ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

КСТАНДИ

XTANDI

Препаратнинг савдо номи: Кстанди

Таъсир этувчи модда (ХПН): энзалутамид

Дори шакли: капсулалар

Таркиби:

Бир капсула қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 40 мг энзалутамид;

ёрдамчи моддалар: 905,81 мг каприлокаприл макрогол глицерид, 0,095 мг бутилгид-роксианизол, 0,095 мг бутилгидрокситолуол, 444,3 мг юмшоқ гелли қобиқ (260,6 мг желатин, 90,3 мг сорбитол ва сорбитан эритмаси, 90,3 мг глицерин, 3,1 мг титан диоксиди).

Таърифи: оқ ёки деярли оқ рангли, бир томонида қора рангли «ENZ» маркировкаси бўлган узунчоқ капсулалар.

Фармакотерапевтик гуруҳи: антиандрогенлар

АТХ коди: L02BB04.

Фармакологик хусусиятлари

Таъсир механизми

Простата безининг хавфли ўсмасини ривожланиши андрогенлар мавжудлигига боғлиқ бўлиб, ўсма ҳужайраларидаги андроген рецепторларнинг фаоллигини сусайтиришига таъсир этади. Қон плазмасида андрогенлар даражасини пастлигига ёки уларнинг миқдорини ҳатто аниқлаб бўлмаслигига қарамай, ўсма ҳужайраларидаги андроген рецепторларнинг фаоллиги касалликнинг ривожланиб боришига ёрдам беради. Андроген рецепторлар ёрдамида ўсма хужайраларининг ўсишини рағбатлантирилиши уларни ҳужайра ядросига транслокациясини ДНК билан боғланишини талаб қилади. Энзалутамид андроген рецепторларининг  кучли ингибитори бўлиб, андроген рецепторларнинг сигнал йўлининг бир неча босқичларини блоклайди. Энзалутамид андрогенларни андроген рецепторлар билан боғланишини рақобатли сусайтиради, фаолланган рецепторларни ядроли транслокациясини сусайтиради ва ҳатто андрогенларга резистент ўсма ҳужайраларида ҳам андроген рецепторларнинг ошиқча экспрессияси шароитларида фаолланган андроген рецепторларни ДНК билан боғланишини сусайтиради. Энзалутамид билан даволаш простата безининг ўсма ҳужайраларини ўсишини сусайтиради ва ҳужайраларнинг нобуд бўлишини ва ўсманинг регрессиясини кучайтириши мумкин. Клиника олди тадқиқотларда андроген рецепторлар агонистининг энзалутамидга нисбатан фаоллиги аниқланмаган.

Фармакодинамикаси

Клиник тадқиқотларнинг III фазаси давомида пациентларда доцетаксел билан самарасиз химиотерапиядан кейин, энзалутамидни қабул қилган 54% пациентларда, плацебо қабул қилган 1,5% пациентларга нисбатан, ПСА даражасини дастлабки даражага нисбатан камида 50% пасайиши кузатилган.

Клиник самарадорлиги ва хавфсизлиги

Энзалутамиднинг самарадорлиги простата безининг авж олувчи метастатик раки бўлган, касалликни авж олиши антиандроген терапия [лютеинловчи гормони рилизинг гормони (ЛГРГ) нинг аналоги ишлатилганда ёки билатерал орхиэктомиядан кейин] фонида кузатилган пациентлар иштирокида ўтказилган иккита рандомизация қилинган, плацебо-назоратли, кўп марказли клиник тадқиқотларда [CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] аниқланган. PREVAIL тадқиқотида химиотерапияни қўллаш ўтказилган даволашни қабул қилмаган пациентлар иштирок этишган; айни пайтда AFFIRM тадқиқотида, шунгача доцетакселни қўллаш билан даволанган пациентлар иштирок этишган. Барча пациентлар ЛГРГ аналогларини қабул қилишни давом эттиришган ёки билатерал орхиэктомия операциясини ўтказишган. Фаол даволаш гуруҳида Кстанди ҳар 160 мг кундалик дозада перорал қўлланилган. Иккала клиник тадқиқотларда назорат гуруҳида пациентлар плацебо қабул қилишган ва улар преднизонни қабул қила олишган, лекин қабул қилишлари шарт бўлмаган (преднизон ёки унинг эквивалентининг максимал кундалик дозаси 10 мг ни ташкил қилган).

Фақат ПСА нинг даражасини ўзгариши ҳар доим ҳам клиник самарадорликни белгиламайди. Шундай қилиб, иккала тадқиқотда ҳам, пациентлар, уларда ҳар бир тадқиқот учун қуйида белгилангандек тадқиқотдан чиқарилиш мезонларига мувофиқ бўлган белгилар пайдо бўлгунига қадар буюрилган даволашни қабул қилишни давом эттиришлари тавсия қилинган.

MDV3100-03 (PREVAIL) тадқиқоти (химиотерапия қабул қилмаган пациентлар)

Симптомлари бўлмаган ёки ўртача намоён бўлган симптомлари бўлган 1717 нафар пациент энзалутамидни 160 мг дозада кунига 1 марта (N=872) қабул қилган гуруҳга ёхуд плацебони кунига 1 марта (N=845) 1:1 нисбатда рандомизация қилинганлан. Висцерал метастазлари бўлган, анамнезида ўртача ва оғир юрак етишмовчилиги (NYHA бўйича 1 ёки 2 синф) бор бўлган пациентлар ва тиришиш бўсағасини пасайтириши мумкин бўлган препаратларни қабул қилаётган пациентлар ҳам тадқиқотга киритилганлар. Анамнезида тиришишлари бўлган ёки тиришишларни юз беришига олиб келиши мумкин бўлган ҳолатлари бўлган пациентлар хамда простата бези раки билан боғлиқ ўртача ёки яққол оғриқлари бўлган пациентлар тадқиқотдан четлаштирилганлар. Тадқиқотдаги даволаш касалликни авж олишигача (радиографик прогрессия, суяк томонидан асоратлар ёки клиник прогрессиягача) ва бошлангунича ёхуд цитотоксик химиотерапиягача ёхуд бошқа текширилувчи препарат билан даволашгача ёхуд ўзлаштириб бўлмайдиган токсиклик ривожлангунича давом этган.

Пациентларнинг маълумотлари ва касалликнинг дастлабки характеристикалари даволаш гуруҳлари орасида мувозанатга келтирилган. Пациентларнинг ўртача ёши 71 ёшни (орадаги фарқ 42-93 ёш) ташкил этди, ирқий мансублик қуйидаги тақсимланишни ташкил этди: 77% Европаликлар, 10% Осиёликлар, 2% Афроамерикаликлар ва 11% бошқа ёки номаълум ирқлар бўлди. Олтмиш саккиз фоиз (68%) пациент ECOG ҳаёт фаолиятини баҳолаш шкаласи бўйича 0 баллга ва 32% пациент эса – ECOG  бўйича 1 баллга эга бўлишган. Оғриқни қисқа сўровнома (қисқартирилган шакли) бўйича баҳолашда оғриқни дастлабки баҳолаш баллари 67% пациентда 0-1 баллни (симптомлар бўлмаган) ва 32% пациентда 2-3 баллни (ўртача симптомлар) ташкил этган (ўтган 24 соат ичида оғриқни 0 дан 10 гача бўлган ёмон варианти). Тахминан 45% пациентда тадқиқотнинг бошида юмшоқ тўқималарнинг касаллиги ва 12% пациентда висцерал (ўпка ва/ёки жигарда) метастазлар аниқланган.

