ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
ЛИНЕЗОЛИД
LINEZOLID
Препаратнинг савдо номи: Линезолид
Таъсир этувчи модда (ХПН): линезолид
Дори шакли: инфузия учун эритма 2 мг/мл
Таркиби:
| Ҳар бир бутилка қуйидагиларни сақлайди: | 100 мл | 200 мл | 300 мл |
| фаол модда:
линезолид, г |
0,2 |
0,4 |
0,6 |
| ёрдамчи моддалар:
сувсиз глюкоза, г натрий цитрати, сувсиз лимон кислотаси, инъекция учун сув, мл |
4,57
100 гача |
9,14
200 гача |
13,71
300 гача |
Таърифи: тиниқ, рангсиз ёки бироз сарғиш рангли эритма.
Фармакотерапевтик гуруҳи: тизимли қўллаш учун антибактериал воситалар.
АТХ коди: J01XX08.
Фармакологик хусусиятлари
Фармакодинамикаси
Линезолид синтетик микробларга қарши восита бўлиб, микробларга қарши фаолликка эга моддаларнинг янги синфи оксазолидинларга мансуб, аэроб граммусбат бактериялар, айрим грамманфий бактериялар ва анаэроб микроорганизмларга нисбатан in vitro шароитда фаол. Линезолид бактерияларда оқсил синтезини ингибиция қилади. Бактерияларнинг рибосомалари билан боғланиши ҳисобига у оқсил синтезида трансляция жараёнининг муҳим компоненти ҳисобланган функционал инициация қилувчи 70S комплексини ҳосил бўлишини олдини олади.
In vitro шароитда линезолиднинг постантибиотик самараси (PAE) Staphylococcus aureus учун тахминан 2 соатни, in vivo шароитда – Staphylococcus aureus ва Streptococcus pneumoniae учун мувофиқ равишда 3,6 соат ва 3,9 соатни ташкил қилади.
Сезувчанлик
Дори воситасини қўллаш учун кўрсатмаларга тааллуқли бўлган микроорганизмларгина келтирилади.
Сезгир микроорганизмлар
Граммусбат аэроблар:
Corynebacterium jeikeium
Enterococcus faecalis (шу жумладан гликопептид-резистент штаммлари)
Enterococcus faecium (шу жумладан гликопептид-резистент штаммлари)
Enterococcus casseliflavus
Enterococcus gallinarum
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus (шу жумладан метициллин-резистент штаммлари)
Staphylococcus aureus (гликопептидларга оралиқ сезувчанликка эга штаммлари)
Staphylococcus epidermidis (шу жумладан метициллин-резистент штаммлари)
Staphylococcus haemolyticus
Staphylococcus lugdunensis
Streptococcus agalactiae
Streptococcus intermedius
Streptococcus pneumoniae (шу жумладан пенициллинга оралиқ сезувчанликка эга штаммлари ва пенициллин-резистент штаммлари)
Streptococcus pyrogenes
С гуруҳи стрептококклари
G гуруҳи стрептококклари
Грамманфий аэроблар:
Pasteurella canis
Pasteurella multocida
Граммусбат анаэроблар:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus spp
Грамманфий аэроблар:
Bacteroides fragilis
Prevotella spp.
Бошқалар
Chlamydia pneumoniae
Оралиқ сезувчанликка эга микроорганизмлар
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis
Mycoplasma spp.
Резистент микроорганизмлар:
Haemophilus influenzae
Neisseria spp.
Enterobacteriaceae
Pseudomonas spp.
Резистентлик.
Линезолиднинг таъсир механизми бошқа синфга мансуб микробларга қарши дори воситаларининг (масалан аминогликозидлар, β-лактамлар, фолат кислотасининг антагонистлари, гликопептидлар, линкозамидлар, хинолонлар, рифампицинлар, стрептограминлар, тетрациклинлар ва хлорамфеникол) таъсир механизмидан фарқ қилади, шунинг учун линезолид ва бошқа дори воситалари орасида кесишган резистентлик мавжуд эмас. Линезолид бу дори воситаларига ҳам сезгир, ҳам резистент патоген микроорганизмларга нисбатан фаол. Линезолидга резистентлик 23S рибосома РНК нинг кўп босқичли мутацияси йўли орқали секин ривожланади ва 1×10-9 – 1×10-11 дан камроқ тез-тезликда учрайди.
Фармакокинетикаси
Линезолид биологик фаол ва организмда нофаол ҳосилаларини ҳосил қилиб метаболизмга учрайди. Линезолиднинг сувдаги эрувчанлиги тахминан 3 мг/мл ни ташкил этади ва 3-9 диапазонида рН га боғлиқ эмас. Соғлом кўнгиллиларда бир марта ва кўп марта вена ичига юборилгандан кейин (қонда линезолиднинг барқарор концентрациясига эришиш учун) линезолиднинг ўртача фармакокинетик кўрсаткичлари жадвалда келтирилган.
| Линезолидни дозалаш тартиби | Cmax
мкг/мл (SD) |
Cmin
мкг/мл (SD) |
Tmax
соат (SD) |
AUC*
мкг/мл (SD) |
T1|2
соат (SD) |
Сl
мл/мин (SD) |
600 мг, инфузия учун эритма
|
12,90 (1,60) 15,10 (2,52) |
——–
3,68 (2,36) |
0,50 (0,10) 0,51 (0,03) |
80,20 (33,30) 89,70 (31,00) |
4,40 (2,40) 4,80 (1,70) |
138 (39) 123 (40) |
| *AUC бир марта юбориш учун = AUC 0-∞ Cmin= плазмадаги минимал концентрацияси
*AUC кўп марта юбориш учун = AUC 0-t Tmax = Cmax га эришиш учун вақт Cmax= плазмадаги максимал концентрацияси AUC = «концентрация – вақт» эгри чизиғи остидаги майдон SD = стандарт оғиш T1|2 = ярим чиқарилиш даври Сl = тизимли клиренси |
||||||
600 мг суткада икки марта дозалаш тартибида линезолиднинг Cmin ўртача кўрсаткичи энг сезгир бўлмаган микроорганизмлар учун MIC90 нинг энг юқори кўрсаткичларига тахминан тенг.
