шахсий равишда тузатиш киритиш ўтказилади. Оғир инфекциялари бўлган пациентларда доза тезроқ ошириладиган схемани қўллаш мумкин. Даволашга ижобий жавоб берган 97% пациентларда, тўлиқ терапевтик самара суткада 24 мкг/кг гача дозалар буюрилганида кузатилади. ОСН бўлган пациентларда суткада тана вазнига 2,4 млн. ТБ/кг дан (суткада
24 мкг/кг) кўпроқ дозаларда буюрилганида Зарсионинг узоқ муддатли хавфсизлиги аниқланмаган.

ОИТВ-инфекцияси

Юбориш усули: Зарсио тери остига инъекциялар кўринишида юборилади.

Нейтрофилларнинг сонини тикланиши

Зарсионинг тавсия этиладиган бошланғич дозаси, нейтрофиллар сони нормаллашгунича (НМС > 2 х 10⁹/л) дозани максимал суткада 0,4 млн. ТБ/кг гача (суткада 4 мкг/кг) ошириш билан суткада 0,1 млн. ТБ/кг ни (суткада 1 мкг/кг) ташкил қилади. Нейтрофиллар сонини нормаллашиши одатда 2 кун ўтгач юз беради.

Кам ҳолларда (<10% пациентларда) нейтрофиллар сонини тикланиши учун Зарсионинг дозаси суткада 1 млн. ТБ/кг гача (суткада 10 мкг/кг) оширилиши мумкин.

Нейтрфилларнинг нормал сонини тутиб туриш

Реверсив нейтропенияга эришилгандан кейин, нейтрофилларнинг нормал сонини тутиб туриш учун минимал самарали доза аниқланиши керак. Дозалашни суткада 30 млн. ТБ/кг дан (суткада 300 мкг/кг) навбатлаш учун дозага бошланғич тузатиш киритиш тавсия этилади. Кейин дозага тузатиш киритиш керак бўлиши мумкин, у нейтрофиллар миқдорини > 2х10⁹/л да тутиб туриш учун, пациентнинг НМС бўйича аниқланади. Клиник тадқиқотларда, ҳафтанинг 1-7 кунларида суткада 30 млн.ТБ/кг (суткада 300 мкг/кг) дозалаш НМС >2х10⁹/л тутиб туриш учун талаб этилган, доза ҳафтада 3 кун ўртача тез-тезликда юборилади.

Давомли юбориш НМС > 2х10⁹/л да тутиб туришни талаб қилиши мумкин.

 

Алоҳида гуруҳ пациентлар

Буйраклар/жигар фаолиятини бузилишлари бўлган пациентлар

Оғир буйрак ёки жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди, чунки уларнинг фармакокинетик ва фармакодинамик кўрсатгичлари соғлом кўнгилликлардагилар билан ўхшаш.

ОТН ва хавфли ўсмалари бўлган болалар

ОТН синовида ўрганилган 65% пациентлар 18 ёшгача бўлганлар. Бу ёш гуруҳи учун даволашнинг самарадорлиги аниқ бўлган, гуруҳ туғма нейтропенияси бўлган кўпчилик пациентларни ўз ичига олган. ОТН дан даволанган болалардаги хавфсизлик профилларида фарқлар кузатилмаган.

Клиник тадқиқотларнинг маълумотлари, Зарсионинг хавфсизлиги ва самарадорлиги цитотоксик химиотерапияни олаётган катталарда ҳам болаларда ҳам бир хил эканлигини кўрсатади.

Болалар учун дозалаш бўйича тавсиялар миелосупрессив химиотерапияни олаётган катталардаги кабидир.

Кекса пациентлар

Клиник тадқиқотлардаги кекса ёшдаги пациентларнинг сони чекланганлиги туфайли, кекса пациентларда Зарсиони қўллаш буйича алоҳида тавсиялар йўқ. Бу гуруҳ пациентларида қўшимча тадқиқотлар ўтказилмаган.

Юборишгача суюлтириш

Зарсиони 5% ли (50 мг/мл) глюкоза эритмасида суюлтириш керак.

Суюлтириш бевосита юбориш олдидан ўтказилади, лекин 0,2 млн. ТБ/кг (2 мкг/кг) дан кам охирги концентрациягача суюлтириш тавсия этилмайди.

1,5 млн.ТБ/кг  кам концентрацияга суюлтиришда 2 мг/мл концентрацияга эришилгунча  одам зардоб альбуминини қўшимча қўшиш керак. Масалан: 20 мл эритма ҳажм и ва 30 млн. ТБ/кг дан (300 мкг) кам Зарсионинг умумий дозасига эришиш учун қўшимча 0,2 мл 20% ли одам зардоби альбуминини (200 мг/мл, Европа Фармакопеяси) қўшиш керак.

Зарсио 5% ли (50 мг/мл) глюкоза эритмасида суюлтирилганида шиша ва турли платмассалар билан, шу жумладан поливинилхлорид, полиолефин (полипропилен ва полиэтиленнинг сополимери) ва полипропилен, мутаносиб.

Зарсиони натрий хлориди эримаси ва,  5% ли глюкоза эритмасидан ташқари, бошқа дори воситалари билан суюлтириш мумкин эмас.

Игнани олдиндан химояловчиси билан олдиндан тўлдирилган шприцни ишлатиш

Игнани олдиндан ҳимояловчиси инъекциядан кейин, игна билан шикастланишни олдини олиш учун, игнани ўраб олади. Бу шприцни нормал ишлашига таъсир қилмайди. Хамма доза юборилмагунча ва поршенни кейинга суриш мумкин бўлмагунича поршенга секин ва биртекис босинг. Поршенга босимни сақлаб, пациентдан шприцни олинг. Поршень бўшашганида, игнани олдиндан химоя қилувчиси игнани ёпади.

Ҳар бир шприц фақат бир марта қўллаш учун мўлжалланган ва очилганидан кейин дарҳол ишлатилиши керак. Агар эритма дарҳол ишлатилмаган холда, фойдаланувчи сақлаш давомийлиги ва шароитига жавобгар бўлади.