Таркибий бирламчи нуқталар бўлиб, умумий яшаб қолиш кўрсаткичи ва радиографик прогрессиясиз яшаб қолиш (РПЯҚ) кўрсаткичи ҳисобланган. Бирламчи нуқталарга қўшимча равишда самарадорлик цитотоксик химиотерапияни бошланишигача бўлган вақтга, юмшоқ тўқималар томонидан даволашга бўлган энг яхши жавобга, суяк томонидан биринчи асоратгача бўлган вақтга, ПСА-жавобга (дастлабки даражасидан ≥50% пасайиши), ПСА-прогрессиягача бўлган вақтга ва FACT-P шкаласи бўйича умумий баллни ёмонлашишигача бўлган вақтга қараб баҳоланган.

Радиографик прогрессия PCWG2 мезонларини (суякдаги шикастланишлар учун) ва/ёки RECIST v1.1 мезонларини (юмшоқ тўқималар шикастланганда) қўллаш йўли билан кетма-кет нур билан текшириш орқали баҳоланган. РПЯҚ кўрсаткичини баҳолашда радиографик прогрессияни марказлаштирилган баҳолаш усули ишлатилган.

Умумий яшаб қолиш кўрсаткичини олдиндан режалаштирилган оралиқ таҳлили ўтказилганда, энзалутамид билан даволаш плацебога нисбатан, ўлим хавфини 29,4% га пасайтириш билан бирга умумий яшаб қолиш кўрсаткичини статистик ишончли ошишига олиб келишини кўрсатди [хавфлар нисбати (ХН) =0,706 (95% ИИ: 0,596; 0,837), р<0,0001]. Яшаб қолиш кўрсаткичини янгиланган таҳлили 784 та ўлим ҳолатидан кейин ўтказилган. Яшаб қолиш кўрсаткичини янгиланган таҳлил натижалари [(умумий яшаб қолиш кўрсаткичининг медианаси мувофиқ равишда 35,3 ва 31,3 ойни ташкил этди), хавфлар нисбати (95% ИИ) 0,77 (0,67, 0,88), р<0,0002)] оралиқ таҳлил натижаларини тасдиқлади [умумий яшаб қолиш кўрсаткичининг медианаси мувофиқ равишда 32,4 ва 30,2 ойни ташкил этди), хавфлар нисбати (95% ИИ) 0,71 (0,60, 0,84), р<0,00041)]. Янгиланган таҳлилда энзалутамид қабул қилган 52% пациент ва плацебо қабул қилган 81% пациент яшаб қолиш кўрсаткичини ошиши исботланган простата безининг метастатик кастрацион-резистент ракини (ПБКРР) даволашнинг кейинги вариантларини қабул қилишган.

Радиографик прогрессиясиз яшаб қолиш (РПЯҚ) кўрсаткичини режалаштирилган таҳлили ўтказилганда, энзалутамид гуруҳида радиографик прогрессия ёки ўлим хавфини 81,4% га пасайиши билан бирга даволаш гуруҳлари орасида статистик ишончли яхшиланиш намойиш этилган [хавфлар нисбати (ХН) =0,186 (95% ИИ: 0,149; 0,231), р<0,0001]. Прогрессия энзалутамид гуруҳидаги бир юз ўн саккиз нафар (14%) пациентда ва плацебо гуруҳидаги 321 нафар (40%) пациентда аниқланган. РПЯҚ медианасига энзалутамид гуруҳида эришилмади (95% ИИ: 13,8, эришилмаган) ва плацебо гуруҳида 3,9 ойни (95% ИИ: 3,7, 5,4) ташкил этган. РПЯҚ кўрсаткичини бир хил яхшиланиши барча олдиндан аниқланган пациентлар (пациент ёши, ECOG дастлабки ҳолати, ПСА ва ЛДГ нинг дастлабки ҳолати, ташҳис қўйиш вақтида Глисон бали, скрининг ўтказилганда аниқланган висцерал касаллик) кичик гуруҳларида кузатилган. Кузатув вақтида тадқиқотчи томонидан радиографик прогрессияни баҳолашга асосланган РПЯҚ кўрсаткичини режалаштирилган таҳлили ўтказилганда, энзалутамид гуруҳида радиографик прогрессия ёки ўлим хавфини 69,3% га пасайиши билан бирга даволаш гуруҳлари орасида статистик ишончли яхшиланиш намойиш этилган [ХН =0,307 (95% ИИ: 0,267; 0,353), р<0,0001]. РПЯҚ медианаси энзалутамид гуруҳида 19,7 ойни ва плацебо гуруҳида 5,4 ойни ташкил этди.

Самарадорликнинг таркибий бирламчи кўрсаткичларига қўшимча равишда қуйидаги проспектив айрим якуний нуқталарга нисбатан статистик ишончли яхшиланиши намойиш этилган.

Цитотоксик химиотерапияни бошланишигача бўлган вақт медианаси энзалутамид гуруҳида 28,0 ойни ва плацебо гуруҳида 10,8 ойни ташкил этди (ХН =0,350 (95% ИИ: [0,303; 0,403], р<0,0001).

Дастлаб касаллик аниқланган ва юмшоқ тўқималар томонидан объектив жавобга эга бўлган энзалутамид гуруҳидаги пациентлар фоизи плацебо гуруҳидаги 5,0% (95% ИИ: 3,0, 7,7) га нисбатан, 58,8% (95% ИИ: 53,8, 63,7) ни ташкил этди. Энзалутамид ва плацебо гуруҳлари ўртасида юмшоқ тўқималар томонидан объектив жавобдаги мутлоқ фарқ 53,9% (95% ИИ: 48,5%, 59,1%, р<0,0001) ни ташкил этди. Тўлиқ жавоб плацебо гуруҳидаги 1,0% пациентга нисбатан, энзалутамид гуруҳидаги 19,7% пациентда аниқланган бўлиб, қисман жавоб эса, плацебо гуруҳидаги 3,9% пациентга нисбатан, энзалутамид гуруҳидаги 39,1% пациентда аниқланган.

Энзалутамид суяк томонидан биринчи асорат хавфини ишончли равишда 28% га пасайтирган [ХН =0,718 (95% ИИ: 0,610; 0,844), р<0,0001]. Суяк асорати нур билан билан даволаш ёки простата бези раки туфайли суяк тўқималаридаги жарроҳлик, патологик суяк синиши, орқа мияни эзилиши ёки суяклардаги оғриқни даволаш учун ўсмаларга қарши даволашни ўзгариши сифатида ифодаланган. Таҳлил 587 та суяк асоратини ўз ичига олган бўлиб, улардан 389 та ҳолат (66,3%) нур билан даволашни, 79 та ҳолат (13,5%) – орқа мияни эзилишини, 70 та ҳолат (11,9%) – патологик суяк синишини, 45 та ҳолат (7,6%) – суяклардаги оғриқни даволаш учун ўсмаларга қарши даволашни ўзгаришини ва 22 та ҳолат (3,7%) – суяк тўқималаридаги жарроҳликни ташкил этган.

Энзалутамид қабул қилган пациентларда, плацебо қабул қилган пациентларга нисбатан ишончли анча юқори ПСА-жавоб (дастлабки даражасидан ≥50% га пасайиши сифатида белгиланган) аниқланган, 3,5% га қарши 78,0%  (фарқ = 74,5%, р<0,0001).

PCWG2 мезонлари бўйича ПСА-прогрессиясигача бўлган вақт медианаси энзалутамид гуруҳидаги пациентлар учун 11,2 ойни ва плацебо гуруҳидаги пациентлар учун 2,8 ойни ташкил этди [ХН =0,169 (95% ИИ: 0,147; 0,195), р<0,0001].

