ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
КСЕЛОДА®
XELODA®
Савдо номи: Кселода®
Халқаро патентланмаган номи: капецитабин
Кимёвий номи: 5-дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]-цитидин
Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.
Таркиби:
150 мг ли бир плёнка қобиқ билан қопланган таблетка қуйидагиларни сақлайди:
таъсир этувчи модда: капецитабин – 150 мг;
ёрдамчи моддалар: лактоза – 15,6 мг, микрокристалл целлюлоза – 7,2 мг, натрий кроскармеллоза – 6,0 мг, гипромеллоза (3 мПа.с) -4,5 мг, магний стеарати – 2,7 мг;
қобиғи: пушти Опадрай 03А14309 (гипромеллоза (6 мПа.с), тальк, титан диоксиди (Е171), темир II оксиди бўёвчиси (Е172), темир III оксиди бўёвчиси (Е172)) – 8,5 мг.
500 мг ли бир плёнка қобиқ билан қопланган таблетка қуйидагиларни сақлайди:
таъсир этувчи модда: капецитабин – 500 мг;
ёрдамчи моддалар: лактоза – 52,0 мг, микрокристалл целлюлоза – 24,0 мг, натрий кроскармеллоза – 20,0 мг, гипромеллоза (3 мПа.с) – 15,0 мг, магний стеарати – 9,0 мг;
қобиғи: пушти Опадрай 03А14380 (гипромеллоза (6 мПа.с), тальк, титан диоксиди (Е171), темир II оксиди бўёвчиси (Е172), темир III оксиди бўёвчиси (Е172)) – 18,0 мг.
Таърифи:
150 мг ли таблеткалар: икки томонлама қавариқ, узунчоқ шаклли, оч-шафтоли (оч-хира-пушти) рангли таблеткалар, таблеткани бир томонида “XELODA” ва бошқа томонида ”150” гравировкаси бор.
500 мг ли таблеткалар: икки томонлама қавариқ, узунчоқ шаклли, шафтоли (хира-пушти) рангли таблеткалар, таблеткани бир томонида “XELODA” ва бошқа томонида ”500” гравировкаси бор.
Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларга қарши восита, антиметаболит.
АТХ коди: L01BC06.
Фармакологик хусусиятлари
Фармакодинамикаси
Капецитабин – фторпиримидин карбаматининг ҳосиласи, ўсма тўқимасида фаолланувчи ва унга селектив цитотоксик таъсир кўрсатувчи перорал цитостатикдир.
In vitro шароитида капецитабин цитотоксик самарага эга эмас, in vivo шароитида фторурацилга (ФУ) айланади, у кейинги метаболизмга дучор бўлади.
ФУ ни ҳосил бўлиши асосан ўсма тўқимасида ўсма ангиоген омили – тимидинфосфорилаза таъсири остида юз беради, бу организмнинг соғлом тўқималарига ФУ нинг тизимли таъсирини минимумга туширади.
Капецитабинни ФУ га кетма-кет ферментатив трансформацияси, атрофдаги соғлом тўқималарга қараганда ўсма тўқимасида, препаратнинг юқорироқ концентрацияларини ҳосил қилади. Колоректал раки бўлган беморларга (N=8) капецитабин перорал буюрилганидан кейин, ўсма тўқимасидаги ФУ нинг концентрацияси атрофдаги соғлом тўқималардаги унинг концентрациясидан 3,2 марта юқори (0,9 дан 8,0 гача диапазонда).
Ўсма тўқимаси ва плазмадаги ФУ нинг концентрациясини нисбати – 21,4 (3,9 дан 59,9 гача диапазонда), соғлом тўқималар ва плазмадаги унинг концентрациясини нисбати – 8,9 (3,0 дан 25,8 гача диапазонда). Бирламчи колоректал ўсмадаги тимидинфосфорилазанинг фаоллиги ҳам, атрофдаги соғлом тўқималардагига қараганда 4 марта юқори.
Сут бези, меъда, колоректал раки, бачадон бўйни ва тухумдонлар раки бўлган беморларнинг ўсма хужайраларида, мувофиқ соғлом тўқималарга қараганда, 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) ни ФУ га айлантириш қобилиятига эга бўлган тимидинфосфорилазани юқорироқ даражаси сақланади.