Сақлаш ва амбулатор қўллаш даврида пациент Зарсиони совутгичдан чиқариб олиши ва хона хароратида (25^оС дан юқори бўлмаган) 72 соатгача сақлаши мумкин. 72 соат ўтгач Зарсиони қўллаш ёки совутгичда сақлаш мумкин эмас, уни утилизация қилиш керак.

Утилизация ва бошқача ишлов беришдага эҳтиёткорликнинг алоҳида чоралари

Зарсио ва/ёки унинг чиқиндилари махаллий талабларга мувофиқ утилизация қилиниши керак.

Ишлатиш олдидан эритмани визуал текшириш керак. Фақат ёт заррачалари бўлмаган тиниқ эритмалар ишлатилиши керак. Манфий хароратларнинг тасодифий таъсири Зарсионинг турғунлигига салбий таъсир кўрсатмайди.

Зарсио консервантлар сақламайди. Микробли контаминациянинг мумкин бўлган хавфи туфайли, Зарсио шприцлари фақат бир марта ишлатиш учун мўлжалланган.

 

Ножўя таъсирлари

Хавфсизлик профилини хулосаси

Онкологик беморлардаги клиник тадқиқотлар вақтида энг кўп учрайдиган ножўя таъсирлари орасида, 10% пациентларда кучсиз ва ўртача ва 3% кучли мушак-скелет оғриғи қайд этилган.

Шунингдек “трансплантат хўжайинга қарши” (GvHD) реакция қайд этилган.

Соғлом донорларда ҚПЎХ энг кўп учрайдиган ножўя таъсирлари орасида мушак-скелет оғриғи қайд этилган. Зарсио қўлланганидан кейин донорларда лейкоцитоз ва тромбоцитопения, шунингдек лейкаферез аниқланган. Шунингдек  спленомегалия ва талоқнинг спонтан ёрилиш ҳоллари ҳам қайд этилган. Талоқнинг спонтан ёрилишини бир неча ҳоллари ўлим билан якунланган.

ОТН бўлган пациентлар орасида, Зарсиони қўллаш билан боғлиқ бўлган энг кўп учрайдиган ножўя таъсирлардан суяк оғриғи, умумий мушак-скелет оғриғи ва спленомегалия аниқланган. Миелодиспластик синдромлар (МДС) ёки лейкоз туғма нейтропенияси бўлган, Зарсио қабул қилган пациентларда ривожланган.

Капиллярларнинг юқори ўтказувчанлиги синдроми ривожланиши ҳақида кўп бўлмаган хабарлар тушган, цитотоксик химиотерапияни олган, хавфли ўсмалари бўлган пациентларда талаб этилган даволаш кеч буюрилганида (≥1/1000 дан <1/100 гача), шунингдек рчГ-КСФ юборилганидан кейин периферик қондаги ўтмишдош-хужайраларнинг ишлаб чиқарилишини жалб этишини ўтаётган соғлом донорларда ҳам, у ҳаёт учун хавфли бўлиши мумкин.

ОИТВ инфекцияси бўлган пациентларда клиник тадқиқотлар вақтида, Зарсиони қўллаш билан боғлиқ бўлган ножўя таъсирлари орасида, мушак-скелет оғриғи, суяк оғриғи ва мушакларда оғриқ аниқланган.

Қуйидаги маълумотлар клиник тадқиқотлар вақтида ва спонтан хабарлар йўли билан қайд этилган ножўя таъсирларни таърифлайди. Ҳар бир гуруҳда ножўя таъсирларнинг тез-тезлиги жиддийлигининг пасайиши тартибида берилган. Маълумотлар бу гуруҳ пациентларидаги ножўя таъсирларнинг турли профилини акс эттириб, хавфли ўсмалари бўлган пациентлар, ҚПЎХ ни ишлаб чиқарилишини жалб этилишидаги соғлом донорларда, ОИТВ ва ОТН бўлган пациентлар учун алоҳида берилган.

Онкологик пациентлар

Жуда тез-тез (>1/10)

• қонда сийдик кислотасининг миқдорини ошиши, қон лактатида дегидрогеназа миқдорини ошиши, иштаҳани пасайиши^а
• бош оғриғи^а
• оғиз-халқумда оғриқ^а, йўтал^а, диспиоэ
• диарея^а
• қусиш^а, қабзият^а, кўнгил айниши^а
• гамма-глютамилтрансферазани ошиши, қонда ишқорий фосфатаза даражасини ошиши
• тошма³
• алопеция
• мушак-скелет оғриғи^а
• астения, чарчоқлик^а
• шиллиқ қаватни яллиғланиши^а

Тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача)

• дори воситасига юқори сезувчанлик^а
• гипотензия
• қон тупуриш^а
• дизурия
• кўкракда оғриқ^а

Тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/100 гача)

• талоқни ёрилиши^а
• спленомегалия^а,е
• ўроқсимон хужайралар кризиси³
• “трансплантат хўжайинга қарши” реакцияси^b
• сохта подагра³
• венооклюзион касаллиги^d
• суюқлик алмашинувини бузилиши
• капиллярлар ўтказувчанлигини ошиши синдроми^а
• ўткир нафас етишмовчилиги синдроми^а
• нафасни бузилиши^а
• ўпкаларнинг шиши^а
• ўпкаларнинг интерстициал касаллиги^а
• ўпкаларнинг инфильтрацияси^а
• ўпкадан қон кетиши^а
• Свит синдроми
• тери васкулити^а
• ревматоид артритни зўрайиши
• сийдик чиқарилишини бузилиши
• оғриқ^а

^аҚуйига қаранг

^bСуяк кўмигини аллоген трансплантациясидан кейин пациентларда GvHD ва ўлим ҳоллари ҳақида ҳисоботлар тушган (^с бўлимга қаранг)

^сСуяк оғриғи, белда, бўғимларда, мушакларда, оёқ-қўлларда оғриқ, мушак-скелет оғриғи, кўкракда скелет-мушак оғриғи, бўйин оғриғи

Бу ^dҲолатлар суяк кўмигининг трансплантациясини ёки периферик қоннинг ўтмишдош-хужайраларининг ишлаб чиқарилишини жалб этишини ўтказган пациентлардаги пост-маркетинг тадқиқотлар вақтида кузатилган.

Бу ^еҲолатлар клиник синовлар шароитларида кузатилган.