Энзалутамид билан даволаш FACT-P шкаласи бўйича плацебога нисбатан аҳволни ёмонлашиш хавфини 37,5% га пасайтирди (р<0,0001). FACT-P шкаласи бўйича аҳволни ёмонлашишигача бўлган вақт медианаси энзалутамид гуруҳида 11,3 ойни ва плацебо гуруҳида эса, 5,6 ойни ташкил этди.

CRPC2 (AFFIRM) тадқиқоти (химиотерапия қабул қилган пациентлар)

Простата безининг метастатик кастрацион-резистент раки (ПБКРР) бўлган, доцетаксел қабул қилган ва ЛГРГ аналогини қўллаган ёки орхиэктомия ўтказган пациентларда энзалутамиднинг самарадорлиги ва хавфсизлиги рандомизация қилинган, плацебо-назоратли кўп марказли клиник тадқиқотнинг III фазасида баҳоланган. 1199 нафар пациент 2:1 нисбатда энзалутамидни 160 мг дозада кунига 1 марта қабул қилган гуруҳга (N=800) ёхуд плацебони кунига 1 марта қабул қилган гуруҳга (N=399) рандомизация қилинган. Пациентлар преднизонни қабул қилишлари мумкин бўлган, лекин шарт бўлмаган (преднизон ёки унинг эквивалентининг максимал кундалик дозаси 10 мг ни ташкил этади). Ҳар бир гуруҳга рандомизация қилинган пациентлар даволашни касалликни прогрессиясигача (радиографик прогрессияни борлиги ёки суякда асоратни пайдо бўлиши) ва янги тизимли ўсмага қарши даволаш бошлангунича, ёхуд ўзлаштириб бўлмайдиган токсиклик ривожлангунига қадар, ёхуд тадқиқотдан чиқариб юборилгунига қадар давом эттирганлар.

Пациентларнинг кейинги маълумотлари ва касалликнинг дастлабки характеристикалари даволаш гуруҳлари орасида мувозанатга келтирилган. Ўртача ёш 69 ёшни ташкил этди (фарқ 41-92 ёш бўлди) ва ирқ бўйича тақсимланиш: 93% Европаликлар, 4% Афроамерикаликлар, 1% Осиёликлар ва 2% бошқа ирққа мансуб пациентларни ташкил этди. 91,5% пациентлар ҳаёт фаолиятини баҳолаш юзасидан ECOG шкаласи бўйича 0-1 баллга эга бўлганлар, 8,5% пациентда эса ECOG бўйича 2 балл бўлган. 28% пациентда оғриқни баҳолаш бўйича Қисқа сўровнома (қисқартирилган шакли) бўйича балл ≥4 бўлган (рандомизациядан олдин 7 кун давомида аниқланган, ўтган 24 соат давомида пациентлар томонидан аниқланган оғриқнинг ўртача энг ёмон варианти). Кўпчилик (91%) пациентларда суякда метастазлар бўлган, 23% да эса – ўпка ва/ёки жигарнинг висцерал шикастланишлари бўлган. Пациентларни тадқиқотга киритишда, 41% пациентда фақат ПСА даражаси бўйича прогрессия бўлган бўлса, айни пайтда 59% пациентда рентгенографик кўрсаткичлар бўйича прогрессия кузатилган. Эллик бир фоиз (51%) пациент тадқиқотга киритилган вақтда бисфосфонатлар қабул қилишган.

AFFIRM тадқиқотидан тиришишларни юз беришига замин яратувчи тиббий ҳолатлари бўлган пациентлар ва тиришиш бўсағасини пасайтириши мумкин бўлган препаратларни қабул қилган пациентлар, шунингдек назорат қилиб бўлмайдиган гипертензия, яқинда ўтказилган миокард инфаркти ёки ностабил стенокардия, юрак етишмовчилиги (NYHA бўйича III ёки IV синф қон отилиб чиқиш фракцияси ≥45% бўлмаган), клиник яққол юрак қоринчалари аритмияси ёки АВ-блокада (доимий ритм ҳайдовчиси бўлмаган ҳолатда) каби клиник оғир юрак-қон томир касалликлари бўлган пациентлар чиқарилганлар.

Тадқиқот плацебо гуруҳидаги пациентларга нисбатан, энзалутамид қабул қилган пациентларда умумий яшаб қолиш кўрсаткичида статистик ишончли устунликни намойиш этди: яшаб қолиш медианаси мувофиқ равишда 18,4 ва 13,6 ни ташкил этди (ХН =0,631 95% ИИ: [0,529; 0,752], р<0,0001).

Энзалутамидни қўллаш умумий яшаб қолиш кўрсаткичини яхшиланишига қийматлари плацебодан статистик аҳамиятли фарқ қилган асосий қўшимча иккинчи даражали тадқиқотлардаги баҳолаш мезонлари (ПСА-прогрессия, касалликни прогрессиясисиз радиографик яшаб қолиш кўрсаткичи ва суяк тўқималари томонидан биринчи асоратгача бўлган вақт) ҳам далил бўлаолади.

ПСА даражасини тасдиқланган 50% ёки 90% га пасайиши энзалутамид қабул қилган 54,0% ва 24,8% пациентларда, ва плацебо қабул қилган 1,5% ва 0,9% пациентларда кузатилган (р<0,0001). Энзалутамид қабул қилган пациентларда ПСА даражасини прогрессиясигача бўлган вақт медианаси (ўртача вақт) 8,3 ойни, ва плацебо гуруҳидаги пациентларда 3,0 ойни ташкил қилган (р<0,0001).

Прогрессиясиз радиографик яшаб қолиш кўрсаткичи (юмшоқ тўқималар учун 1.1 версия бўйича даволашга солид ўсмаларнинг жавобини баҳолаш мезонлари (RESICT) ни қўллаган ҳолда тадқиқотчиларнинг баҳоси ва остеосцинтографияда суякларни 2 ва ундан ортиқ шикастланишларини пайдо бўлиши) энзалутамид қабул қилган пациентларда 8,3 ойни ва плацебо қабул қилган пациентларда 2,9 ойни ташкил этди (ХН =0,404 95% ИИ: [0,350; 0,466], р<0,0001). Таҳлил хужжат билан тасдиқланган прогрессиясиз 216 ўлим ҳолатини ва 645 та хужжат билан тасдиқланган прогрессия ҳолатини ўз ичига олган бўлиб, улардан 303 таси (47%) юмшоқ тўқималарда прогрессия билан боғлиқ бўлган, 268 таси (42%) суякдаги метастазларни прогрессияси билан бўлган ва 74 таси (11%) юмшоқ ва суяк тўқималарини шикастланиши билан боғлиқ бўлган.

Биринчи суяк асоратини пайдо бўлгунича бўлган вақт медианаси (ўртача вақт) энзалутамид қабул қилган пациентларда 16,7 ойни, плацебо қабул қилган пациентларда эса – 13,3 ойни ташкил этди (ХН =0,688 95% ИИ: [0,566; 0,835], р<0,0001). Суякдаги асорат нур билан даволаш ёки суяк тўқималаридаги жарроҳлик аралашуви, суякларни патологик синиши, орқа мия компрессияси ёки суякларда оғриқни даволаш учун ўсмаларга қарши даволашни ўзгариши сифатида намоён бўлади. Таҳлил 448 та суякдаги асоратни ўз ичига олган бўлиб, улардан 227 таси (62%) суякларни нур билан даволашга, 95 таси (21%) – орқа мия компрессиясига, 47 таси (10%) – суякларни патологик синишига, 36 таси (8%) – суякларда оғриқни даволаш учун ўсмаларга қарши даволашни ўзгариши ва 7 таси (2%) – суяклардаги операцияларга тўғри келган.