Соғлом ҳам, ўсма хужайралари ҳам ФУ ни 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфатга (ФдУМФ) ва 5-фторуридинфосфатга (ФУТФ) гача метаболизмга учратади. Бу метаболитлар хужайраларни икки турли механизмлар орқали шикастлайди. Биринчидан, ФдУМФ ва фолат кофактори N5-10-метилентетрагидрофолат ковалент боғланган учламчи комплекс ҳосил бўлиши билан тимилилатсинтаза (ТС) билан боғланади. Бу боғланиш урацилдан тимидилатни ҳосил бўлишини бостиради. Тимидилат тимидинтрифосфатнинг зарурий ўтмишдошидир, у ўз навбатида, ДНК синтези учун ўта мухим, чунки бу модданинг етишмовчилиги хужайранинг бўлинишини сусайишига олиб келиши мумкин.
Иккинчидан, РНК синтези жараёнида ядронинг транскрипцион ферментлари адашиб, унга уридинфосфат (УТФ) ўрнига ФУТФ ни киритишлари мумкин. Бу метаболик “хато” РНК процессини ва оқсил синтезини бузади.
Фармакокинетикаси
Сўрилиши
Капецитабин ичга қабул қилинганидан кейин тез ва тўлиқ сўрилади, шундан кейин уни 5’-дезокси-5’-фторцитидин (5’-ДФЦТ) ва 5’-ДФУР метаболитларга трансформацияси юз беради. Овқат капцетабиннинг сўрилиш тезлигини камайтиради, лекин 5’-ДФУР ва кейинги метаболити ФУ “концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдон AUC катталигига аҳамиятсиз таъсир қилади. Капецитабин 1250 мг/м2 дозада овқатдан кейин буюрилганида 14 куни капецитабин, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ ва ФБАЛ нинг плазмадаги максимал концентрацияси (Сmax) мувофиқ 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 ва 5,46 мкг/мл ни ташкил қилган. Максимал концентрацияга эришиш вақти (Тmax) 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 ва 3,34 га тенг бўлган. AUC0-∞ мувофиқ 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 ва 36,3 мкг х с/мл ни ташкил қилган.
Тақсимланиши (оқсиллар билан боғланиши)
Одам қон плазмасидаги in vitro шароитда текширишлар капецитабин, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ оқсиллар билан боғланиши (асосан альбумин билан) мувофиқ 54%, 10%, 62% ва 10% ни ташкил қилишини кўрсатади.
Метаболизми
Бирламчи жигарда карбоксилэстераза таъсири остида 5’-ДФЦТ метаболитигача метаболизмга учрайди, сўнгра у асосан жигар ва ўсма тўқималарида бўлган цитидиндезаминаза таъсири остида 5’-ДФУР га айланади. Кейинчалик фаол цитотоксик метаболити ФУ га айланиши асосан ўсма тўқимасида ўсма ангиоген омили – тимидинфосфорилаза таъсири остида юз беради.
Плазмада ФУ учун AUC ФУ 600 мг/м2 дозада вена ичига оқим билан юборилганидан кейингига қараганда 6-22 марта кам. Капцетабиннинг метаболитлари фақат ФУ га ва ФУ нинг метаболитларига айланганларидан кейингина цитотоксик бўладилар. Кейин ФУ фаол бўлмаган метаболитларини ҳосил бўлиши билан катаболизацияга учрайди: дигидро-5-фторурацил (ФУН2), 5-фторуреидопропион кислотаси (ФУПК) ва ά-фтор-β-аланин (ФБАЛ); бу жараён дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД) таъсири остида юз беради, унинг фаоллиги реакция тезлигини чеклайди.
Чиқарилиши
Капецитабин, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ ва ФБАЛ нинг организмидан ярим чиқарилиш даври (t1/2) мувофиқ 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 ва 3,23 соатни ташкил қилади.
Капецитабиннинг фармакокинетикаси суткада 502 дан 3514 мг/м2 гача дозаларда ўрганилган. Капецитабин, 5’-ДФЦТ ва 5’-ДФУР нинг фармакокинетик кўрсаткичлари 1-нчи ва 14-нчи кунлари бир хил бўлган. ФУнинг AUC 14-нчи кунида 30-35% га ошган ва бошқа ошмаган (22-нчи куни). Терапевтик дозалар диапазонида капецитабин ва унинг метаболитларини, ФУ дан ташқари, фармакокинетик кўрсаткичлари дозага боғлиқ характерга эга бўлган.
Капецитабин ичга қабул қилинганидан кейин унинг метаболитлари асосан сийдик билан чиқарилади. Капецитабиннинг қабул қилинган дозасининг катта қисми (95,5%) сийдик билан чиқарилади. Аҳлат билан чиқарилиши минимал (2,6%). Сийдикдаги асосий метаболити ФБАЛ ҳисобланади, унга қабул қилинган дозанинг 57% тўғри келади. Қабул қилинган дозанинг тахминан 3% сийдик билан ўзгармаган ҳолда чиқарилади.