Тақсимланиши. Қон билан таъминланиши яхши бўлган тўқималарда тез тақсимланади. Соғлом одамда мувозанат концентрациясига эришилганда тақсимланиш хажми ўртача 40-50 л ни ташкил қилади, бу организмдаги сувнинг умумий миқдорига тахминан тенг. Қон плазмасидаги оқсиллар билан боғланиши – 31% ва линезолиднинг қондаги концентрациясига боғлиқ эмас.
Метаболизми. Цитохром Р450 изоферментлари in vitro шароитда линезолиднинг метаболизмида иштирок этмайди. Линезолид цитохром Р450 нинг клиник жиҳатдан муҳим изоферментларининг (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1, 3A4) фаоллигини ингибиция қилмайди. Метаболик оксидланиш иккита нофаол метаболитларини – гидроксиэтилглицин (одамдаги асосий метаболити, ноферментатив жараён натижасида ҳосил бўлади) ва аминоэтоксисирка кислотаси (кам миқдорда ҳосил бўлади) ҳосил бўлишига олиб келади. Шунингдек бошқа метаболитлари ҳам таърифланган.
Чиқарилиши. Линезолид асосан буйраклар орқали гидроксиэтилглицин метаболити (40%), ўзгармаган препарат (30-35%) ва аминоэтоксисирка кислотаси метаболити (10%) кўринишида чиқарилади. Гидроксиэтилглицин метаболитининг 6% ва аминоэтоксисирка кислотаси метаболитининг 3% ахлат билан чиқарилади. Ўзгармаган препарат ахлат билан деярли чиқарилмайди.
Беморларнинг алоҳида гуруҳларидаги фармакокинетикаси.
Туғилгандан 17 ёшгача бўлган болаларда (шу жумладан муддатида туғилган чақалоқлар ҳам, чала туғилган чақалоқлар ҳам), соғлом ўсмирларда (12-17 ёш) ва 1 хафталикдан 12 ёшгача бўлган болаларда 10 мг/кг ёки 600 мг вена ичига бир марта юборилгандан кейин линезолиднинг фармакокинетикаси. Фармакокинетик кўрсаткичлар (ўртача кўрсаткич (корреляция коэффициенти, %) [минимал кўрсаткич; максимал кўрсаткич]) қуйидаги жадвалда келтирилган:
| Ёш гуруҳи | Cmax
мкг/мл |
Vss
л/кг |
AUC
мкг*соат/мл |
T1|2
соат |
Сl
мл/мин/кг |
| Янги туғилган чақалоқлар
Чала туғилган чақалоқлар** < 1 хафталик Муддатида туғилган чақалоқлар*** < 1 хафталик, Муддатида туғилаган чақалоқлар*** 1 дан 4 хафталиккачаt |
12,7(30%) [9,6; 22,2]
11,5(24%) [8,0; 18,3]
12,9(28%) [7,7; 21,6] |
0,81(24%) [0,43;1,05]
0,78(20%) [0,45;0,96]
0,66(29%) [0,35;1,06] |
108(47%) [41;191]
55(47%) [19;103]
34(21%) [23;50] |
5,6(46%) [2,4;9,8]
3,0(55%) [1,3;6,1]
1,5(17%) [1,2;1,9] |
2,0(52%) [0,9;4,0]
3,8(55%) [1,5;8,8]
5,1(22%) [3,3;7,2] |
| Янги туғилган чақалоқлар
4 хафталикдан 3 ойликкачаt |
11,0(27%) [7,2;18,0] |
0,79(26%) [0,42;1,08] |
33(26%) [17;48] |
1,8(28%) [1,2;2,8] |
5,4(32%) [3,5;9,9] |
| Болалар
3 ойликдан 11 ёшгача |
15,1(30%) [6,8;36,7] |
0,69(28%) [0,31;1,50] |
58(54%) [19;153] |
2,9(53%) [0,9;8,0] |
3,8(53%) [1,0;8,5] |
| Ўсмирлар
11 ёшдан 17 ёшгачаtt |
16,7(24%) [9,9;28,9] |
0,61(15%) [0,44;0,79] |
95(44%) [32;178] |
4,1(46%) [1,3;8,1] |
2,1(53%) [0,9;5,2] |
| Катталар§ | 12,5(21%) [8,2;19,3] | 0,65(16%) [0,45;0,84] | 91(33%) [53;155] | 4,9(35%) [1,8;8,3] | 1,7(34%) [0,9;3,3] |
| *AUC бир марта юбориш учун = AUC 0-∞
**ҳомиладорлик<34 хафта (1 дан 4 хафталиккача бўлган 1 чала туғилган чақалоқ киритилган) ***ҳомиладорлик 34 хафта t линезолиднинг 10мг/кг дозаси tt линезолиднинг 600мг ёки 10 мг/кг максимал 600мг гача дозаси § линезолиднинг 600мг дозаси Vss= тақсимланиш хажми T1|2– тахминий ярим чиқарилиш даври. |
|||||
Линезолиднинг Cmax ва тақсимланиш хажми пациентнинг ёшига боғлиқ эмас, айни вақтда линезолиднинг клиренси ёш ўтган сари ўзгаради. 1 хафталикдан 11 ёшгача бўлган болаларда клиренси энг юқори бўлади, айни вақтда AUC ва ярим чиқарилиш даври катталарга нисбатан камроқ бўлади.