Абиратерон қабул қилаётган пациентларда энзалутамиднинг самарадорлиги ўрганилмаган.

Кекса ёшдаги одамлар

Энзалутамид қабул қилган пациентлардан клиник тадқиқотларнинг III фазасида 1671 нафар пациентдан 1261 нафар (75%) пациент 65 ёш ва ундан катта ёшда, 516 нафар (31%) пациент 75 ёш ва ундан катта ёшда бўлган. Мазкур кекса ёшдаги пациентларда ва ёшроқ пациентларда хавфсизлик ва самарадорликда хеч қандай фарқланиш бўлмаган.

Фармакокинетикаси

Энзалутамид сувда яхши эрийди. Ушбу препаратда энзалутамидни эрувчанлиги макроглицеридларнинг каприлокапроли ва эмульгатор/сурфактантни ишлатилгани туфайли ошган. Клиника олди тадқиқотларда энзалутамидни эрувчанлиги макроглицеридлардаги каприлокапролда эритилганда ошган.

Энзалутамиднинг фармакокинетикаси простата безининг раки бўлган пациентларда ва соғлом кўнгиллиларда ўрганилган. Бир марта оғиз орқали қабул қилинганидан кейин энзалутамиднинг ярим чиқарилишини (Т½) ўртача даври 5,8 суткани (2,8 кундан 10,2 кунгачани) ташкил қилади, мувозанат концентрациясига эса, тахминан бир ойдан кейин эришилади. Ҳар куни перорал юборилганда энзалутамид бир марталик дозага нисбатан тахминан 8,3 марта тезроқ аккумуляцияга учрайди. Қон плазмасидаги концентрациясининг суткалик тебранишлари (чўққидан минимумга 1,25 гача бўлган нисбати) жуда оз. Энзалутамидни чиқарилиши, асосан жигар метаболизми йўли орқали амалга оширилади ва фаол метаболити ҳосил бўлади, у энзалутамид каби фаол бўлиб, плазмада тахминан энзалутамиднинг концентрациясига тахминан ўхшаш концентрацияда айланиб юради.

Сўрилиши

Пациентларда энзалутамиднинг плазмадаги максимал концентрацияси (С_max) ичга қабул қилинганидан кейин 1-2 соатдан сўнг кузатилади. Одамларда оғирлик мувозанатини ўрганиш асосида, энзалутамидни перорал қабул қилинганида, энзалутамидни сўрилиши камида 84,2% даражасида баҳоланади. Энзалутамид Р-гликопротеин ёки BCRP нинг эффлюкс транспорттерларини субстрати ҳисобланмайди. Энзалутамид ва унинг фаол метаболитининг барқарор даражаси, Cmax ўртача кўрсаткичи мувофиқ равишда
16,6 пг/мл (вариация коэффиценти [CV] 23%) ва 12,7 пг/мл (CV 30%) ни ташкил этади.

Овқат қабул қилиш энзалутамидни сўрилиш даражасига аҳамиятли таъсир кўрсатмайди. Клиник тадқиқотларда Кстанди овқат қабул қилишдан қатьий назар қўлланган.

Тақсимланиши

Бир марта перорал қабул қилинганидан кейин пациентларда энзалутамиднинг ўртача тақсимланиш ҳажми 110 л (CV 29%) ни ташкил қилади. Энзалутамиднинг тақсимланиш ҳажми организмдаги суюқликнинг миқдорини умумий ҳажмидан кўп, бу периферик тўқималарда фаол тақсимланишини кўрсатади.

Кемирувчиларда ўтказилган тадқиқотлар, энзалутамид ва унинг фаол метаболити гематоэнцефалик тўсиқ орқали ўта олиши мумкинлигини кўрсатди.

Энзалутамид плазма оқсиллари билан, биринчи навбатда альбумин билан 97-98% га боғланади. Фаол метаболити плазма оқсиллари билан 95% га боғланади. In vitro шароитдаги тадқиқотларда, энзалутамид ва оқсиллар билан юқори боғланиш хусусиятига эга бўлган бошқа препаратлар (варфарин, ибупрофен ва салицил кислотаси) ўртасида плазма оқсиллари билан боғланишда ўрнини эгаллаш ҳолатлари аниқланмаган.

Метаболизми

Энзалутамид фаол метаболизмга учрайди. Одамнинг қон плазмасида иккита асосий метаболити бўлади: N-десметил энзалутамид (фаол) ва карбон кислотасининг ҳосила препарати (нофаол). Энзалутамид, фаол метаболитининг шаклланишида муҳим роль ўйнайдиган CYP2C8 ва, камроқ даражада CYP3A4/5 ферментлари томонидан метаболизмга учрайди. In vitro шароитдаги тадқиқотларда N-десметил энзалутамид карбоксилэстераза 1 ҳисобига карбон кислотасининг метаболитигача метаболизмга учрайди, у ҳам шунингдек энзалутамидни карбон кислотасининг метаболитигача бўлган метаболизмида унча катта бўлмаган роль ўйнайди. N-десметил энзалутамид in vitro шароитларда CYP ферментлари томонидан метаболизмга учрамаган.

Клиник қўллаш шароитларида энзалутамид CYP3A4 ферментининг кучли индуктори, CYP2C9 ва CYP2C19 ферментларининг ўртача индуктори ҳисобланади ва CYP2C8 ферментига клиник аҳамиятли таъсирга эга эмас.

Чиқарилиши

Пациентларда энзалутамиднинг ўртача тахминий клиренси соатига 0,520 л дан 0,564 л гачани ташкил этади.

Нишонланган ¹⁴С-энзалутамид оғиз орқали қабул қилинганида радиофаол дозанинг тахминан 84,6% чиқарилган: 71,0% буйраклар орқали чиқарилган (биринчи навбатда нофаол метаболити сифатида аҳамиятсиз миқдордаги энзалутамид билан ва фаол метаболити) ва 13,6% ичак орқали чиқарилган (энзалутамиднинг 0,39% дозаси ўзгармаган ҳолда).

Лаборатор тадқиқотлардан олинган маълумотлар, энзалутамид ОАТР1В1, ОАТР1В3 ёки ОСТ1 учун субстрат ҳисобланмаслигини; N-десметил энзалутамид Р-гликопротеин ёки BCRP учун субстрат ҳисобланмаслигини кўрсатди.

Лаборатор тадқиқотлардан олинган маълумотлар, энзалутамид ва унинг фаол метаболитлари клиник аҳамиятли концентрацияларда қуйидаги транспортерлар: ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ2 ни ингибиция қилмаслигини кўрсатди.

Пропорционаллик

40 дан 160 мг гача бўлган дозалар диапазонида дозанинг пропорционаллигида жиддий силжишлар кузатилмайди. Энзалутамид ва унинг фаол метаболитининг Cmin барқарор даражасининг қийматлари айрим пациентларда бир йилдан ортиқ давомийликдаги даволаш давомида ўзгармасдан қолиб, концентрациянинг барқарор даражасига эришилгандан кейин вақтинчалик бир текис фармакокинетикани намойиш этди.