Мажмуавий даволаш
Капецитабинни доцетаксел ёки паклитакселнинг фармакокинетикасига (Сmax ва AUC), шунингдек доцетаксел ёки паклитакселнинг 5’-ДФУР нинг фармакокинетикасига (капецитабиннинг асосий метаболити) бирон-бир таъсири аниқланмаган.
Алоҳида гуруҳлардаги фармакокинетикаси
Жинс, даволаш бошлангунича жигарда метастазларни бўлиши ёки бўлмаслиги, пациентнинг умумий холатини индекси, умумий билирубин, зардоб альбуминининг концентрацияси, АСТ ва АЛТ фаоллиги 5’-ДФУР, ФУ ва ФБАЛ нинг фармакокинетик хусусиятларига статистик аҳамиятли таъсир кўрсатмайди.
Жигарнинг метастатик шикастланиши билан боғлиқ бўлган жигар етишмовчилиги бўлган беморлар
Метастазлар билан боғлиқ бўлган жигар фаолиятини енгил ва ўртача даражали бузилишлари бўлган беморларда, капецитабиннинг биофаоллашиши ва фармакокинетикасини клиник ахамиятли ўзгаришлари юз бермайди. Жигар фаолиятини оғир бузилишлари бўлган беморларда фармакокинетикаси бўйича маълумотлар йўқ.
Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган беморлар
Фармакокинетик текширишларнинг натижалари, турли даражали (енгилдан оғиргача) буйрак етишмовчилигида ўзгармаган препарат ва ФУ нинг фармакокинетикаси креатинин клиренсига (КК) боғлиқ эмаслигини кўрсатади. КК 5’-ДФУР – ФУ нинг бевосита ўтмишдоши (КК ни 50% га пасайишида AUC ни 35% га ошиши) ва ФБАЛ – (КК ни 50% га пасайишида AUC ни 35% га ошиши) AUC катталигига таъсир қилмайди. ФБАЛ – антипролифератив фаолликка эга бўлмаган метаболит; 5’-ДФУР-ФУ нинг бевосита ўтмишдоши.
Кекса ёшли пациентлар
Ёш 5’-ДФУР ва ФУ фармакокинетикасига таъсир қилмайди. ФБАЛ AUC ёш ўтган сари ошади (беморлар ёшини 20% га ошиши ФБАЛ AUC ни 15% га ошиши билан бирга кечган), бу, эҳтимол, буйрак фаолиятини ўзгариши билан боғлиқ.
Ирқ
Капецитабиннинг фармакокинетикаси негроид ирқи пациентларида европа ирқи пациентларидагидан фарқ қилмаган.
Қўлланилиши
Сут безининг раки
- Сут безининг маҳаллий тарқалган ёки метастатик ракини, антрациклин қатори препарат қўшилган химиотерапиясини самарасизлигида, доцетаксел билан мажмуавий даволаш.
- Таксанлар ёки антрациклин қатори препаратлари билан химиотерапияга резистент ёки уларга қарши кўрсатмалар бўлганида сут безининг махаллий тарқалган ёки метастатик ракини монотерапияси.
Колоректал рак
- III босқич йўғон ичак ракини жарроҳлик йўли даволашдан кейинги адъювант даволаш.
- Метастатик колоректал ракини даволаш.
Меъда раки
- Меъданинг тарқалган ракини биринчи қатор даволашда қўлланади.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
Капецитабинга ёки препаратнинг ҳар қандай бошқа компонентларига ўта юқори сезувчанлик.
Фторурацилга ёки фторпиримидин ҳосилалари билан даволашга кутилмаган ёки анамнездаги оғир ножўя реакциялар ривожланишини қайд қилинган ҳолларидаги ўта юқори сезувчанлик.
ДПД (дигидропиридиндегидрогеназа) ни, бошқа фторпримидинларга ҳам аниқланган танқислик.
Соривудин ёки унинг бривудин каби структур аналогларини бир вақтда қабул қилиш.
Оғир жигар етишмовчилиги, лейкопения.
Оғир буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси минутига 30 мл/дан паст).
Нейтрофилларнинг <1,5 х 109/л ва/ёки тромбоцитларнинг <100 х 109/л дастлабки даражаси.
Мажмуавий даволаш препаратларидан бирига қарши кўрсатмалар бўлганида уни ишлатмаслик керак.
Ҳомиладорлик ва эмизиш даври.
Болаларда (қўллашни самарадорлиги ва хавфсизлиги аниқланмаган) қўллаш мумкин эмас.