Ёш ўтган сари линезолиднинг клиренси пасайиб боради, ўсмирларда клиренснинг ўртача кўрсаткичи катталардаги клиренсига яқинлашади. Дори воситасини ҳар 8 соатда қабул қилган 11 ёшдан кичик болаларда ва дори воситасини ҳар 12 соатда қабул қилган катталар ва ўсмирларда AUC нинг ўхшаш ўртача кўрсаткичлари қайд этилган. Болаларда линезолиднинг клиренси юқори ва ёш ўтган сари пасайиб боради.
65 ёш ва ундан катта пациентлар гуруҳида линезолиднинг фармакокинетикаси сезиларли даражада ўзгармайди.
Аёлларда тақсимланиш хажмини бироз пасайиши, клиренсни тахминан 20% га пасайиши, айрим ҳолларда қон плазмасидаги концентрациясини ошиши билан намоён бўлувчи фармакокинетик фарқлар қайд этилган. Аёллар ва эркакларда линезолиднинг ярим чиқарилиш даври сезиларли даражада фарқ қилмаганлиги туфайли, дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Енгил, ўртача ва оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди, чунки креатинин клиренси ва дори воситасини буйраклар орқали чиқарилиши ўртасида боғлиқлик йўқ. Енгил ёки ўртача жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда линезолиднинг фармакокинетикаси ўзгармайди, шунинг учун дори воситасининг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. Оғир жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда линезолиднинг фармакокинетикаси ўрганилмаган. Лекин, линезолид ноферментатив жараён натижасида метаболизмга учраганлиги туфайли, жигар функцияси линезолиднинг метаболизмига сезиларли даражада таъсир кўрсатмаслигини таъкидлаш мумкин.
Қўлланилиши
Анаэроб ёки аэроб граммусбат микроорганизмларнинг сезгир штаммлари чақирган инфекциялар, шу жумладан қуйидагилар каби бактериемия билан кечувчи инфекцияларни даволашда қўлланади:
- нозокомикал (госпитал) пневмония;
- касалхонадан ташқари пневмония;
- тери ва юмшоқ тўқимлар инфекциялари;
- энтерококклар, шунингдек Enterococcus faecium ва faecalis нинг ванкомицинга резистент штаммлари чақирган инфекциялар.
Агар инфекция қўзғатувчиси граммусбат организмларни ўз ичига олса, мажмуавий даволашни буюриш клиник жиҳатдан кўрсатилган.
Қўллаш усули ва дозалари
Препаратни қўллашдан олдин линезолидга сезувчанликка тери синамасини ўтказиш керак. Линезолид суткада 2 марта буюрилади. Инфузия учун эритмани 30-120 минут давомида юбориш керак.
Даволаш Линезолидни вена ичига инфузия кўринишида буюриш билан бошланган пациентлар Линезолидни перорал қўллаш учун шакллари билан даволашга ўтказилиши мумкин. Бундай ҳолларда дозани танлаш талаб этилмайди, чунки ичга қабул қилинганда линезолиднинг биокираолишлиги тахминан 100% ни ташкил этади.
Катталар ва 12 ёш ва ундан катта болалар учун тавсия этиладиган дозалар
| Кўрсатмалар
|
Дозалар ва қўллаш усули | Тавсия этилган даволаш давомийлиги (кетма-кет кунлар сони) |
| Госпитал пневмония (шу жумладан бактериемия билан кечувчи шакллари) | 600 мг
ҳар 12 соатда |
10-14 |
| Касалхонадан ташқари пневмония (шу жумладан бактериемия билан кечувчи шакллари) | ||
| Тери ва юмшоқ тўқималарнинг инфекциялари (шу жумладан бактериемия билан кечувчи шакллари) | ||
| Энтерококк инфекциялари (шу жумладан ванкомицин-резистент штаммлари ва бактериемия билан кечувчи шакллари) | 14-28 |
Болаларга (туғилгандан* 11 ёшгача) тавсия этиладиган дозалари
| Кўрсатмалар (шу жумладан бактериемия билан кечувчи шакллари) | Дозалар ва қўллаш усули
|
Тавсия этилган даволаш давомийлиги (кетма-кет кунлар сони) |
| Госпитал пневмония (шу жумладан бактериемия билан кечувчи шакллари) | 10 мг/кг ҳар 8 соатда
|
10-14 |
| Касалхонадан ташқари пневмония (шу жумладан бактериемия билан кечувчи шакллари) | ||
| Тери ва юмшоқ тўқималарнинг инфекциялари (шу жумладан бактериемия билан кечувчи шакллари) | ||
| Энтерококк инфекциялари (шу жумладан ванкомицин-резистент штаммлари ва бактериемия билан кечувчи шакллари) | 14-28 |
* 7 кунликкача (гестацион ёши камида 34 хафта) бўлган чақалоқлар муддатида туғилган чақалоқлар ва каттароқ болаларга нисбатан линезолиднинг паст тизимли клиренсига ва AUC каттароқ кўрсаткичига эгадирлар. Чала туғилган чақалоқларда ҳаётининг 7-чи кунидан бошлаб линезолиднинг клиренси кўрсаткичи ва AUC кўрсаткичи муддатида туғилган чақалоқлар ва каттароқ болалардагига ўхшашдир.
Даволаш давомийлиги қўзғатувчининг тури, жойлашиши ва инфекциянинг оғирлик даражасига, шунингдек клиник самарага боғлиқ.
Қўллашга кўрсатмалар. Инфузия 30-120 минут давомида амалга оширилади. Инфузион бутилкаларни кетма-кет улаш мумкин эмас! Ишлатилмаган эритма қолдиқларини тўкиб юбориш керак. Қисман тўлдирилган ўрамни ишлатиш мумкин эмас!