Алоҳида гуруҳ пациентларидаги фармакокинетикасининг ўзига хослиги

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда энзалутамидни қўллаш бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган. Зардоб креатининнинг даражаси >177 мкмоль/л (2 мг/дл) бўлган пациентлар клиник тадқиқотлардан четлатилган. Фармакокинетиканинг популяцион таҳлилига асосланиб, креатинин клиренсининг қийматлари >30 мл/мин (Кокрофт ва Голт формуласи бўйича) бўлган пациентлар учун дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди. Оғир буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси >30 мл/мин) ёки буйрак етишмовчилигини терминал босқичи бўлган пациентларда энзалутамиднинг самарадорлиги ўрганилмаган, шунинг учун бу пациентларни даволашда препаратни эҳтиёткорлик билан буюриш тавсия этилади. Энзалутамидни, вақти-вақти билан авж олувчи гемодиализ ёки доимий амбулатор перитонеал диализ ёрдамида анча миқдорда чиқарилиш эҳтимоли кам.

Жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар

Жигар етишмовчилиги энзалутамид ва унинг фаол метаболитининг концентрациясига аҳамиятли таъсир кўрсатмайди. Шундай бўлса-да, дори воситасининг ярим чиқарилиш даври соғлом пациентларга қараганда, оғир жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда икки марта кўпроқ бўлган (4,7 кунга нисбатан 10,4 кун), бу эҳтимол тўқималарда юқори даражада тақсимланиши билан боғлиқ бўлса керак.

Энзалутамиднинг фармакокинетикаси дастлаб енгил (N=6) ёки ўртача (N=8) ёки оғир (N=8) жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью шкаласи бўйича мувофиқ равишда А, В ва С синфлари) бўлган пациентларда ва жигар фаолияти нормал бўлган назорат гуруҳидаги 22 пациентларда ўрганилган. Энзалутамид 160 мг дозада бир марта перорал қабул қилинганидан кейин, енгил жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда энзалутамиднинг AUC ва C_max қийматлари назорат гуруҳи билан солиштирганда мувофиқ равишда 5% ва 24% га ошган, ўртача жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда эса энзалутамиднинг AUC ва C_max қийматлари мувофиқ равишда 29% га ошган ва 11% га пасайган ва оғир жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда эса – энзалутамиднинг AUC ва C_max қийматлари мувофиқ равишда 5% га ошган ва 41% га пасайган. Боғланмаган энзалутамиднинг йиғиндиси плюс боғланмаган фаол метаболит учун, AUC ва C_max қийматлари назорат гуруҳига нисбатан, енгил бузилишлари бўлган пациентларда мувофиқ равишда 14% ва 19% га ошган, ўртача бузилишлари бўлган пациентларда AUC ва C_max қийматлари мувофиқ равишда 14% га ошган ва 17% га пасайган ва оғир жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда AUC ва C_max қийматлари мувофиқ равишда 34% га ошган ва 27% га пасайган.

Ирқий мансублиги

Клиник тадқиқотларда иштирок этган кўпчилик пациентлар (>84%) европаликлар бўлган. Японияда простата бези раки бўлган пациентларда фармакокинетикани ўрганиш юзасидан ўтказилган тадқиқот маълумотларига кўра, европаликлар ва японлар ўртасида фармакокинетикада клиник аҳамиятли фарқлар аниқланмаган. Бошқа ирқлар ўртасида энзалутамиднинг фармакокинетикасини потенциал фарқларини баҳолаш учун маълумотлар етарли эмас.

Кекса одамлар

Ёшни энзалутамиднинг фармакокинетикасига клиник аҳамиятли таъсири аниқланмаган. Кекса одамларда дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди.

Қўлланилиши

Кстанди қуйидагиларни даволаш учун қўлланилади:

• химиотерапияга клиник кўрсатмалар йўқлигида пациентларда симптомсиз ёки ўртача симптомлар билан кечувчи андрогендепривацион даволаш фонида прогрессияси кузатилган простата безининг метастатик кастрацион-резистент раки,
• пациентларда доцетакселни ўз ичига олган химиотерапия вақтида ёки химиотерапиядан кейин касалликни прогрессияси кузатилган простата безининг метастатик кастрацион-резистент раки.

Қўллаш усули ва дозалари

Кстанди перорал қўлланилади.

Дозалари

Кстандининг тавсия этилган суткалик дозаси кунига 1 марта 160 мг ни (40 мг дан тўрт

капсула) ташкил қилади. Капсулаларни бутунлигича, сув билан ютиш керак, уларни овқат қабул қилишдан қатъий назар қабул қилиш мумкин.

Жарроҳлик кастрация операцияси ўтказилмаган пациентларда даволаниш вақтида ЛГРГ аналогини қўллаш билан ўтказиладиган медикаментоз кастрация давом эттирилиши лозим.

Агар пациент одатдаги вақтда Кстандини қабул қилишни ўтказиб юборган бўлса, белгиланган дозани одатдаги вақтига иложи борича яқинроқ қабул қилиши керак. Агар пациент препаратни қабул қилишни бутун кун давомида ўтказиб юборган бўлса, даволашни кейинги куни одатдаги суткалик дозада тиклаши керак.

Агар пациентда 3 даражали ва юқори токсиклик ёки хавфли нохуш реакциялар ривожланса, препаратни қабул қилишни бир хафтага ёки симптомлар 2-даража ва пастроққа пасайгунича бекор қилиш керак, сўнгра эса, агар бу афзал деб ҳисобланса, қабул қилишни шу дозада ёки камайтирилган дозада (120 ёки 80 мг) қайтадан бошлаш керак.

CYP2C8 ферментининг кучли ингибиторлари билан бир вақтда қўллаш

Иложи борича, CYP2C8 ферментининг кучли ингибиторлари билан бир вақтда қўллашдан сақланиш керак. Агар пациент бир вақтда CYP2C8 ферментининг кучли ингибиторини қабул қилиши керак бўлса, энзалутамиднинг дозасини кунига бир марта 80 мг гача пасайтириш керак. Агар CYP2C8 ферментининг кучли ингибиторини қўллаш тўхтатилган бўлса, энзалутамиднинг дозасини дастлабки даражасигача ошириш керак.

Махсус пациентлар гуруҳи

Кекса одамлар учун дозага тузатиш киритишга зарурат йўқ.

Енгил, ўртача ва оғир жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью шкаласи бўйича А, В ва С синфлари) бўлган пациентларда энзалутамиднинг дозасига тузатиш киритишга зарурат йўқ. Бироқ оғир жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда препаратни ярим чиқарилиш даврини ошиши аниқланган.

Енгил ва ўртача буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда дозага тузатиш киритишга зарурат йўқ. Оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда ва буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи бўлган пациентларда препарат эҳтиёткорлик билан қўлланиши керак.

Препаратни болаларда простата безининг метастатик кастрацион-резистент ракини даволаш учун қўллаш мумкинлиги тўғрисида маълумотлар йўқ.

Эҳтиёткорлик билан

Тиришишларни ривожланиш хавфи

Тутқаноқ хуружлари ёки бошқа мойиллик омиллари, шу жумладан лекин чекланмасдан,  бош мия жароҳатлари, инсульт, бош миянинг бирламчи ўсмалари ёки бош мияга метастазлар, алкоголизм бўлган пациентларда Кстандини эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Бундан ташқари, тиришиш бўсағасини пасайтирувчи дори воситалари билан бир вақтда даволанаётган пациентларда, тиришишларни ривожланиш хавфи юқори бўлиши мумкин.