Эҳтиёткорлик билан
Юрак ишемик касаллигида (ЮИК), анамнездаги анемия ва стенокардияда, оғирлиги ўртача даражали буйрак ёки жигар етишмовчилигида, гипо- ёки гиперкальциемияда, марказий ва периферик нерв тизимининг касалликларида, қандли диабет ва сув-электролит мувозанатини бузилишларида, 60 ёшдан ошганларда, кумарин қатори перорал антикоагулянтлар билан бир вақтда қўллашда, лактазани наслий танқислигида, лактозани ўзлаштираолмасликда, глюкозо-галактоза мальабсорбциясида.
Қўллаш усули ва дозалари
Сув билан бирга, овқатдан кейин 30 минут ўтгандан кеч бўлмаган вақтда ичга қабул қилинади.
Дозалашни стандарт тартиби
Монотерапия
Колоректал рак, йўғон ичак раки ва сут безининг раки
1250 мг/м2 дан суткада 2 марта – эрталаб ва кечқурун (умумий суткалик доза 2500 мг/м2) 14 кун давомида кейинги 7-кунлик танаффус билан.
Мажмуавий даволаш
Сут безининг раки
1250 мг/м2 дан суткада 2 марта кейинги 7-кунлик танаффус билан14 кун давомида, 1 соат давомидаги вена ичига инфузия кўринишидаги 3 ҳафтада 1 марта 75 мг/м2 дозада доцетаксел билан мажмуада.
Доцетакселни юбориш олдидан уни қўллаш бўйича йўриқномасига мувофиқ премедикация ўтказилади.
Колоректал рак ва меъда раки
Мажмуавий даволаш таркибида (иринотекан билан мажмуавий даволашдан ташқари) Кселода® препаратининг дозаси 800-1000 мг/м2 суткада 2 мартани ташкил қилади 7-кунлик танаффус билан 14 кун давомида ёки 625 мг/м2 гача суткада 2 марта узлуксиз тартибда.
Иринотекан билан мажмуавий даволаш таркибида (XELIRI тартиби) Кселода® препаратининг тавсия этилган дозаси 800 мг/м2 суткада 2 мартани ташкил қилади, кейинги 7-кунлик танаффус билан 14 кун давомида. Мажмуавий даволаш таркибига бевацизумабни қўшиш Кселода® препаратининг бошланғич дозасига таъсир қилмайди.
Адекват гидратацияни таъминлаш учун қусишга қарши воситалар ва премедикация, цисплатин ва оксалиплатинни юбориш олдидан, улар Кселода® препарати билан мажмуада қўлланганида цисплатин ва оксалиплатинни қўллаш йўриқномаларига мувофиқ буюрилади.
III босқичдани йўғон ичак ракини адъювант даволашда Кселода® препарати билан даволашнинг давомийлиги 6 ойни ташкил қилади, яъни 8 курслар.
Цисплатин билан мажмуада
Цисплатин (80 мг/м2 3 ҳафтада 1 марта 2 соат давомида вена ичига инфузия, биринчи инфузия циклни биринчи кунида) билан мажмуада 1000 мг/м2 дан суткада 2 марта 7-кунлик танаффус билан 14 кун давомида. Кселода® препаратининг биринчи дозаси, даволаш циклини биринчи куни кечқурун, охиргиси – 15 куни эрталаб буюрилади.
Оксалиплатин ёки оксалиплатин ва бевасцизумаб билан мажмуада
1000 мг/м2 дан суткада 2 марта 7-кунлик танаффус билан 14 кун давомида оксалиплатин ёки оксалиплатин ва бевацизумаб билан мажмуада. Кселода® препаратининг биринчи дозаси, даволаш циклини биринчи куни кечқурун, охиргиси – 15 куни эрталаб буюрилади. Бевацизумаб 7,5 мг/кг дозада 3 ҳафтада 1 марта, 30-90 минут давомидаги вена ичига инфузияда юборилади, биринчи инфузия циклнинг биринчи куни буюрилади. Бевацизумабдан кейин оксалиплатин 130 мг/м2 дозада 2 соат давомида вена ичига инфузияда юборилади.
Эпирубицин ва платина асосидаги препарат билан мажмуада
625 мг/м2 дан суткада 2 марта узлуксиз тартибда эпирубицин (50 мг/м2 3 ҳафтада 1 марта, вена ичига оқим билан, циклнинг биринчи кунидан бошлаб) билан ва платина асосидаги препарат билан мажмуада. Платина асосидаги препарат (цисплатин 60 мг/м2 дозада ёки оксалиплатин 130 мг/м2 дозада) 2 соат давомидаги вена ичига инфузия кўринишида циклнинг биринчи кунида, кейинчалик 3 ҳафтада 1 марта юборилиши керак.