Соғлом донорларда ҚПЎХ ишлаб чиқарилишини жалб этилишидаги клиник тадқиқотлар вақтидаги ножўя таъсирлари

Жуда тез-тез (>1/10)

• тромбоцитопенияа
• лейкоцитоза
• бош оғриғи
• мушак-скелет оғриғи*

Тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача)

• спленомегалияа
• қонда лактатдегидрогеназа миқдорини ошиши
• диспноэ
• қонда ишқорий фосфатазани ошиши

Тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/10 гача)

• талоқни ёрилишиа
• анафилактик реакция
• гиперурикемия (қонда сийдик кислотасининг миқдорини ошиши)
• капиллярлар ўтказувчанлигини ошиши синдромиа
• ўпкадан қон кетиши
• қон тупуриш
• ўпкаларни инфильтрацияси
• гипоксия
• аспартатаминотрансферазани ошиши
• ревматоид артритни зўрайиши

 

^аҚуйига қаранг

*Суяк оғриғи, белда, бўғимларда, мушакларда, оёқ-қўлларда оғриқ, мушак-скелет оғриғи, кўкракда скелет-мушак оғриғи, бўйин оғриғи

ОТН бўлган пациентлардаги клиник тадқиқотлар вақтидаги ножўя таъсирлари

Жуда тез-тез (≥1/10)

• спленомегалияа
• анемия
• гиперурикемия
• қонда глюкоза даражасини пасайиши
• қонда лактатдегидрогеназа миқдорини ошиши
• бош оғриғи
• бурундан қон кетиши
• диарея
• гепатомегалия
• қонда ишқорий фосфатазани ошиши
• тошма
• мушак-скелет оғриғи*
• бўғимларда оғриқ

Тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача)

• талоқни ёрилишиа
• тромбоцитопенияа
• терили васкулит
• сочни тўкилиши
• остеопороз
• гематурия
• инъекция жойида реакция
• спленомегалияа

Тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/100 гача)

• протеинурия

ОИТВ бўлган пациентлардаги клиник тадқиқотлардаги ножўя реакциялар

Жуда тез-тез (>1/10)

• мушак-скелет оғриғи*

Тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача)

• спленомегалияа

^аҚуйига қаранг

*Суяк оғриғи, белда, бўғимларда, мушакларда, оёқ-қўлларда оғриқ, мушак-скелет оғриғи, кўкракда скелет-мушак оғриғи, бўйин оғриғи

Алоҳида ножўя таъсирларининг таърифи

Суяк кўмигини аллоген трансплантациясидан кейин рчГ-КСФ қабул қилган пациентларда “трансплантат хўжайинга қарши” реакцияси ва ўлим ҳоллари ҳақида ҳисоботлар тушган.

рчГ-КСФ ишлатилган пост-маркетинг даврда капиллярларнинг юқори ўтказувчанлиги синдроми ҳоллари қайд этилган. Улар, одатда, бир неча химиотерапевтик воситаларни қабул қилаётган ёки илгари қабул қилган оғир хавфли ўсмалари ва сепсиси бўлган пациентларда пайдо бўлган.

Онкологик пациентлар

Рандомизация қилинган плацебо-назоратли клиник тадқиқотлар вақтида, Зарсио ишлатилганида цитотоксик химиотерапия билан боғлиқ бўлган нохуш реакциялар тез-тезлигини ошиши аниқланмаган. Шу клиник тадқиқотлар вақтида, Зарсио/химиотерапия ва плацебо/химиотерапия олган пациентларда ножўя таъсирлар бир хил тез-тезликда пайдо бўлган, ва кўнгил айниши ва қусиш, алопеция, диарея, чарчоқлик, анорексия (иштаҳани пасайиши), шиллиқ қаватини яллиғланиши, бош оғриғи, йўтал, тошма, кўкракда оғриқ, астения, оғиз-халқумда оғриқ ва қабзиятни ўз ичига олган.

Постмаркетинг даври вақтида Зарсио қабул қилган пациентларда терили васкулит қайд этилган. Клиник синовларнинг маълумотлари асосида учраш-тезлиги, тез-тез эмас сифатида баҳоланади.

Постмаркетинг даврида Свит синдроми (ўткир фебрил дерматоз) ҳоллари хабар берилган. Клиник синовларнинг маълумотлари асосида тез-тезлиги, тез-тез эмас сифатида баҳоланади.

Клиник тадқиқотлар вақтида ва постмаркетинг даврида ўпкаларга ножўя таъсири қайд этилган, ўпкаларнинг интерстициал касаллиги, шу жумладан ўпкаларнинг шиши ва ўпкаларнинг инфильтрацияси, айрим ҳолларда нафасни бузилиши ёки ўткир респиратор дистресс-синдроми (ARDS) билан, улар ўлимга олиб келиши мумкин.

Зарсио буюрилганидан кейин спленомегалия ва талоқни ёрилишини тез-тез бўлмаган ҳоллари хабар берилган. Талоқнинг ёрилишини айрим ҳоллари ўлимга олиб келган.

Юқори сезувчанлик реакциялари, анафилаксия, тошма, аллергик тошма, ангионевротик аллергик шиш, қийинлашган нафас ва паст артериал босим даволашни бошланғич ёки кейинги босқичида, клиник тадқиқотлар вақтида ва постмаркетинг даври вақтида қайд этилган. Умуман, хабарлар кўпроқ вена ичига юборилганидан кейин тушган. Айрим ҳолларда, Зарсиони қўллаш синама қайта тикланганида симптомлар такрорланган, бунинг асосида сабаб-оқибат алоқаси ҳақида тахмин қилиш мумкин. Агар жиддий аллергик реакция ривожланса, Зарсиони қўллашни тўхтатиш керак.

Пастмаркетинг даври вақтида ўроқсимон хужайраларнинг касалликлари бўлган пациентларда ўроқсимон хужайраларнинг кризисини алоҳида ҳоллари қайд этилган. Клиник синовларнинг маълумотлари асосида учраш-тезлиги, тез-тез эмас сифатида баҳоланади.

Онкологик беморларда Зарсио қўлланганидан кейин сохта подагра ҳоллари қайд этилган. Клиник синовларнинг маълумотлари асосида учраш-тезлиги,  тез-тез эмас сифатида баҳоланади.