Орқага қайтувчан энцефалопатия синдроми

Пациентлар томонидан Кстанди препаратини қўллаш вақтида орқа қайтувчан энцефалопатия синдроми (PRES) ни ривожланиши тўғрисида камдан-кам хабарлар қайд этилган. Орқа қайтувчан энцефалопатия синдроми – бу тиришишлар, бош оғриғи, онгни чалкашиши, кўрлик каби тез ривожланувчи симптомлар ва гипертензия билан кечувчи ёки кечмайдиган бошқа кўриш хамда неврологик бузилишлар билан характерланиши мумкин бўлган кам учрайдиган неврологик касалликдир. Орқа қайтувчан энцефалопатия синдроми ташҳиси бош мия томографияси натижалари, энг яхшиси МРТ натижалари билан тасдиқланган бўлиши лозим. Ташҳис тасдиқланганда Кстанди препаратини қабул қилишни тўхтатиш тавсия қилинади.

Буйрак етишмовчилиги

Оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларга препаратни эҳтиёткорлик билан буюриш керак, чунки бу гуруҳ пациентларда энзалутамиднинг таъсири ўрганилмаган.

Оғир жигар етишмовчилиги

Дори воситасининг ярим чиқарилиш даври оғир жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда кузатилади, бу эҳтимол, тўқималарда тақсимланишини ошиши билан боғлиқ бўлиши мумкин. Бу кузатилган ҳолатнинг клиник аҳамияти номаълумлигича қолмоқда. Шундай бўлса-да барқарор концентрацияларга эришиш учун узоқ вақт талаб этилиши мумкин, ва шу билан бирга максимал фармакологик самарага эришишгача бўлган вақт, шунингдек ферментлар индукцияси бошланиши ва пасайишигача бўлган вақт ошиши мумкин.

Яқинда ўтказилган юрак-қон томир касалликлари

III фаза тадқиқотига чап қоринчадан отилиб чиқаётган қон ҳажми (ЧҚОЧҚХ) 45% дан ортиқ, брадикардияси ёки назорат қилинмайдиган артериал гипертензияси бўлган пациентлардан ташқари, яқинда миокард инфарктини ўтказган (кейинги 6 ой давомида) ёки ностабил стенокардияси бўлган (охирги 3 ой давомида), Нью-Йорк кардиологлар ассоциацияси (NYHA) шкаласи бўйича III ёки IV синфи юрак етишмовчилиги, пациентлар киритилмаган. Бундай пациентларга Кстанди препаратини буюришда буни эътиборга олиш керак.

Андрогендепривацион даволаш QT интервалини узайтириши мумкин.

Узайган QT интервали бўлган ёки шунга олиб келувчи омиллари бўлган пациентларда ва QT интервалини узайтириши мумкин бўлган препаратлар билан ёндош даволаш қабул қилаётган пациентларда, шифокорлар Кстанди препаратини буюришдан олдин фойда ва хавф нисбатини, шу жумладан “пирует” типидаги юрак қоринчалари тахикардиясини юз бериши мумкинлигини баҳолаши лозим.

Химиотерапия билан бирга қўлланилиши

Цитотоксик химиотерапия билан бир вақтда Кстандини қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. Энзалутамидни бир вақтда буюрилиши вена ичига юбориладиган доцетакселнинг фармакокинетикасига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмаган; бироқ доцетакселни қабул қилиш билан боғлиқ нейтропенияни тез-тезлигини ошишини инкор этиш мумкин эмас.

Ёрдамчи моддалари

Кстанди сорбитол (Е420) сақлайди. Кам учрайдиган фруктозани наслий ўзлаштираолмаслиги бўлган пациентлар бу дори препаратини қабул қилмасликлари керак.

Ўта юқори сезувчанлик реакциялари

Энзалутамид қўлланганда қуйидаги симптомлар, шу жумладан, лекин чекланмаган ҳолда тилни шиши, лабларни шиши ва томоқни шиши каби симптомлар билан намоён бўлувчи аллергик реакциялар кузатилган.

Ножўя таъсирлари

Энг кўп учрайдиган нохуш реакциялари астения/толиқиш, “қизиб кетишлар”, бош оғриғи ва гипертония бўлган. Бошқа муҳим нохуш реакциялар йиқилишлар, нопатологик синишлар, когнитив бузилишлар ва нейтропенияни ўз ичига олган.

Тиришишлар энзалутамид гуруҳида 0,4% пациентда ва плацебо гуруҳида 0,1% пациентда кузатилган. Энзалутамид билан даволашда орқа қайтувчан энцефалопатия синдромининг кам учрайдиган ҳолатлари кузатиллган.

Қуйида клиник тадқиқотлар давомида кузатилган ноҳуш реакциялари келтирилган ва тез-тезлиги бўйича тақсимланган. Учраш тез-тезлиги мезонлари қуйидагича тақсимланган: жуда тез-тез (≥1/10); тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача); тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/100 гача); кам (≥1/10000 дан <1/1000 гача); жуда кам (<1/10000 гача), номаълум (мавжуд маълумотлар асосида баҳолашнинг иложи йўқ). Барча ноҳуш реакциялар ҳар бир гуруҳда жиддийлигини камайиши тартибида келтирилган.

* Постмаркетинг даврда олинган хабарлар

** Патологик синишлардан ташқари ҳар қандай синишлар.

Тиришишлар

Клиник тадқиқотларнинг III фазаси давомида тиришишлар энзатуламидни 160 мг дозада ҳар куни қабул қилган 1671 нафар пациентдан 7 нафар (0,4%) пациентда ва плацебо қабул қилган 1 пациентда (<0,1%) аниқланган. Доза тиришишларни ривожланиш хавфининг муҳим предиктори ҳисобланади, бу хусусда клиника олди тадқиқотларининг маълумотлари ва дозани ошириш юзасидан ўтказилган тадқиқотларнинг маълумотлари далолат беради. Тадқиқотларнинг III фазасини иккала гуруҳидан анамнезида тиришишлари бўлган ёки тиришишларни юз бериш хавф омиллари бўлган пациентлар чиқариб юборилган.

AFFIRM тадқиқотида ўтказилган химиотерапиядан сўнг суткада 160 мг энзатуламид қабул қилган 800 пациентдан олти нафарида (0,8%) тиришишлар кузатилган, айни пайтда плацебо қабул қилган пациентларда эса, тиришишлар кузатилмаган. Бу пациентларнинг айримларида тиришишларни ривожланиш хавфини ошириши мумкин бўлган, потенциал ёрдам берувчи омиллар мавжуд бўлган. PREVAIL тадқиқотида химиотерапия қабул қилмаган, суткада 160 мг энзатуламид қабул қилган 871 пациентдан бир пациентда (0,1%) ва плацебо қабул қилган бир пациентда (0,1%) тиришишлар кузатилган.

Энзатуламидни тиришиш бўсағасини пасайтириши мумкин бўлган механизми номаълум. Бироқ in vitro шароитдаги тадқиқотларнинг маълумотлари билан боғлиқ бўлиши мумкин, улар энзатуламид ва унинг фаол метаболити ГАМК-рецепторларининг хлор каналлари билан боғланишини ва унинг фаоллигини ингибиция қилиши мумкинлигини кўрсатди.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Фаол компонентга ёки препаратнинг ёрдамчи моддаларидан биронтасига ўта юқори сезувчанлик.