Иринотекан ёки иринотекан ва бевацизумаб билан мажмуада
Кселода® препаратининг тавсия этилган дозаси суткада 2 марта 800 мг/м2 ни ташкил қилади, кейинги 7-кунлик танаффус билан 14 кун давомида иринотекан ёки иринотекан ва бевацизумаб билан мажмуада.
Иринотекан 200 мг/м2 дозада 3 ҳафтада 1 марта 30 минут давомидаги вена ичига инфузия кўринишида юборилади, биринчи инфузия циклнинг биринчи кунида юборилади.
Бевацизумаб 7,5 мг/кг дозада 3 ҳафтада 1 марта 30-90 минут давомидаги вена ичига инфузия кўринишида юборилади, биринчи инфузия циклнинг биринчи кунида юборилади.
Қуйида берилган жадвалларда Кселода® препаратини 1250 мг/м2 ёки 1000 мг/м2 бошланғич дозалари учун стандарт ва пасайтирилган дозаларини ҳисоблаш мисоллари берилган.
1-жадвал. Тана юзасининг майдонига қараб хисобланган Кселода® препаратининг
1250 мг/м2 бошланғич дозаси учун стандарт ва пасайтирилган дозалари
| Доза – 1250 мг/м2 дан суткада 2 марта | |||||
| Тўлиқ доза
1250 мг/м2 |
Бир қабулда (суткада 2 марта-эрталаб ва кечқурун зар бир қабулга) 150 мг ва/ёки 500 мг ли таблеткалар сони | Пасайтирил-ган доза (бошланғич дозанинг 75%) 950 мг/м2 | Пасайтирил-ган доза (бошланғич дозанинг 50%) 625 мг/м2 | ||
| Тана юзасининг майдони (м2) | Бир қабулда доза (мг) |
150 мг
|
500 мг |
Бир қабулда доза (мг) | Бир қабулда доза (мг) |
| ≤1,26 | 1500 | – | 3 | 1150 | 800 |
| 1,27-1,38 | 1650 | 1 | 3 | 1300 | 800 |
| 1,39-1,52 | 1800 | 2 | 3 | 1450 | 950 |
| 1,53-1,66 | 2000 | – | 4 | 1500 | 1000 |
| 1,67-1,78 | 2150 | 1 | 4 | 1650 | 1000 |
| 1,79-1,92 | 2300 | 2 | 4 | 1800 | 1150 |
| 1,93-2,06 | 2500 | – | 5 | 1950 | 1300 |
| 2,07-2,18 | 2650 | 1 | 5 | 2000 | 1300 |
| ≥2,19 | 2800 | 2 | 5 | 2150 | 1450 |
2-жадвал. Тана юзасининг майдонига қараб хисобланган Кселода® препаратининг
1000 мг/м2 бошланғич дозаси учун стандарт ва пасайтирилган дозалари
| Доза – 1000 мг/м2 дан суткада 2 марта | |||||
| Тўлиқ доза
1000 мг/м2 |
Бир қабулда (суткада 2 марта-эрталаб ва кечқурун зар бир қабулга) 150 мг ва/ёки 500 мг ли таблеткалар сони | Пасайтирил-ган доза (бошланғич дозанинг 75%) 950 мг/м2 | Пасайтирил-ган доза (бошланғич дозанинг 50%)
625 мг/м2 |
||
| Тана юзасининг майдони (м2) | Бир қабулда доза (мг) |
150 мг
|
500 мг |
Бир қабулда доза (мг) | Бир қабулда доза (мг) |
| ≤1,26 | 1150 | 1 | 2 | 800 | 600 |
| 1,27-1,38 | 1300 | 2 | 2 | 1000 | 600 |
| 1,39-1,52 | 1450 | 3 | 2 | 1100 | 750 |
| 1,53-1,66 | 1600 | 4 | 2 | 1200 | 800 |
| 1,67-1,78 | 1750 | 5 | 2 | 1300 | 800 |
| 1,79-1,92 | 1800 | 2 | 3 | 1400 | 900 |
| 1,93-2,06 | 2000 | – | 4 | 1500 | 1000 |
| 2,07-2,18 | 2150 | 1 | 4 | 1600 | 1050 |
| ≥2,19 | 2300 | 2 | 4 | 1750 | 1100 |
Даволаш давомида дозага тузатиш киритиш
Умумий тавяиялар
Кселода® препаратининг токсик кўринишларини симптоматик даволаш ва/ёки препаратнинг дозасига тузатиш киритиш (даволашни тўхтатиб ёки препаратнинг дозасини камайтириб) билан бартараф қилиш мумкин. Агар дозани пасайтиришга тўғри келса, уни кейинчалик ошириш мумкин эмас.