Инфузия учун мутаносиб эритмалар: 5% ли дектроза эритмаси, 0,9% ли натрий хлориди эритмаси, инъекция учун Рингер лактат эритмаси.
Кекса ёшдаги пациентлар: дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар: дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Оғир буйрак етишмовчиги (хусусан, креатинин клиренси <30 мл/мин) бўлган пациентлар: дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Линезолиднинг иккита асосий метаболитининг энг юқори тизимли экспозициясининг номаълум клиник кўрсаткичидан кейин оғир жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда препаратни эҳтиёткорлик билан ва фақат даволашдан кутилган фойда потенциал хавфдан юқори бўлгандагина қўлланади. Линезолид дозасининг тахминан 30% 3-соатлик гемодиализда чиқарилади, шунинг учун бундай даволаниш олаётган пациентларда линезолидни диализ ўтказилгандан кейин юбориш керак. Асосий метаболитлар маълум миқдорда гемодиализ ўтказилганда организмдан чиқарилади, лекин бу метаболитларнинг концентрациялари диализ муолажасидан кейин буйрак функцияси нормал ёки енгил ёки ўртача буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларга нисбатан аҳамиятли даражада юқорилигича қолади. Шундай қилиб, линезолидни гемодиализда бўлган оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларга эҳтиёткорлик билан ва фақат даволашдан кутилган фойда потенциал хавфдан юқори бўлгандагина буюриш керак. Доимий амбулатор диализ ёки буйрак етишмовчилиги туфайли муқобил даволашда (гемодиализдан фарқли) бўлган пациентларда линезолидни қўллаш тажрибаси ҳозирги кунгача йўқ.
Жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар: дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Лекин бу масала бўйича клиник маълумотлар чекланган, шунинг учун линезолидни ва фақат даволашдан кутилган фойда потенциал хавфдан юқори бўлгандагина буюриш тавсия этилади.
Ножўя таъсирлари
Кўрсатилган маълумот Линезолид препаратининг тавсия этилган дозасини 28 кун давомида қабул қилган 2800 нафар катталар пациентлар иштирок этган клиник тадқиқотлардан олинган. Тахминан 22% пациентларда ножўя реакциялар ривожланган: энг кўп бош оғриғи (2,1%), диарея (4,2%), кўнгил айниши (3,3%) ва кандидоз (шу жумладан орал 0,8% ва вагинал кандидоз 1,1%, аниқроқ қуйида санаб ўтилган) ҳақида хабар берилган. Препаратни бекор қилишга олиб келган энг кўп учраган ножўя реакцияларга бош оғриғи, диарея, кўнгил айниши ва қусиш киради. Тахминан 3% пациентлар препарат билан боғлиқ ножўя реакция ривожланиши сабабли даволашни тўхтатишган.
≥ 0,1% тез-тезликда кузатилган ножўя реакциялар.
Инфекциялар ва инвазиялар
Тез-тез: кандидоз (шу жумладан орал ва вагинал кандидоз) ёки замбуруғли инфекциялар.
Тез-тез эмас: вагинит.
Қон яратиш ва лимфатик тизим томонидан
Тез-тез эмас: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения (клиник хабарларга мувофиқ).
Нерв тизими томонидан
Тез-тез: бош оғриғи, таъм билишни ўзгариши (металл таъми)
Тез-тез эмас: бош айланиши, гиперстезия, парестезия, уйқусизлик.
Кўриш аъзоси томонидан
Тез-тез эмас: кўришни ёмонлашиши.
Эшитиш аъзоси ва мувозанат томонидан
Тез-тез эмас: қулоқларда шанғиллаш.
Юрак-қон томир тизими томонидан
Тез-тез эмас: артериал гипертензия, флебит/тромбофлебит.
Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан
Тез-тез: диарея, кўнгил айниши, қусиш.
Тез-тез эмас: қоринда чегараланган ёки умумий оғриқ, оғизни қуриши, гастрит, глоссит, стоматит, тил рангини бузилиши ёки ўзгариши, панкреатит, диспепсия, қабзият, ич келишини сусайиши.
Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан
Тез-тез: аномал функционал жигар синамалари.
Тери қопламалари ва тери ости клетчаткачи томонидан:
Тез-тез эмас: дерматит, кўп терлаш, қичишиш, тошма, эшакеми.
Сийдик чиқариш йўллари томонидан
Тез-тез эмас: полиурия.
Репродуктив тизими томонидан, сут безлари касалликлари
Тез-тез эмас: вульвовагинал бузилишлар.
Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар
Тез-тез эмас: қалтираш, толиқиш, иситма, инъекция жойида оғриқ, чанқоқликни кучайиши, маҳаллий оғриқ.
Лаборатор кўрсаткичлар
Биокимёвий кўрсаткичлар
Тез-тез: АСТ, АЛТ, ЛДГ, ишқорий фосфотаза, қонда азот мочевинаси, КФК, липаза, амилаза ёки глюкозани ошиши. Умумий оқсил, альбумин, натрий ёки кальцийни камайиши. Калий ёки бикарбонатлар даражасини ошиши ёки пасайиши.
Тез-тез эмас: натрий ёки кальций даражасини ошиши, оч қоринга глюкоза даражасини пасайиши, хлоридлар даражасини ошиши ёки пасайиши.
Гематологик кўрсаткичлар
Тез-тез: нейтрофиллар ёки эозинофиллар даражасини ошиши; гемоглобин, гематокрит даражасини ва эритроцитлар сонини камайиши; тромбоцитлар ёки лейкоцитлар даражасини ошиши ёки пасайиши.
Тез-тез эмас: ретикулоцитлар сонини ошиши; нейтрофиллар сонини камайиши.