ҚПЎХ ишлаб чиқарилишини жалб этилгандаги соғлом донорлар

Соғлом донорларда ва рчГ-КСФ юборилганидан кейин пациентларда спленомегалиянинг тез-тез, бироқ умуман симптомсиз ҳоллари ва талоқнинг тез-тез бўлмаган спонтан ёрилиш ҳоллари қайд этилган.

Ўпка ножўя таъсирлари (қон туфуриш, ўпкадан қон кетиши, ўпкаларнинг инфильтрацияси, қийинлашган нафас ва гипоксия) қайд этилган. Артрит симптомларининг зўрайишини тез-тез бўлмаган ҳоллари аниқланган.

Лейкоцитоз (лейкоцитлар > 50х19⁹/л) 41% пациентларда қайд этилган, вақтинчалик тромбоцитопения эса (тромбоцитлар < 100х19⁹/л) Зарсио лейкаферез қўлланганидан кейин 35% донорларда қайд этилган.

ОТН бўлган пациентларда

Ножўя таъсирлари, шу жумладан спленомегалияни аниқланган, у айрим ҳолларда тромбоцитопенияга ривожланиши мумкин.

Эҳтимол Зарсио билан даволаш билан боғлиқ бўлган ножўя таъсирлари ва одатда ОТН бўлган пациентларда пайдо бўлувчи, инъекция жойидаги реакция, бош оғриғи, гепатомегалия, бўғимларда оғриқ, алопеция, остеопороз ва тошмани ўз ичига олган.

Давомли қўлланганида ОТН бўлган пациентларнинг 2% терили васкулит қайд этилган.

ОИТВ бўлган пациентларда

Зарсиони қўллаш билан боғлиқ бўлган спленомегалия, 3% пациентларда аниқланган. Хамма ҳолларда шифокор ташрифи вақтида симптомлари енгил ёки ўртача, клиник жиҳатдан эса хавфсиз бўлган; пациентларда гиперспленик синдром бўлмаган, спленэктомия ўтказилмаган. ОИТВ инфекцияси бўлган беморларда тез-тез учраши ва ОИТС бўлган кўпчилик пациентларда турли даражада мавжудлиги туфайли, бунда Зарсиони қўллаш билан алоқаси аниқланмаган.

Болалар

Болалардаги клиник тадқиқотларнинг маълумотлари, цитотоксик химиотерапияни олаётган катталар ва болалардаги Зарсионинг хавфсизлиги ва самарадорлиги ўхшашлигини кўрсатади, шунинг учун катталар ва болаларда Зарсионинг фармакокинетикасида фарқлар йўқ. Якка ножўя таъсири мушак-скелет оғриғи ҳисобланади, катталардаги бундай самарадан фарқ қилмайди.

Болаларни даволашда Зарсиони кейинги бахолаш бўйича маълумотлар етарли эмас.

Кекса пациентлар

Цитотоксик химиотерапияни олаётган 65 ёшдан ошган пациентлар орасида ёшроқ катта пациентлар (>18 ёш) билан солиштирганда хавфсизлиги ёки самарадорлигида умумий фарқлар йўқ.

Шунингдек клиник тадқиқотлар вақтида, кексалар ва ёш катта пациентлар орасида фарқлар аниқланмаган. Бошқа тасдиқланган кўрсатмаларни даволашда кексаларда Зарсиони қўллашни бахолаш учун етарли бўлмаган миқдорда маълумотлар бор.

ОТН бўлган болалар

Зарсио қабул қилаётган, оғир сурункали нейтропенияси бўлган болаларда суяк тўқимаси зичлигини пасайиши ва остеопороз ҳоллари қайд этилган. Клиник синовларнинг маълумотлари асосида учраш-тезлиги, тез-тез сифатида бахоланади.

Гумон қилинган ножўя таъсирлари ҳақида ҳисоботлар

Зарсио қайд этилганидан кейин гумон қилинган ножўя таъсирлари ҳақида ҳисоботлар бериш мухимдир. Бу дори воситасининг фойда/хавф кўрсатгичини мониторингини ўтказишни давом эттьириш имкониятини беради. Тиббиёт ходимлари ҳисоботни миллий тизими орқали ҳар қандай гумон қилинган ножўя таъсири ҳақида хабар берадилар.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

• фаол моддаги ёки ҳар қандай бошқа ёрдамчи моддаларига юқори сезувчанлик
• янги туғилган чақалоқлик даври (биринчи 4 ҳафта)
• ҳомиладорлик ва лактация даври
• миелодиспластик синдром (МДС) ва сурункали миелолейкоз
• фруктозани наслий ўзлаштираолмасликда (сорбитол сақлайди) қўллаш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Миелосупрессив цитотоксик химиотерапевтик воситаларни юбориш куни Зарсиони қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. Бўлинаётган миелоид хужайраларни миелосупрессив цитотоксик химиотерапияга сезувчанлиги туфайли, Зарсиони бу химиотерапевтик препаратларни юборишдан 24 соат олдинги ёки кейинги интервалда буюриш тавсия этилмайди. Зарсио ва 5-фторурацил бир вақтда қўлланганида нейтропения кучайиши мумкин.

Клиник тадқиқотларда ўсишни бошқа гемопоэтик омиллари ва цитокинларнинг мумкин бўлган ўзаро таъсири хали ўрганилмаган.

Литий нейтрофилларнинг ажралиб чиқишини рағбатлантиришини ҳисобга олиб, Зарсионинг таъсири кучайиши мумкин. Бу ўзаро таъсир текширилмаган, лекин унинг нохуш кейинги таъсирлари ҳақида маълумотлар йўқ.

Махсус кўрсатмалар

Махсус огоҳлантиришлар

Дозалашнинг белгиланган тартибларидан ташқари цитотоксик химиотерапиянинг дозаларини ошириш учун Зарсиони буюриш мумкин эмас.

Оғир туғма нейтропенияси бўлган, лейкемия ривожланган ёки лейкемия ривожланишини симптомлари бўлган пациентларга Зарсиони буюриш мумкин эмас.