Аёллар ва 18 ёшгача бўлган болаларда қўллаш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Энзалутамид ферментларнинг кучли индуктори бўлиб, кўпчилик тез-тез ишлатиладиган дори воситаларининг самарадорлигини пасайишига олиб келиши мумкин. Шунинг учун, энзалутамид билан даволашни бошлашда, бир вақтда қўлланадиган дори воситаларининг таҳлилини ўтказиш керак. Энзалутамидни кўпчилик метаболизмда қатнашувчи ферментлар ёки транпортерларнинг сезгир субстратлари бўлган дори воситалари билан, агар уларнинг терапевтик таъсири пациент учун катта аҳамиятга эга бўлса, шунингдек агар самарадорлиги ёки плазмадаги концентрацияси асосида дозага тузатиш киритишнинг иложи бўлмаса, бир вақтда қўллашдан сақланиш керак.

Варфарин ва кумаринга ўхшаш антикоагулянтлар билан бир вақтда қўллашдан сақланиш керак. Агар Кстанди CYP2C9 ферменти томонидан метаболизмга учрайдиган антикоагулянт (масалан, варфарин ёки аценокумарол) билан бирга ишлатилаётган бўлса, халқаро нормаллашган нисбатни (ХНН) қўшимча назорати талаб қилинади.

CYP2C8 ингибиторлари

CYP2C8 ферменти энзалутамиднинг чиқарилиши ва унинг фаол метаболитини шаклланишида муҳим роль ўйнайди. Энзалутамид билан даволаниш вақтида CYP2C8 ферментининг кучли ингибиторларни (масалан, гемфиброцил) қабул қилишдан сақланиш, ёки уларни эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. CYP2C8 нинг кучли ингибитори гемфиброзилни (600 мг дан кунига икки марта) перорал қўллангандан сўнг соғлом эркак пациентларда энзалутамиднинг AUC кўрсаткичи 326% га ошган, айни пайтда энзалутамиднинг Cmax кўрсаткичи 18% га камайган. Боғланмаган энзалутамид плюс боғланмаган фаол метаболитнинг йиғиндисида AUC кўрсаткичи 77% га ошган, айни пайтда Cmax кўрсаткичи 19% га камайган. Энзалутамид билан даволаниш вақтида CYP2C8 ферментининг кучли ингибиторларни (масалан, гемфиброцил) қабул қилишдан сақланиш, ёки уларни эҳтиёткорлик билан ишлатиш керак. Агар пациентларда CYP2C8 нинг кучли ингибиторларни бирга қўллаш зарурати бўлса, энзалутамиднинг дозасини кунига бир марта 80 мг гача пасайтириш керак.

CYР3А4  ингибиторлари

CYР3А4 ферменти энзалутамиднинг метаболизмида аҳамиятсиз роль ўйнайди. Соғлом кўнгиллилар томонидан CYР3А4 ферментининг кучли ингибитори итраконазол (200 мг кунига бир марта) қабул қилинганидан кейин, энзалутамиднинг AUC кўрсаткичи 41% га ошган, айни пайтда С_max эса ўзгармаган. Боғланмаган энзалутамид плюс боғланмаган фаол метаболитнинг йиғиндисида AUC кўрсаткичи 27% га ошган, айни пайтда Cmax кўрсаткичи эса яна ўзгармаганча қолган. Кстандини CYР3А4 ингибиторлари билан бирга қўлланганида, дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.

CYP2C8 ва CYР3А4 индукторлари

CYP2C8 ферментининг ўртача индуктори ва CYР3А4 ферментининг кучли индуктори бўлган рифампицин препаратини (600 мг дан кунига бир марта ҳар куни) перорал қўллангандан сўнг соғлом кўнгиллиларда энзалутамид плюс фаол метаболитнинг AUC кўрсаткичи 37% га пасайган, Cmax кўрсаткичи эса ўзгармаган. Кстандини CYP2C8 ёки CYР3А4 индукторлари билан бирга қўлланганда дозага тузатиш киртиш талаб этилмайди.

Ферментларнинг индукцияси

Энзалутамид ферментларнинг кучли индуктори бўлиб, кўпчилик ферментлар ва транспортерларнинг синтезини оширади, шунинг учун у ферментларнинг субстратлари ёки транспортерлари ҳисобланган кўпчилик оддий дори воситалари билан ўзаро таъсирга киришади. Плазмадаги концентрациясини пасайиши жиддий бўлиши ва клиник самарасини йўқолишига ёки камайишига олиб келиши мумкин. Шунингдек фаол метаболитларини ҳосил бўлишини ошиш хавфи ҳам мавжуд. Ҳосил бўлиши қўзғалиши мумкин бўлган ферментларга жигар ва ичакдаги CYP3A ферменти, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 ва уридин-5-дифосфат глюкуронозилтрансфераза киради. Шунингдек транспорт оқсили Р-гликопротеинни ва бошқа транспортерларнинг, шунингдек, масалан, кўп сонли дорига резистентлик оқсили – 2 (MRP2) оқсили, сут бези ракига резистентлик оқсили (ВCRP) ва органик анион- транспортер полипептиди 1В1 (ОАТР1В1) нинг индукцияси кузатилиши мумкин.

In vivo шароитдаги тадқиқотлар энзалутамидни CYP3А4 нинг кучли индуктори ва CYP2C9 ва CYP2C19 нинг ўртача индуктори эканлигини кўрсатади. Простата бези раки бўлган беморларда энзалутамидни (160 мг кунига бир марта) бирга қўллаш, мидазоламнинг (CYP3А4 нинг субстрати) AUC кўрсаткичини 86% га пасайишига, S-варфариннинг (CYP2C9 нинг субстрати) AUC кўрсаткичини 56% га пасайишига ва омепразолнинг (CYP2C19 нинг субстрати) AUC кўрсаткичини 70% га пасайишига олиб келган. Шуннгдек UGT1A1 ферментини индукцияси юз бериши мумкин. Простата безининг ККР бўлган пациентлар иштирокида ўтказилган клиник тадқиқотларда Кстандини (160 мг дан кунига бир марта) қабул қилиш, вена ичига (в/и 75 мг/м² ҳар 3 ҳафтада) юбориладиган доцетакселнинг фармакокинетикасига аҳамиятли таъсир кўрсатмаган. Доцетакселнинг AUC кўрсаткичи 12% га пасайган [ўртача геометрик нисбат (ЎГН) = 0,882 (90% ли ИИ: 0,767, 1,02)], айни пайтда Сmax эса 4% га пасайган [ЎГН = 0,963 (90% ли ИИ: 0,864, 1,11)].

Шунингдек метаболизм ёки фаол транспорт жараёнида чиқарилишига учрайдиган айрим дори воситалари билан препарат ўзаро таъсирга киришади. Агар уларнинг терапевтик самараси пациент учун катта аҳамиятга эга бўлса ва самарадорлиги ёки плазмадаги концентрациясининг назорати асосида дозага тузатиш киритиш осон бўлмаса, бу дори воситаларини қабул қилишдан сақланиш ёки уларни эҳтиёткорлик билан ишлатиш керак. Парацетамол қабул қилингандан сўнг жигарни шикастланиш хавфи, фермент индукторлари бир вақтда юборилган пациентларда юқорироқ эканлиги тахмин қилинади.