(тез-тез > 1/100 ва < 1/10 ёки < 1% ва < 10%; тез-тез эмас > 1/1000 ва < 1/100 ёки > 0,1% ва <1%).
Қуйидаги ножўя реакциялар алоҳида ҳолатларда жиддий сифатида баҳоланган: қоринда чегараланган оғриқ, ўтувчан ишемик атакалар, артериал гипертензия, панкреатит ва буйрак етишмовчилиги. Клиник тадқиқотлар вақтида аритмиянинг (тахикардия) бир холати ҳақида хабар берилган, у препаратни қўллаш билан боғлиқ бўлган.
Линезолид 28 кунгача буюрилган назоратли клиник тадқиқотларда 0,1% пациентларда анемя кузатилган. Ҳаётга хавф солувчи инфекциялари ва ёндош касалликлари бўлган беморларни даволаш дастурида линезолидни ≤ 28 кун давомида қабул қилганда анемия ривожланган беморларнинг фоизи > 28 кун давомида даволаш давом эттирилгандаги 12,3% (53/430) га нисбатан 2,5% (33/1326) ни ташкил қилган.
Постмаркетинг тадқиқотлар
Қон ва лимфатик тизим томонидан: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения ва миелосупрессия. Анемиянинг хабар берилган ҳолатлари орасида линезолидни тавсия этилган 28 кундан ортиқ препарат билан даволанганда гемотрансфузия кўпроқ пациентларда талаб этилган.
Иммун тизими томонидан: анафилаксия.
Моддалар алмашинуви ва озиқланиш томонидан бузилишлар: лактат-ацидоз.
Нерв тизими томонидан: периферик нейропатия, тиришишлар, серотонин синдроми. Линезолид препарати билан даволанган пациентлар орасида периферик нейропатия ҳақида хабар берилган. Бундай хабарлар асосан препарат билан тавсия этилгандан даврдан – 28 кундан ортиқ даволанган пациентларда кузатилган.
Препарат билан пациентлар орасида тиришиш ҳолатлари ҳақида хабар берилган. Кўпгина ҳолларда пациент анамнезида тиришиш ёки тиришиш ривожланиши хавф омили бўлган. Серотонин синдроми ҳолатлари ҳақида ҳам хабар берилган.
Кўриш аъзоси томонидан: кўрув нерви нейропатияси, баъзида кўришни йўқолишигача авж олган (бундай ҳолатлар асосан препаратни 28 кунни ташкил этувчи тавсия этилган қўллаш давридан узоқроқ қўллаган пациентларда кузатилган).
Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан: ангионевротик шиш, Стивенс-Джонсон касаллиги каби терининг буллёз шикастланишлари.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
Линезолид ёки препаратнинг ҳар қандай бошқа компонентига юқори сезувчанлик. Линезолид моноаминоксидаза А ва В ни сусайтирувчи тиббий препаратлар (масалан изокарбоксазид, фенелзин, селегилин, моклобемид) ни қабул қилаётган пациентлар ёки бундай препаратлар бекор қилингандан кейин икки хафта давомида қабул қилмасликлари керак.
Артериал босимни синчковлик билан кузатиш ва мониторинги имконияти бўлган ҳолатлардан ташқари, линезолид ёндош клиник ҳолатлар ва қуйидаги препаратларни ёндош қабул қилаётган пациентларга буюрилмаслиги керак:
- назоратланмаган артериал гипертензия, феохромацитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполяр депрессия, шизоаффектив бузилишлар, бош айланишининг ўткир хууржлари.
- Серотонинни қайта қамраб олинишининг ингибитори, трициклик антидепрессантлар, серотониннинг 5-НТ1 рецепторлари агонистлари (триптанлар), бевосита ва билвосита симпатомиметиклар (шу жумладан адренергик брондилататорлар, сохтаэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессорлар (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергик бирикмалар (допамин, добутамин), петидин ёки буспирон.
Дориларнинг ўзаро таъсири
Линезолид МАО нинг кучсиз, қайтувчан, носелектив ингибитори бўлиб ҳисобланади. МАО ни сусайтириши мумкин бўлган препаратлар билан бирга қабул қилаётган пациентларда бир вақтда қўллаганда препаратлар билан ўзаро таъсири ва линезолиднинг хавфсизлиги бўйича ўтказилган тадқиқот маълумотлар чекланган. Шунинг учун бундай ҳолатларда линезолид препаратини, пациентни синчковлик билан кузатиш ва мониторинги имконияти бўлган ҳолатлардан ташқари қўллаш тавсия этилмайди.
Линезолид қабул қилаётган нормотензив соғлом кўнгиллиларда сохтаэфедрин гидрохлориди ёки фенилпропаноламин гидрохлоридининг прессор самарасини аҳамиятсиз ва ўтувчан кучайиши кузатилиши мумкин. Линезолид ва сохтаэфедрин ёки фенилпропаноламинни бир вақтда қўллаш ўртача систолик артериал босимни фақат линезолидни қўллаганда 11-15 мм.сим. уст. га нисбатан 30-40 мм.сим.уст. га, фақат сохтаэфедрин ёки фенилпропаноламинни қўллаганда 14-18 мм.сим.уст. га, плацебони қўллаганда – 8-11 мм.сим.уст. га ошишига олиб келган. Артериал гипертензияси бўлган пациентларда бундай тадқиқотлар ўтказилмаган. Допамин ёки допамин агонистлари каби адренергик воситаларнинг бошланғич дозасини пасайтириш ва кутилган клиник жавобга эришишгача аста-секин титрлаш тавсия этилади. Линезолид ва серотонинергик воситаларни бир вақтда қўллаганда серотонин синдроми ҳолатлари ҳақида жуда кам ҳолларда спонтан хабарлар берилган.
Антибиотиклар: азтреонам ёки гентамицин билан бир вақтда қўллаганда линезолиднинг фармакокинетикаси ўзгармаган.