Цитотоксик химиотерапия

Хужайраларни хавфли ўсиши

рчГ-КСФ in vitro шароитда миелоид хужайраларнинг ўсишини рағбатлантириши мумкин. Миелодиспластик синдроми (МДС) ва сурункали миелолейкози бўлган пациентларда Зарсиони қўллашнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган, шунинг учун бу касалликларда уни қўллаш тавсия этилмайди. Даволашни бошлаш олдидан сурункали миелолейкозни бласт-трансформацияси ва ўткир миелолейкоз орасида дифференциал диагнозни синчиклаб ўтказиш талаб этилади.

Иккиламчи ўткир миелоцитар лейкози (ЎМЛ) бўлган пациентлар учун Зарсионинг хавфсизлиги ва самарадорлиги бўйича маълумотлар чекланганлиги туфайли, Зарсиони эҳтиёткорлик билан буюриш керак. Нормал цитогенетик профилили [t(8; 21), t(15; 17) inv(16)] 55 ёшлигача бўлган ЎМЛ ли пациентларга биринчи марта буюрилган Зарсионинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

Онкологик беморлардаги эҳтиёткорликнинг махсус чоралари

Зарсио қўлланганидан кейин спленомегалия ва талоқнинг ёрилишини кўп бўлмаган ҳоллари ҳақида хабар берилган. Талоқ ёрилишини бир неча ҳоллари ўлим билан якунланган. Зарсиони қабул қилаётган пациентлар, қоринни чап юқори қисмида ва/ёки елка учида оғриқ ҳақида хабар берганларида, талоқни катталашиши ёки талоқни ёрилишига текширишлари керак.

Лейкоцитоз

Зарциони тана вазнига 0,3 млн. ТБ/кг (0,0003 мг/кг) дан кўпроқ суткалик дозада қабул қилаётган 5% дан камроқ пациентларда қондаги лейкоцитларнинг миқдори 100х10⁹/л га етади ёки ундан ошади. Бундай оғирлик даражасидаги лейкоцитозни ривожланиши билан бевосита боғлиқ бўлган бирон-бир ножўя таъсирлар ҳақида маълумотлар йўқ. Лекин оғир лейкоцитоз билан боғлиқ бўлган хавф эҳтимолини ҳисобга олиб, Зарсио билан даволаниш вақтида мунтазам лейкоцитлар сонини назорат қилиш керак. Агар лейкоцитларнинг сони кутилган надирга эришганидан кейин 50х10⁹/л дан ошса, дархол Зарсиони қўллашни бекор қилиш керак. Агар Зарсио ҚПЎХ ишлаб чиқарилишини жалб этиш учун қўлланаётган бўлса, уни бекор қилиш ёки лейкоцитлар сони > 70х10⁹/л гача ошганида дозани қисқартириш керак.

Ўтказилаётган химиотерапияда дозани ошириш билан боғлиқ бўлган хавф

Химотерапевтик воситаларнинг юқори дозаларини қабул қилаётган хавфли ўсмалари бўлган пациентларни даволашда алоҳида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак, чунки юқори дозаларни қўллашни касалликни якунига аҳамиятли қўшимча самараси тасдиқланмаган, лекин юрак-қон томир тизимига, нафас аъзоларига, нерв тизимига ва терига яққолроқ токсик таъсирининг эҳтимоли юқори

Зарсио билан даволаш, миелосупрессив химиотерапия билан боғлиқ бўлган тромбоцитопения ва анемияни олдини олмайди. Химиотерапевтик воситаларнинг юқорироқ дозалари қўлланган холда (масалан, буюрилган схемаларга мувофиқ тўлиқ дозалари), оғир тромбоцитопения ва анемия хавфи ошади. Қоннинг клиник таҳлили кўрсатгичларини: гематокрит ва тромбоцитлар сонини мунтазам назорат қилиш тавсия этилади. Бир компонентли ёки мажмуавий химиотерапевтик воситалар қўлланганида алоҳида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак, улар оғир тромбоцитопения чақириши мукин.

ҚПЎХ фильграстим- ишлаб чиқарилишини жалб этилганида, миелосупрессив ёки миелобластив химиотерапия билан боғлиқ бўлган тромбоцитопениянинг оғирлик даражасини ва давомийлигини камайиши аниқланган.

Эҳтиёткорликнинг бошқа чоралари

Миелоид ўтмишдош-хужайралар миқдори аҳамиятли пасайган пациентларда Зарсионинг самарадорлиги ўрганилмаган. Зарсио асосан, нейтрофилларнинг ўтмишдош-хужайраларига таъсир қилиш йўли билан нейтрофиллар сонини оширади. Шунинг учун ўтмишдош-хужайралар сони паст бўлган пациентларда (масалан, жадал нурли даволаш ёки химиотерапия натижасида, ёки суяк кўмигини ўсма хужайралари билан инфильтрацияси оқибатида) ҳосил бўлаётган нейтрофилларнинг сони паст бўлиши мумкин. Суяк кўмигини аллоген трансплантациясидан кейин рчГ-КСФ олган пациентларда “трансплантат хўжайинга қарши” реакциясини ривожланиши ва ўлим билан якунланиш ҳақида маълумотлар бор.

 

 

Қоннинг периферик ўзак хужайраларини (ҚПЎХ) ишлаб чиқарилишини жалб этиш  

Бир пациентлар популяцияси чегараларида ишлаб чиқарилишини жалб этишни тавсия этилган икки усулларини (фақат Зарсио ёки миелосупрессив химиотерапия билан бирга) солиштириш мақсадида проспектив рандомизация қилинган тадқиқотлар ўтказилмаган. Алоҳида пациентлар ва CD34 хужайраларни лаборатор таҳлили орасида фарқлар даражасини турли текширишлар орасида бевосита қиёслашни ўтказиш қийин. Шунинг учун маълум усулни тавсия этиш қийин. Ишлаб чиқарилишини жалб этиш усулини алоҳида пациентни даволашни умумий мақсадини ҳисоби билан танлаш керак.

Цитостатик воситалар билан олдинги даволаш

Илгари жадал миелосупрессив даволаш ўтказилган пациентларда, ҚПЎХ ни ишлаб чиқарилишини жалб этиш учун Зарсио дори воситасини қўллаш фонида, тавсия этилган минимал даражагача етарли (>2х10⁹/л CD34 – хужайра/кг) ёки тромбоцитларнинг тикланиш тезлигини ошиши учун ҚПЎХ сонини ошиши юз бермаслиги мумкин.