Агар даволовчи шифокорнинг бахолаши бўйича Кселода® препаратининг токсик самараси жиддий ёки беморнинг хаётига хавф солувчи характерга эга бўлмаса, даволаш бошланғич дозани камайтирмасдан ёки даволашни тўхтатмасдан давом эттирилиши мумкин.
1-нчи даражали токсикликда доза ўзгартирилмайди. 2-нчи ёки 3-нчи даражали токсикликда Кселода® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.
Токсиклик белгилари йўқолганида ёки 1-даражагача камайганида, Кселода® препарати билан тўлиқ дозада қайта тикланиши ёки 3-жадвал да кўрсатилган тавсияларга мувофиқ тузатиш киритиш мумкин.
4-нчи даражали токсиклик белгилари ривожланганида даволашни тўхтатиш ёки симптомлар йўқолгунича ёки 1-нчи даражалигача камайгунича вақтинча тўхтатиш, шундан кейин препаратни қўллаш бошланғич дозанинг 50% ни ташкил қилувчи дозада қайта тиклаш мумкин. Оғир ёки оғирлиги ўртача даражали токсиклик пайдо бўлганида, Кселода® препаратини қабул қилишни дархол тўхтатиш керак. Агар токсик кўринишлари туфайли Кселода® препаратини бир неча қабуллари ўтказиб юборилган бўлса, бу дозаларнинг ўрни тўлдирилмайди.
Гематологик токсиклик
Нейтрофилларнинг бошланғич даражаси ≤1,5 х 109/л ва/ёки тромбоцитларнинг бошланғич даражаси ≤100 х 109/л бўлган пациентларга капецитабин билан даволашни буюриш мумкин эмас.
Агар лаборатория кўрсатгичларини режадан ташқари бахолаш давомида нейтрофилларнинг сони 1,0 х 109/л пастга камайса, тромбоцитларнинг сони эса 75 х 109/л пастга камайса (3-нчи ёки 4-нчи гематологик токсиклик) капецитабин билан даволашни тўхтатиш керак.
Қуйида берилган жадвалда Кселода® ни қўллаш билан боғлиқ бўлган токсик кўринишлар ривожланган холда, унинг дозаларини ўзгартириш бўйича тавсиялар кўрсатилган.
3-жадвал. Кселода® препаратининг дозаларига тузатиш киритиш схемаси.
| Токсиклик даражаси
NCIC* |
Даволаш цикли давомида дозани
Ўзгартириш |
Даволашни кейинги цикли давомида дозага тузатиш киритиш (бошланғич дозадан %) |
| 1-нчи даража | Худди шу дозада давом эттирилсин | Худди шу дозада давом эттирилсин |
| 2-нчи даража | ||
| 1-нчи пайдо бўлиши | 0-1 даражагача бартараф этилгунигача даволашни тўхтатиш | 100% |
| 2-нчи пайдо бўлиши | 75% | |
| 3-нчи пайдо бўлиши | 50% | |
| 4-нчи пайдо бўлиши | Даволашни бутунлай тўхтатиш | Қўлланмайди |
| 3-нчи даража | ||
| 1-нчи пайдо бўлиши | 0-1 даражагача бартараф этилгунигача даволашни тўхтатиш | 75% |
| 2-нчи пайдо бўлиши | 50% | |
| 3-нчи пайдо бўлиши | Даволашни бутунлай тўхтатиш | Қўлланмайди |
| 4-нчи даража | ||
| 1-нчи пайдо бўлиши | Даволашни бутунлай тўхтатиш ЁКИ, агар шифокор даволашни давом эттириш пациентнинг фойдасига деб хисобласа 0-1 даражагача бартараф этилгунигача даволашни тўхтатиш керак | 50% |
| 2-нчи пайдо бўлиши | Даволашни бутунлай тўхтатиш | Қўлланмайди |
*Токсикликнинг умумий мезонларига мувофиқ Канаданинг Миллий онкологик институтининг клиник тадқиқотлар ўтказиш бўйича Гурухлар (NCIC CTG, версия 1) ёки АҚШ Миллий онкологик институтининг ўсмаларга қарши даволашни бахолаш бўйича Дастурнинг нохуш кўринишларнинг умумий терминологик мезонларига мувофиқ (СТСАЕ, версия 3). Кафт-товон кафти синдроми токсиклиги мезонлари ва гипербилирубинемиялар “Махсус кўрсатмалар” бўлимида батафсил таърифланган.