Линезолид препарати ва декстрометорфан ўртасида потенциал ўзаро таъсир соғлом кўнгиллиларда ўрганилган. Уларга декстрометорфан (иккита 20 мг доза ҳар 4 соатда алоҳида буюрилган) линезолид билан ёки усиз буюрилган. Линезолид ва декстрометорфанни бир вақтда қабул қилганда соғлом кўнгиллиларда серотонин синдроми самаралари (онгни сусайиши, делирий, таъсирчанлик, тремор, кўп терлаш, гиперпирексия) кузатилмаган.
Постмаркетинг тажриба: линезолид ва декстрометорфан қабул қилган пациентда серотонин синдроми ривожланишининг бир ҳолати ҳақида хабар берилган, у препаратлар бекор қилингандан кейин ўтиб кетган. Линезолидни серотонинни қайта қамраб олинишининг селектив ингибиторлари билан клиник қўллаш жараёнида серотонин синдроми ривожланиши ҳақида кам ҳолларда хабар берилган. Линезолид ва 100 мг дан кам тирамин қабул қилган пациентларда аҳамиятли прессор самаралар кузатилмаган. Бу тираминни кўп миқдорда сақловчи овқат ва ичимликларни (пишлоқ, ачитқилар экстракти, дистилланмаган алкоголли ичимликлар, сояли соус каби ферментланган соя дуккаклари сақловчи маҳсулотлар) истеъмол қилишдан сақланиш кераклигини билдиради.
Линезолид цитохром Р450 (CYP) тизими орқали метаболизмга учрайди ва одамда клиник аҳамиятли CYP-изошакллари (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4) ни сусайтирмайди. Шунга ўхшаб линезолид каламушларда Р450 изоферментларини индукция қилмайди. Шунинг учун линезолидни қўллаганда CYP 450- индукция қилган ўзаро таъсирлар кутилмайди.
Линезолид билан даволашга варфарин қўшилганда мувозанат ҳолатида ҳалқаро нормаллашган нисбат (ХНН) эгри чизиғи остидаги майдонни 5% га пасайиши билан ХНН нинг ўртача максимал даражасини 10% га пасайиши кузатилган. Варфарин ва линезолидни қабул қилган пациентлардаги маълумотлар бу кузатишларнинг клиник аҳамиятини баҳолаш учун етарли эмас.
Махсус кўрсатмалар
Линезолид МАО нинг қайтувчан носелектив ингибитори бўлиб ҳисобланади, лекин антибактериал даволаш учун қўлланадиган дозаларда препарат антидепрессив самара намоён қилади. Ёндош касалликлари ёкит МАО сусайтириш хавфига олиб келиши мумкин бўлган препаратларни ёндош қабул қилаётган пациентларга буюрилганда Линезолид препаратининг ўзаро таъсири ва хавфсизлиги юзасидан маълумотлар чекланган. Шунинг учун таърифланган ҳолларда пациентни синчковлик билан кузатиш ва мониторинги имконияти бўлган ҳолатлардан ташқари ҳолларда линезолидни қўллаш тавсия этилмайди. Пациентлар тираминга бой овқатларни истеъмол қилишдан сақланишлари кераклиги ҳақида огоҳлантирилган бўлишлари керак.
Ҳар бир мл эритма 45,7 мг (13,7 г/300 мл) глюкоза сақлайди. Қандли диабети ёки глюкозага толерантликни бузилиши билан характерланувчи бошқа ҳолатлар бўлган пациентларда бунга эътибор қаратиш керак. Ҳар бир мл эритма 0,38 мг (114 мг/300 мл) натрий сақлайди.
Линезолид қабул қилган айрим пациентларда қайтувчан миолосупрессия (анемия, тромбоцитопения, лейкопения ва панцитопения) ҳақида хабар берилган, унинг яққоллиги дозага ва даволаш давомийлигига боғлиқ бўлиши мумкин. Натижаси маълум бўлган ҳолларда линезолид бекор қилингандан кейин ўзгаришлар кузатилаган гематологик кўрсаткичлар даволашни бошлашдан олдин кузатилган даражагача қайтган. Бу самараларни ривожланиш хавфи даволаш давомийлиги билан боғлиқ бўлиши мумкин. Тромбоцитопения кўпинча пациент диализда бўлишидан қатъий назар оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда юзага келиши мумкин. Шунинг учун: анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения; периферик қонда гемоглобин даражасини ёки тромбоцитлар миқдорини пасайтирувчи ёки уларнинг функциясини сусайтирувчи препаратларни қабул қилаётган; оғир буйрак етишмовчилиги; қон кетиши хавфини юқори; аввал аниқланган миелосупрессия; ёки линезолидни 2 хафтадан ортиқ қабул қилаётган пациентларда қоннинг кенгайтирилган клиник таҳлил назоратини амалга ошириш керак. Линезолид бундай пациентларга фақат гемоглобин даражаси, қон ва тромбоцитларнинг кенгайтирилган таҳлил кўрсаткичларини синчковлик билан мониторинг қилиш имкони бўлганидагина буюрилиши мумкин. Линезолид билан даволаш жараёнида аҳамиятли миелосупрессия ҳолатларида, даволашни давом эттириш жуда зарур бўлган ҳоллардан ташқари даволашни тўхтатиш керак. Бундай ҳолларда қоннинг кенгайтирилган таҳлил кўрсаткичларини жадал мониторингини олиб бориш ва пациентни парваришлаш бўйича тегишли чораларни кўриш керак.
Қоннинг кенгайтирилган таҳлилининг дастлабки натижаларидан қатъий назар линезолидни хафтада бир марта қабул қилаётган пациентларда қўшимча қоннинг кенгайтирилган таҳлилини (шу жумладан гемоглобин даражаси, лейкоцитларнинг умумий ва дифференциал миқдори) мониторингини олиб бориш керак.