Айрим цитотоксик воситалар гемопоэзнинг ўтмишдош-хужайраларига нисбатан алоҳида токсикликка эга ва уларнинг ишлаб чиқарилишини жалб этилишига салбий таъсир кўрсатишлари мумкин. Мелфалан, карбоплатин ёки кармустин каби цитотоксик воситаларни давомли қўллаш, натижаларни ёмонлашишига олиб келиши мумкин. Лекин мелфалан, карбоплатин ёки кармустинни Зарсио билан бир вақтда қўллаш ҚПЎХ ни ишлаб чиқарилишини жалб этишда самарадор.  Агар ҚПЎХ ни трансплантация қилиш роежалаштирилаётган бўлса, пациентни даволашни эрта босқичида ўзак хужайраларнинг ишлаб чиқарилишини жалб этишни ўтказиш тавсия этилади. Химотерапевтик воситаларнинг юқори дозаларини қўллашгача бундай пациентларда фаолланган ўтмишдош-хужайраларнинг сонига алоҳида эътибор бериш керак. Агар ишлаб чиқарилишини жалб этишнинг натижалари юқорида келтирилган мезонларга мувофиқ етарли бўлмаса, ўтмишдош-хужайраларни ишлатишни талаб қилувчи даволашнинг муқобил усулларини қўллашни кўриш керак.

Қоннинг периферик ўзак хужайралари миқдорини бахолаш

Зарсиони қўллаш фонида пациентларда ишлаб чиқарилишини жалб этилган ҚПЎХ сонини бахолашда, миқдорий аниқлаш усулига алоҳида эътибор бериш керак. CD34+ хужайралар миқдори бўйича оқимли-цитометрик таҳлил натижалари, танланган усулга қараб фарқланади, ва шунинг учун турли лабораторияларда текширишлар ўтказишда олинган натижаларни эҳтиёткорлик билан интерпретация қилиш керак.

Статистик таҳлил, химиотерапевтик воситаларнинг юқори дозалари қўлланганидан кейин, реинфузияга киритилган сони ва тромбоцитлар сонини тикланиш тезлиги орасида мураккаб, лекин турғун ўзаро таъсир мавжудлигини кўрсатади. CD34+ хужайра/кг нинг минимал миқдори >2х10⁹/л гематологик кўрсатгичларни етарли тикланишига олиб келади ва чоп этилган маълумотлар асосида тавсия этилган. Кўрсатилган қийматдан ортиқ CD34+ хужайраларнинг миқдори тезроқ нормаллашиш билан бирга кечади, агар хужайраларнинг миқдори бу даражага етмаса, қон кўрсатгичларининг тикланиши секинроқ юз беради.

ҚПЎХ ги аллоген трансплантациясини ўтказиш олдидан соғлом донорлар

ҚПЎХ ни ишлаб чиқарилишини жалб этиш соғлом донорлар учун бевосита клиник натижага эга эмас ва фақат ўзак хужайраларни аллоген трансплантацияси мақсадида ўтказилиши мумкин.

ҚПЎХ ни ишлаб чиқарилишини жалб этиш гематологик кўрсатгичларга ва инфекцион касалликларнинг мавжудлигига алоҳида эътибор билан, фақат ўзак хужайраларни донорлиги бўйича стандарт клиник ва лаборатория мезонларига мувофиқ келувчи донорларга буюрилиши мумкин.

Зарсиони қўллашнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги 16 ёшгача бўлган ва 60 ёшдан ошган соғлом донорларда ўрганилмаган.

Зарсиони буюриш ва лейкоферез ўтказишдан кейин ўткинчи тромбоцитопения (тромбоцитларнинг миқдори <100х10⁹/л) 35% донорларда кузатилади. Улар орасида лейкаферез ўтказилганидан кейин тромбоцитлар миқдори <50х10⁹/л бўлган тромбоцитопениянинг 2 ҳолати аниқланган. Агар лейкаферезнинг бирдан ортиқ сеансини ўтказиш талаб қилинса, айниқса тромбоцитлар миқдори <100х10⁹/л дан кам бўлган донорларнинг  ҳолатини синчиклаб назорат қилиш керак; одатда, нейтрофиллар миқдори 75х10⁹/л гача бўлганида аферез тавсия этилмайди. Антикоагулянтларни қабул қилаётган ёки гемостазнинг бузилишлари бўлган донорларда лейкаферез ўтказиш мумкин эмас.

Агар лейкоцитларнинг миқдори >70х10⁹/л дан ошса Зарсиони бекор қилиш ёки қўлланаётган дозани пасайтириш керак.

ҚПЎХ ни ишлаб чиқарилишини жалб этиш учун рчГ-КСФ қабул қилаётган донорларда, қоннинг клиник таҳлилининг хамма кўрсатгичларини, улар нормаллашгунича мунтазам назорат қилиш керак

рчГ-КСФ қўллаган соғлом донорларда, ўткинчи цитогенетик ўзгаришларнинг ҳоллари аниқланган. Бу кўринишларнинг аҳамияти номаълум.

Шунга қарамасдан, донорларда хавфли миелоид клоннинг ривожланиш хавфини истисно қилиш мумкин эмас. Аферез муолажасини ўтказувчи Тиббий марказларга, узоқ муддатли давр давомида Зарсио қўллашни хавфсизлигини мониторинги мақсадида, донорлар ўзак хужайраларининг ҳолатини камида 10 йил давомида мунтазам назорат қилиш тавсия этилади.

Спленомегалиянинг тез-тез, асосан, симптомсиз ҳоллари, шунингдек  рчГ-КСФ қабул қилган соғлом донорлар ва пациентларда талоқни ёрилишини жуда кам ҳоллари ҳақида хам маълумотлар бор. Талоқнинг ёрилишини айрим ҳоллари ўлим билан бирга кечган. Шунинг муносабати билан талоқнинг ўлчамларини синчиклаб назорат қилиш керак (клиник кўрикда ва УЗИ усули билан). Қорин бўшлиғининг юқори чап қисмида ёки елканинг юқори қисмида оғриқлар бўлган донорлар ва/ёки пациентларда талоқнинг ёрилиш хавфини ҳисобга олиш керак.