Мажмуавий даволашдаги умумий тавсиялар
Мажмуавий даволаш ўтказишда токсик кўринишлар пайдо бўлган ҳолда, юқорида 3-жадвалда, ва бошқа препаратларни қўллаш бўйича йўриқномалардаги мувофиқ тавсияларда кўрсатилган, Кселода® препаратининг дозасига тузатиш киритиш бўйича тавсияларга риоя қилиш керак.
Даволаш циклининг бошида, агар Кселода® препаратини ёки бошқа препаратларни қабул қилишда кечиктириш кутилса, барча препаратлар билан даволашни қайта тиклаш учун шароитларга эришилмагунича, барча препаратларни қабул қилишни кечиктириш керак.
Агар мажмуавий даволаш циклини ўтказиш вақтидаги токсиклик кўринишлари, шифокорнинг фикри бўйича, Кселода® препаратини қўллаш билан боғлиқ бўлмаса, унда Кселода® препарати билан даволашни давом эттириш керак, бошқа препаратнинг дозасига эса, уни қўллаш бўйича йўриқномасининг тавсияларига мувофиқ тузатиш киритиш керак.
Агар бошқа препаратларни бекор қилишга тўғри келса, Кселода® препарати билан даволашни қайта тиклаш бўйича талаблар қондирилганида, Кселода® препарати билан даволашни давом эттириш мумкин.
Бу тавсиялар барча кўрсатмаларга ва пациентларнинг барча алоҳида гуруҳларига нисбатан ишлатилади.
Алоҳида ҳоллардаги дозага тузатиш киритиш
Жигарда метастазлари бўлган беморларда жигар фаолиятини бузилиши
Жигарда метастазлари бўлган ва жигар фаолиятини енгил ва ўртача даражали бузилишлари бўлган пациентларда бошланғич дозани ўзгартириш талаб этилмайди. Лекин бу беморларни синчиклаб кузатиш керак. Оғир жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда препаратни қўллаш ўрганилмаган.
Буйрак фаолиятини бузилиши
Дастлабки ўртача даражали буйрак етишмовчилиги (Cockroft-Gault формуласи бўйича КК минутига 30-50 мл) бўлган беморларда 1250 мг/м2 бошланғич дозадан 75% гача камайтириш тавсия этилади, 1000 мг/м2 бошланғич дозада дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди.
Буйрак етишмовчилигининг енгил даражаси (КК минутига 51-80 мл) бўлган беморларда бошланғич дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди.
Пациентда оғирлиги 2-нчи, 3-нчи ёки 4-нчи даражали нохуш кўринишлар пайдо бўлган холда, уни синчиклаб мониторинг қилиш ва 3 жадвалда кўрсатилган тавсияларга мувофиқ препаратнинг дозасига кейинги тузатиш киритиш мақсадида ўтказилаётган даволашни дархол тўхтатиш керак. Агар даволашни ўтказиш вақтида креатининнинг хисобланган клиренси минутига 30 мл даражагача пасайса, Кселода® препарати билан даволашни тўхтатиш керак. Оғирлиги ўртача даражали буйрак етишмовчилигида препаратнинг дозасига тузатиш киритиш бўйича тавсиялар монотерапияга ҳам, мажмуавий даволашга ҳам тааллуқлидир. Дозани ҳисоблаш 1- ва 2-жадвалларда кўрсатилган.
Болалар
Болаларда Кселода® препаратининг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.
Кекса ва қари ёшли пациентлар
Кселода® препарати билан монотерапияда бошланғич дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди. Бироқ ўтказилаётган даволаш билан боғлиқ бўлган 3-нчи ва 4-нчи даражали оғир нохуш кўринишлар, 80 ёшдан ошган пациентларда, ёшроқ пациентларга қараганда кўпроқ ривожланган.
Кселода® препарати бошқа ўсмаларга қарши препаратлар билан мажмуада ишлатилганида кекса пациентларда (≥65 ёш) оғирлиги 3-нчи ва 4-нчи даражали нохуш реакциялар, шунингдек даволашни бекор қилишни талаб қилган ножўя реакциялар, ёшроқ пациентларга қарганда кўпроқ аниқланган. Кекса ёшли беморлар холатини синчиклаб мониторинг қилиш тавсия этилади.