Тадқиқотларда қўллаш вақтида линезолидни тавсия этилган максимал давомийлик 28 кундан ортиқ қабул қилган пациентларда жиддий анемия ривожланишининг юқори даражаси ҳақида хабар берилган. Бу пациентлар гемотрансфузияга муҳтож бўлганлар. Постмаркетинг кузатув вақтида ҳам гемотрансфузияни талаб этган анемия ҳолатлари ҳақида ҳам хабар берилган. Кўпгина ҳолатлар линезолидни максимал тавсия этилган даврдан узоқроқ қабул қилган пациентларда юзага келган. Линезолидни қўллаганда лактат ацидоз ривожланиши ҳақида хабар берилган. Линезолид қабул қилаётган ва кўнгил айниши ёки қусиш, номаълум сабабли ацидоз ёки қонда бикарбонатларнинг даражасини такроран пасайиши кузатилган пациентларга шошилинч тиббий текширув талаб этилади.
Граммусбат қўзғатувчилар чақирган катетерли септик инфекциялари бўлган жиддий касалланган пациентларда очиқ рандомизация қилинган клиник тадқиқот доирасида ванкомицин/диклосациллин/оксациллин мажмуасига нисбатан линезолид билан даволанган пациентларда ўлим даражасини ошиши кузатилган. Даволаш давомийлиги 7 суткадан 28 суткагача бўлганда линезолид (600 мг ҳар 12 соатда вена ичига/перорал) ва ванкомицин (1 г ҳар 12 соатда) ёки оксациллин (2 г ҳар 6 соатда)/диклосацилин (500 мг ҳар 6 соатда) қўллаш билан даволаш баҳоланган. Линезолид ва қиёсий препарат қўлланилганда ўлим ҳолатлари тез-тезлиги мувофиқ равишда 78/363 (21,5%) ва 58/363 (16,0%) ни ташкил қилган. Логистик регрессия натижалари асосида кутилган нисбий хавф 1,426 [95% ишонч интервали — 0,970; 2,098] ни ташкил қилган. Гарчи боғлиқлик аниқланмаган бўлсада, кузатилган дисбаланс асосан линезолид қабул қилган ва даволашдан олдин грамманфий қўзғатувчилар ёки аралаш грамманфий ва граммусбат инфекция аниқланган ёки қўзғатувчи аниқланмаган пациентларда юзага келган.
Назоратли клиник тадқиқотлар оёқ панжасини диабетик шикастланиши, ётоқ яралар, ишемик шикастланишлар, оғир куйишлар ёки гангренаси бўлган пациентларни ўз ичига олмаган. Шунинг учун бу ҳолатларни даволаш учун линезолидни қўллаш тажрибаси чекланган.
Линезолид билан даволаш учун рандомизация орқали танлаб олинган ва даволашни бошлашдан олдин фақат граммусбат қўзғатувчилар аниқланган пациентларда, шу жумладан граммусбат бактериемияси бўлган пациентларнинг кичик гуруҳларида қиёсий препарат гуруҳига мансуб пациентлардаги яшаб қолиш тез-тезлиги кузатилган. Линезолид грамманфий қўзғатувчиларга нисбатан клиник фаолликни намоён қилмайди, шунинг учун бу микроорганизмлар чақирган инфекцияларда қўллаш мумкин эмас. Агар ёндош грамманфий инфекция аниқланса ёки гумон қилинса, грамманфий микроорганизмларни нисбатан специфик микробларга қарши даволаш кўрсатилган. Линезолидни ҳаёт учун хавф солувчи тизимли инфекцияларнинг юқори хавфи бўлган пациентларда, хусусан жадал даволаш бўлимидаги марказий веноз катетери ўрнатилган пациентларда эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Ўрнатилган веноз катетери чақирган септик инфекциялари бўлган беморларда линезолидни қўллаш мумкин эмас. Оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда линезолидни эҳтиёткорлик билан ва фақат препаратдан кутилаётган фойда потенциал хавфдан юқори бўлгандагина қўллаш керак.
Жигарни оғир шикастланиши бўлган пациентларда линезолидни фақат препаратдан кутилаётган фойда потенциал хавфдан юқори бўлгандагина қўллаш керак. Деярли барча антибактериал препаратларни, шу жумладан линезолидни қўллаганда сохтамембраноз колит ҳолатлари ҳақида хабар берилган, унинг оғирлик даражаси аҳамиятсиз даражадан ҳаётга хавф солувчи даражагача ўзгариши мумкин. Деярли барча антибактериал препаратларни, шу жумладан линезолидни қўллаганда Clostridium difficile билан боғлиқ диарея ҳақида хабар берилган, унинг оғирлик даражаси аҳамиятсиз диареядан фатал колитгача ўзгариши мумкин. Антибактериал воситалар билан даволаш йўғон ичакнинг нормал микрофлорасининг таркибини ўзгартиради, бу C.difficile ни ҳаддан ташқари ўсишига олиб келади. C.difficile диарея ривожланишига олиб келувчи А ва В токсинларини ишлаб чиқаради. C.difficile штаммлари ишлаб чиқарган гипертоксин касалланиш ва ўлим ҳолатлари ошишига олиб келади, чунки бу инфекциялар микробларга қарши даволашга рефрактер бўлиши ва колэктомия ўтказишни талаб этиши мумкин. C.difficile билан боғлиқ диарея антибиотикларни қўллагандан кейин юзага келган диареяси бўлган барча пациентларда гумон қилиниши керак. Анамнезни диққат билан тўплаш керак, чунки C.difficile билан боғлиқ диарея ҳолатлари антибактериал воситалар қўлланилгандан кейин 2 ой ўтгач ривожланиши мумкин. Линезолидни қабул қилган, кўпинча максимал тавсия этилган 28 кундан ортиқ қўлланилганда периферик ва оптик невропатия ҳолатлари ҳақида хабар берилган. Кўришни йўқолишига авж олган оптик нейропатия ҳолатларида пациентлар препаратни максимал тавсия этилган даврдан узоқроқ қабул қилганлар. Кўриш ўткирлигини пасайиши, ранг ажратишни ўзгариши, кўришни ноаниқлиги ёки кўриш майдони нуқсонлари каби симптомлар юзага келган ҳолларда дарҳол офтальмологик текширув тавсия этилади. Линезолидни узоқ вақт (3 ой ва ундан кўп) қабул қилаётган барча пациентларда ва линезолид билан даволаш давомийлигидан қатъий назар кўриш аъзоси томонидан янги симптомларни юзага келишидан шикоят қилаётган барча пациентларда кўриш функциясини назорат қилиш керак. Периферик невропатия ёки кўрув нерви невропатияси ривожланган ҳолларда линезолидни кейинчалик қўллашни мақсадга мувофиқлигини ва у билан боғлиқ потенциал хавфни баҳолаш керак. Кам ҳолларда линезолид қабул қилган пациентла тиришиш юзага келиши ҳақида хабар берилган. Кўпгина ҳолларда – анамнезида тиришиш хуружларини ёки тиришиш юзага келишининг хавф омиллари бўлган.