Соғлом донорларда нафас аъзоларига нохуш таъсирининг (қон туфуриш, ўпкадан қон кетиши, ўпкаларда инфильтратив ўзгаришлар, хансираш ва гипоксия) жуда кам ҳоллари аниқланган. Санаб ўтилган симптомлар борлигига гумон қилинганида Зарсиони кейинги қўллашни мақсадга мувофиқлигини ва мувофиқ даволашни буюриш заруратини кўриш керак.

Зарсио билан рағбатлантирилган ишлаб чиқарилишини жалб этишда олинган ҚПЎХ аллоген реципиентлар

Мавжуд бўлган маълумотларга кўра, ҚПЎХ аллоген трансплантатни иммунологик ўзаро таъсири, суяк кўмигини трансплантацияси билан солиштирганда ўткир ва сурункали “трансплантат хўжайинга қарши” реакциясининг ривожланишини юқорироқ хавфи билан боғлиқ бўлиши мумкин.

Оғир сурункали нейтропения (ОСН)

Қон хужайраларининг сони

Тромбоцитлар сонини, айниқса Зарсио билан даволашни биринчи ҳафтаси давомида жиддий назорат қилиш керак. Агар пациентда тромбоцитопения аниқланган бўлса, ва тормбоцитлар сони узоқ вақт давомида 199 000/мм³ дан камни ташкил қилса, қисқа муддатга Зарсиони бекор қилиш ёки унинг дозасини камайтириш масаласини кўриш керак.

Синчков назоратни талаб қилувчи, қон формуласининг бошқа ўзгаришлари ҳам бўлиши мумкин, шу жумладан анемия ва миелоид ўтмишдош-хужайралар миқдорини ўткинчи ошиши.

Ўткир лейкоз ёки миелодиспластик синдромни ривожланиши

ОСН ўз вақтида ташхисини амалга ошириш, ва бу ташхисни апластик анемия, миелодисплазия ва миелолейкоз каби қон яратиш тизимининг бошқа ўзгаришларидан ажратиш керак. Даволашни бошлашгача лейкоцитар формула ва тромбоцитлар миқдорини аниқлаш билан умумий клиник таҳлил ўтказиш, суяк кўмигининг морфологияси ва кариотипни аниқлаш керак.

Клиник тадқиқотлар вақтида Зарсио қабул қилган ОСН бўлган пациентларнинг кам қисмида (тахминан 3%) МДС ёки лейкоз кузатилган. Бу натижалар фақат туғма нейтропенияси бўлган пациентларни кузатишда олинган. МДС ва лейкоз бу ОСН нинг энг кўп учрайдиган асоратлари, ва уларни Зарсио билан даволаш билан алоқаси аниқланмаган. Цитогенетик кўрсатгичлари дастлаб ўзгармаган тахминан 12% пациентларда такрорий текширишда ўзгаришлар, шу жумладан 2 жуфт хромосомада моносмия аниқланган. Агар ОСН бўлган пациентда цитогенетик ўзгаришлар пайдо бўлса, Зарсио билан даволашни давом эттиришдан хавф ва фойда даражаси нисбатини синчиклаб бахолаш керак; МДС ёки лейкоз ривожланган холда Зарсио қўллашни бекор қилиш керак. Ҳозирги вақтда ОСН бўлган пациентларда Зарсиони давомли қўллаш цитогенетик бузилишлар, МДС ёки лейкоз ривожланишини қўзғатиши номаълум. Суяк кўмигини мунтазам (тахминан ҳар 12 ойда) морфологик ва цитогенетик текширишларини ўтказиш тавсия этилади.

Эҳтиёткорликнинг бошқа чоралари

Транзитор нейтропениянинг вирусли инфекциялар каби сабабларини истисно қилиш керак. Талоқни катталашиши, Зарсиони қўллаш билан боғлиқ бўлган самара бўлиши мумкин. Клиник тадқиқотлар вақтида 31% пациентларда пальпация вақтида спленомегалия аниқланган. Рентгенографияда талоқнинг ўлчамларини катталашиши Зарсиони қўллаш бошланганидан кейин тезда аниқланади ва барқарорлашиш тенденциясига эга. Зарсионинг дозасини камайтириш талоқнинг ўлчамларини катталашишини секинлаштириши ёки тўхтатиши аниқланган; 3% пациентларда спленэктомиянинг зарурати пайдо бўлиши мумкин. Клиник кўрикда талоқнинг ўлчамларини мунтазам назорат қилиш керак.

Пациентларнинг катта бўлмаган сонида гематурия/протеинурия кузатилган. Бу кўринишларни истисно қилиш учун мунтазам сийдикнинг умумий таҳлилини назорат қилиш керак.

Янги туғилган чақалоқлар ва аутоиммун нейтропенияси бўлган пациентларда Зарсиони қўллашнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

ОИТВ инфекцияси

Зарсио қўлланганидан кейин спленомегалиянинг тез-тез ҳоллари ҳақида хабар берилган.

Зарсио олаётган ва юқори чап қорин бўшлиғив/ёки елкадаги оғриқ ҳақида хабар берган пациентларни талоқни катталашиши ёки талоқни ёрилишига текшириш керак.

Қон хужайраларининг сони

Нейтрофилларнинг мутлоқ сонини (НМС), айниқса Зарсио қўллашни биринси ҳафтасида, жиддий назорат қилиш керак. Айрим пациентларда Зарсионинг бошланғич дозасида НМС жуда тез ва аҳамиятли ошиши кузатилиши мумкин. Препаратни қўллашни биринчи 2-3 кунлари давомида ҳар куни НМС ўлчаш тавсия этилади. Кейинчалик НМС биринчи 2 ҳафта давомида минимум ҳафтада 2 марта ва сўнгра эса ҳар ҳафтада ёки тутиб турувчи даволашнинг хамма курси давомида ҳафта оралатиб текшириш керак. Зарсиони суткада 30 млн.ТБ/кг (суткада 0,300 мг) дозада қўллашда танаффус қилинганида пациентда даволаш вақтида НМС аҳамиятли ўзгаришлари кузатилиши мумкин. Минимал НМС ни (надирни) аниқлаш мақсадида Зарсиони ҳар бир қўллаш олдидан қоннинг умумий таҳлилини назоратини ўтказиш тавсия этилади.