Препарат билан ўзаро таъсирга киришиши мумкин бўлган дори воситалари гуруҳига чекланмаган ҳолда қуйидагилар кирадилар:

• Анальгетиклар (масалан, фентанил, трамадол)
• Антибиотиклар (масалан, кларитромицин, доксициклин)
• Ўсмаларга қарши препаратлар (масалан, кабазитаксел)
• Антикоагулянтлар (масалан, аценокумарол, варфарин)
• Тутқаноққа қарши воситалар (масалан, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроат кислотаси)
• Нейролептиклар (масалан, галоперидол)
• Бета-блокаторлар (масалан, бисопролол, пропранолол)
• Кальций каналларининг блокаторлари (масалан, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)
• Юрак гликозидлари (масалан, дигоксин).
• Кортикостероидлар (масалан, дексаметазон, преднизолон)
• ОИТВ-инфекциясини даволаш учун вирусларга қарши препаратлар (масалан, индинавир, ритонавир)
• Уйқу воситалари (масалан, диазепам, мидазолам, золпидем)
• CYP3А4 ферменти иштирокида метаболизмга учрайдиган статинлар (масалан, аторвастатин, симвастатин)
• Тиреоид воситалар (масалан, левотироксин)

Энзалутамиднинг барча индукцион имкониятлари даволаш бошланганидан кейин тахминан 1 ой ўтгач, энзалутамиднинг плазмадаги барқарор концентрациясига эришилганидан кейин намоён бўлиши мумкин. CYP3А4, CYP2С9, CYP2С19, CYP1А2 ёки UGT1A1 ферментларининг субстратлари бўлган дори препаратларини қабул қилаётган пациентларда, энзалутамид билан даволашнинг биринчи ойи давомида фармакологик ўзаро таъсирни мумкин бўлган пасайишини (ёки фаол метаболитлари ҳосил бўлган ҳолда ўзаро таъсирни ошишини) баҳолаш керак. Энзалутамиднинг давомли ярим чиқарилиш даврини (5,8 сутка) ҳисобга олиб, ферментларнинг ҳосил бўлишига таъсири энзалутамидни қўллаш тўхтатилганидан кейин бир ой ва кўпроқ вақт давомида сақланиши мумкин. Энзалутамид билан даволаш тўхтатилганида ёндош қўлланадиган дори воситаларининг дозасини аста-секин пасайтириш талаб қилиниши мумкин.

CYP1А2 ва CYP2А8 ферментларинг субстратлари

Энзалутамид (160 мг дан кунига бир марта) кофеин (CYP1А2 нинг субстрати) ёки пиоглитазон (CYP2А8 нинг субстрати) нинг AUC ёки Cmax кўрсаткичида клиник аҳамиятли ўзгаришлар чақирмаган. Пиоглитазоннинг AUC кўрсаткичи 20% га ошган, айни пайтда Cmax кўрсаткичи 18% га пасайган. Кофеиннинг AUC ва Cmax кўрсаткичлари мувофиқ равишда 11% ва 4% га пасайган. Агар CYP1А2 ва CYP2А8 ферментларнинг субстратлари Кстанди билан бирга қўлланилса, дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Р-гликопротеин субстратлари

In vitro шароитидаги тадқиқотлар энзалутамид Р-гликопротеиннинг эффлюксли транспортерининг ингибитори бўлиши мумкинлигини кўрсатади. Энзалутамидни in vivo шароитида Р-гликопротеиннинг субстратларига таъсири баҳоланмаган, лекин клиник қўллаш шароитларида энзалутамид ядроли прегнан-рецепторининг (прегнан-Х-рецептори) фаолланиши орқали Р-гликопротеиннинг индуктори бўлиши мумкин. Р-гликопротеини учун субстрат бўлган тор терапевтик диапазонли дори препаратларни (масалан, колхицин, дабигатрон этексилат, дигоксин) Кстанди билан бир вақтда қўлланганида эҳтиёткорлик билан ишлатиш керак, плазмадаги оптимал концентрациясини бир маромда тутиб туриш учун эса, дозага тузатиш киритиш талаб қилиниши мумкин.

Сут бези ракига резистентлик оқсиллари (BCRP), кўп сонли дорига резистентлик оқсили – 2 (MRP2) оқсиллари, 3 турдаги одам органик анионларини транспортери (ОФТЗ) ва одам органик катионлари 1 транспортери (ОСТ1) субстратлари

Лаборатор текширишларининг маълумотлари асосида, BCRP ва MRP2 (ичакда), шунингдек 3 турдаги одам органик анионларини транспортери (ОФТЗ) ва одам органик катионлари 1 транспортери (ОСТ1) (тизимли) ингибиция қилинишини инкор этиб бўлмайди. Назарий жиҳатдан, бу транспортерларнинг индукцияси бўлиши ҳам мумкин, ва ҳозирги вақтда йиғинди самара номаълум.

QT интервалини узайтирувчи препаратлар

Андрогендепривацион терапия QT интервалини узайтириши мумкинлиги туфайли, Кстандини QT интервалини узайтирувчи препаратлар билан, шунингдек “пируэт” туридаги юрак қоринчалари тахикардиясини юз беришини чақириши мумкин бўлган, IA синфи антиаритмик препаратлари (масалан, хинидин, дизопирамид) ёки III синфи антиаритмик препаратлари (масалан, амиодарон, соталол, дофетилид, ибулитид), метадон, моксифлоксацин, нейролептиклар ва бошқалар бир вақтда қўлланилиши синчков баҳоланиши лозим.

Энзалутамиднинг таъсирига овқатни таъсири

Овқат истеъмол қилиш энзалутамиднинг таъсир даражасига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмайди. Клиник тадқиқотларда Кстандини овқат қабул қилишдан қатъий назар қўлланган.

Махсус кўрсатмалар

Ҳомиладоролик ва эмизиш даврида қўлланиши

Ҳомиладоролик ва лактация

Аёлларда Кстанди препаратини қўллаш мумкин эмас.

Эркаклар ва аёллар учун контрацепция

Энзалутамид ва унинг метаболитларини спермада мавжудлиги хақида маълумотлар йўқ. Агар пациент ҳомиладор аёл билан жинсий алоқада бўлса, энзалутамид билан даволаниш вақтида ва кейин 3 ой давомида презервативни ишлатиш талаб қилинади. Агар пациент туғруқ ёшидаги аёл билан жинсий алоқада бўлса, даволаниш вақтида ва кейин 3 ой давомида контрацепциянинг бошқа самарали усуллари билан бир қаторда презерватив ишлатиши керак. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар препаратнинг репродуктив токсиклигини кўрсатган.

Уруғлантириш қобилияти

Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар энзалутамидни эркак каламушлар ва итларнинг репродуктив тизимига таъсир қилишини кўрсатган.

Транспорт воситалари ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Энзалутамид автомобилни бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига ўртача таъсирга эга бўлиши мумкин, чунки руҳий ва неврологик бузилишлар, шу жумладан тиришишлар, қайд қилинган. Тиришишлари ва анамнезида бошқа мойиллик омиллари бўлган пациентлар, автомобилни хайдашда ёки механизмларни бошқаришдаги хавф хақида огоҳлантирилган бўлишлари керак. Энзалутамидни автомобилни бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсирини аниқлаш мақсадида тадқиқотлар ўтказилмаган.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтганидан сўнг ишлатилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Энзалутамиднинг антидоти мавжуд эмас. Доза ошириб юборилган ҳолда энзалутамид билан даволашни тўхтатиш ва 5,8 сутка ярим чиқарилиш даврини ҳисобга олган ҳолда умумий чораларни кўриш керак. Доза ошириб юборилганидан кейин пациентларда тиришишларни ривожланиш хавфи юқори бўлиши мумкин.

Чиқарилиш шакли

Капсулалар 40 мг.

28 капсуладан ПВХ/ПХТФ алюмин фольга блистерда. 1 блистердан картон ғилофда.          4 картон ғилофдан (112 капсула) тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида.

Сақлаш шароити

30^оС дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

2 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Шифокор рецепти бўйича.