Линезолид ва серотонинергик воситалар, шу жумладан антидепрессантлар, хусусан серотонинни қайта қамраб олинишининг селектив ингибитоларини (SSRIs) бир вақтда қўллаш билан боғлиқ серотонин синдроми ҳолатлари ҳақида спонтан хабарлар берилган. Линезолид ва серотонинергик воситаларни бир вақтда қўллаш клиник жиҳатдан зарур бўлса, пациент когнитив дисфункция, гиперпирексия, гиперрефлексия ва координацияни бузилиши каби серотонин синдромининг белгилари ва симптомларини ўз вақтида аниқлаш учун тиббий кузатув остида бўлиши керак. Кўрстилган белгилар ва симптомлар юзага келган ҳолларда шифокор иккала препаратдан биттаси ёки иккаласини қўллашни тўхтатиш зарурлиги ҳақида масалани кўриб чиқиши керак. Серотонинергик препарат бекор қилингандан кейин кўрсатилган симптоматика ўтиб кетиши мумкин. Линезолид фертилликни қайтувчан пасайтиради ва тахминан одамдагига тенг экспозиция даражадарида эркак каламушларда сперманинг аномал морфологиясига сабаб бўлиши мумкин. Препаратнинг одамнинг репродуктив тизимига таъсири номаълум.
Ҳомиладорлик ва лактация даврида қўлланиши
Линезолидни ҳомиладор аёлларда қўллашнинг адекват ва яхши назоратланган тадқиқотлар ўтказилмаган, шунинг учун препаратни бу даврда фақат кутилган фойда ҳомила учун потенциал хавфдан юқори бўлгандагина буюриш керак.
Линезолид кўкрак сути билан чиқарилиши номаълум, шунинг учун эмизиш даврида линезолидни эҳтиёткорлик билан буюриш керак.
Болалар
Ҳаётининг биринчи кунларидан қўлланади.
Болалар ва ўсмирлар (18 ёшгача): ўсмирларда (12 ёшдан 17 ёшгача) линезолиднинг фармакокинетикаси препаратни 600 мг дозада қабул қилган катталардагига ўхшаш. Шундай қилиб, препаратни ҳар куни ҳар 12 соатда 600 мг дозада қабул қилаётган ўсмирларда, худди шу дозада қабул қилганда катталардаги экспозиция кузатилади.
1 хафталикдан 12 ёшгача бўлган болаларда препаратни ҳар куни ҳар 8 соатда 10 мг/кг дозада буюриш, препаратни суткада икки марта 600 мг дозада буюрилганда катталарда эришиладиган экспозицияни таъминлайди.
1 хафталиккача бўлган янги туғилган чақалоқларда линезолиднинг тизимди клиренси (1 кг тана вазнига ҳисобланганда) ҳаётнинг 1-чи хафтасида тез ортиб боради. Шундай қилиб, препаратни ҳар куни ҳар 8 соатда 10 мг/кг дозада қабул қилаётган янги туғилган чақалоқларда туғилгандан кейин 1-чи куни препаратнинг энг юқори тизимли экспозицияси кузатилади. Лекин янги туғилан чақалоқ ҳаётининг биринчи хафтасида шундай дозада препаратни ҳаддан ташқари тўпланиши кутилмайди (ҳаётнинг биринчи 7 куни давомида препаратнинг клиренсини тез ошиши оқибатида).
Автотранспорт ёки бошқа механизмларни бошқарганда реакция тезлигига таъсир қилиш қобилияти
Линезолиднинг автотранспорт ёки механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири тизимли баҳоланмаган.
Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.
Дозани ошириб юборилиши
Дозани ошириб юборилган ҳолда калавалар фильтрацияси даражасини тутиб туришга қаратилган чораларни амалга ошириш билан симптоматик даволаш кўрсатилган. Гемодиализ ўтказилганда қабул қилинган дозанинг тахминан 30% чиқарилади.
Чиқарилиш шакли
100 мл, 200 мл ёки 300 мл дан шиша бутилкаларда. Ҳар бир бутилка қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутига жойланади.
Сақлаш шароити
Ёруғликдан ҳимояланган жойда, 25°С дан юқори бўлмаган ҳароратда.
Яроқлилик муддати
2 йил.
Дорихоналардан бериш тартиби
Шифокор рецепти бўйича.