Миелосупрессив дори воситаларининг юқори дозаларини қўллаш билан боғлиқ бўлган хавф

Миелосупрессив дори воситаларини қўллаш фонида тромбоцитопения ва анемия ривожланишини олдини олиш учун Зарсио қўлланмайди. Юқорироқ дозалар ёки Зарсио билан даволаш билан бирга бир неча миелосупрессив дори воситалари бир вақтда  қўлланган холда, тромбоцитопения ва анемия ривожланишини хавфи ошади. Мунтазам қоннинг кенг таҳлилини назорат қилиш тавсия этилади.

Инфекциялар ёки ўсма оқибатида миелосупрессия ривожланиши

Нейтропения оппортунистик инфекцияларда суяк кўмигининг шикастланиши билан боғлиқ бўлиши мумкин, улар микобактериал комплекс каби қўзғатувчилар ёки хавфли ўсмалар, масалан, лимфома билан чақирилади. Суяк кўмигининг яллиғланиш келиб чиқишга эга бўлган инфильтратив шикасланиши ёки хавфли ўсмаси аниқланганида, нейтропенияни даволаш учун Зарсиони қўллаш билан бир вақтда, ташхис қилинган касалликларни мувофиқ даволашни буюриш керак. Суяк кўмигининг инфекцион генезли шикастланиши ёки хавфли ўсмаси билан боғлиқ бўлган нейтропенияни даволашда Зарсиони қўллашнинг самарадорлиги аниқланмаган.

Эҳтиёткорликнинг бошқа чоралари

Нафас аъзоларига нохуш таъсирини, хусусан, рчГ-КСФ ни қўллаш фонида интерстициал пневмония ривожланишини кам ҳоллари ҳақида хабар берилган. Яқинда ўпканинг инфильтратив касаллигини ёки пневмонияни ўтказган пациентлар, юқори хавфга эга бўлишлари мумкин. Йўтал, тана хароратини ошиши ва хансираш каби симптомларни пайдо бўлиши, рентгенологик текширишда ўпканинг инфильтратив шикастланишини аниқланиши ва ривожланиб борувчи нафас етишмовчилишининг белгилари билан бирга, катталар респиратор дистресс-синдром (КРДС) борлигини гумон қилиш имкониятини беради. КРДС аниқланганида  Зарсиони қўллаш тўхтатилади ва мувофиқ даволаш буюрилади.

Ёндош суяк патологияси ва остеопорози бўлган пациентларга, Зарсио давомли (6 ойдан кўпроқ) қўлланганида суяк тўқимасининг зичлигини мутазам назорат қилиш тавсия этилади.

Ўроқсимонхужайрали касаллиги бўлган пациентларда, баъзида ўлим билан якунланган ўткир гемолитик кризнинг (ўзгарган хужайралар сонини ошиши) ривожланиш ҳоллари аниқланган. Ўроқсимонхужайрали касаллиги бўлган пациентларга Зарсиони эҳтиёткорлик билан буюриш керак.

Суяк тўқимасини динамикада ренгенографиясида, ўсиш омили билан даволашга жавобан, суяк кўмигининг гемопоэтик фаоллигини ошиши аниқланган. Суякларнинг рентгенографияси натижаларини таҳлилида бу маълумотларни ҳисобга олиш керак.

Ёрдамчи моддалар

Зарсио сорбитол сақлайди. Фруктозанинг ўзлаштираолмаслик билан муаммолари бўлган кам учрайдиган наслий касалликлари бўлган пациентларда қўллаш тавсия этилмайди.

рчГ-КСФ назорати муолажасини яхшилаш учун, пациентнинг карточкасида юборилаётган препаратнинг номини аниқ ёзиш керак.

Ҳомиладорлик ва лактация даври

Ҳомиладорликда Зарсиони қўллаш тажрибаси чекланган. Филграстимни йўлдош тўсиғи орқали ўтиши мумкинлигидан далолат берувчи кўрсатмалар мавжуд. Хайвонларда ўтказилган тадқиқотларда филграстимни қўллаш тератоген таъсири билан бирга кечмаган. Бола ташлашлар тез-тезлигини ошиши аниқланган, лекин ҳомила аномалияларининг ривожланиши аниқланмаган.

Зарсиони ҳомиладорларга буюришда, она учун кутилаётган терапевтик самарани, ҳомила учун мумкин бўлган хавфни қиёслаб, фойда-хавф нисбатини синчиклаб бахолаш керак.

Филграстим ёки унинг метаболитларини кўкрак сутига ўтиши аниқланмаган. Шунинг учун Зарсиони лактация даврида буюришнинг зарурати бўлганида, эмизишни тўхтатиш керак.

Дори воситасини транспорт воситалари ёки потенциал хавфли механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Зарсио транспорт воситаларни хайдаш ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсир қилмайди ёки аҳамиятсиз таъсир кўрсатади.

Препаратни болалар ололмайдиган жойда сақланиши ва яроқлилик муддати ўтганидан кейин қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Зарсиони дозасини ошириб борилишининг кейинги таъсири аниқланмаган. Зарсио билан даволашни тўхтатиш, айланиб юрувчи нейтрофилларни 1-7 кундан кейин нормал даражага қайтиши билан, 1-2 кун давомида 50% га пасайишига олиб келади.

Чиқарилиш шакли

0,5 мл дан эритма (30 млн. ТБ/0,5 мл ёки 48 млн. ТБ/0,5 мл) бромбутил поршень ва зангламас пўлатдан бўлган инъекцион игна, шунингдек инъекция ўтказилганидан кейин (эҳтиётсизлик бўйича игна билан укол оқибатида жароҳатни олдини олиш учун) игна учун хавфсизликни махсус мосламаси билан таъминланган, бир марта ишлатиш учун сиғими
1 мл рангсиз тиниқ шиша шприцда. Шприцлар контур уяли ўрамларга жойланади.

1 ёки 5 шприцли контур уяли ўрамлар тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланади.

Сақлаш шароити

Ёруғликдан ҳимояланган жойда, 2^оС дан 8^оС гача ҳароратда (совутгичда) сақлансин.

Суюлтирилган эритма дарҳол қўллансин, 2^оС дан 8^оС гача ҳароратда (совутгичда) 24 соатгача сақлашга йўл қўйилади.

Яроқлилик муддати

3 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.