60 ёшли ва ундан катта пациентларда даволаш билан боғлиқ бўлган 3-нчи ва 4-нчи даражали нохуш кўринишларнинг ва жиддий нохуш кўринишларнинг тез-тезлигини ошиши кузатилган. Кселода® препаратини доцетаксел билан мажмуада қабул қиладиган 60 ёшли ва ундан катта пациентлар учун, Кселода® препаратининг бошланғич дозасини 75% гача (950 мг/м2 суткада 2 марта) пасайтириш тавсия этилади. Дозани ҳисоблаш 1 жадвалда берилган. Токсиклик кўринишлари бўлмаган холда доза кунига 2 марта
1250 мг/м2 гача оширилиши мумкин.
65 ёшли ва ундан катта пациентларда иринотекан билан мажмуада даволашда Кселода® препаратининг бошланғич дозасини суткада 2 марта 800 мг/м2 гача пасайтириш тавсия этилади.
Ножўя таъсири
Ножўя реакциялар тез-тезлигини таърифлаш учун қуйидаги тоифалар ишлатилади: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100 ва <1/10), тез-тез эмас (≥1/1000 ва <1/100), кам (≥1/10000 ва <1/1000), жуда кам ҳолларда (<1/10000, шу жумладан алоҳида ҳоллар). Қуйида келтирилган нохуш реакциялар клиник аҳамияти тартибида санаб ўтилган.
Кселода® препарати билан даволаш давомида энг кўп учрайдиган ва/ёки клиник ахамиятли нохуш реакциялар меъда-ичак йўллари томонидан (айниқса диарея, кўнгил айниши, қусиш, қорин оғриқлари, стоматит) бузилишлар, кафт-товон синдроми, чарчоқлик, уйқучанлик, анорексия, кардиотоксиклик кўринишлари, анамнезида буйрак фаолиятини бузилишлари бўлган пациентларда буйрак етишмовчилигини кучайиши, тромбоз/эмболия бўлган.
Кселода® препарати билан монотерапия
Инфекцион ва паразитар касалликлар: тез-тез – герпес вирусли инфекция, назофарингит, қуйи нафас йўлларининг инфекциялари; тез-тез эмас – сепсис, сийдик чиқариш йўлларининг инфекциялари, целлюлит, тонзиллит, фарингит, оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватининг кандидози, грипп, гастроэнтерит, замбуруғли инфекциялар, инфекциялар, тиш абсцесси.
Хавфсиз, хавфли ва аниқланмаган ўсмалар: тез-тез эмас – липома.
Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар: тез-тез – нейтропения; тез-тез эмас – фебрил нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитик анемия, халқаро нормаллаштирилган нисбатни ошиши, протромбин вақтини узайиши.
Иммун тизими томонидан бузилишлар: тез-тез эмас – сезувчанликни ошиши.
Моддалар алмашинуви ва овқатланиш томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – анорексия; тез-тез – дегидратация, тана вазнини пасайиши; тез-тез эмас – қандли диабет, гипокалиемия, овқат хазм бўлишини бузилиши, гипертриглицеридемия.
Руҳият томонидан бузилишлар: тез-тез эмас – саросималик хуружлари, кайфиятни тушиши, либидони пасайиши.
Нерв тизими томонидан бузилишлар: тез-тез – бош оғриғи, бош айланиши (вертигодан ташқари), бўшашиш, парестезиялар, дисгевзия (таъмни бузилиши); тез-тез эмас – афазия, хотирани бузилиши, хушдан кетиш, мувозанатни бузилиши, сезувчанликни йўқолиши, периферик нейропатия.
Кўриш аъзоси томонидан бузилишлар: тез-тез – кўз ёшини кўп оқиши, конъюнктивит; тез-тез эмас – кўриш ўткирлигини пасайиши, диплопия.
Эшитиш аъзоси томонидан ва лабаринтли бузилишлар: тез-тез эмас – вертиго, қулоқларда оғриқ.
Юрак томонидан бузилишлар: тез-тез эмас – стенокардия, шу жумладан ностабил стенокардия, аритмия, синусли тахикардия, юрак уришини хис қилиш.
Қон томирлар томонидан бузилишлар: тез-тез – тромбофлебит; тез-тез эмас – чуқур веналар тромбози, артериал босимни ошиши, петехиялар, артериал босимни пасайиши, “қизиб кетиш ҳисси”, қўл-оёқларнинг дистал бўлимларини совуши.
Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар: тез-тез – бурундан қон кетиши, ринорея; тез-тез эмас – пневмоторакс, қон тупуриш, бронхиал астма, жисмоний юкламада хансираш.
Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – диарея, қусиш, кўнгил айниши, стоматит (шу жумладан ярали стоматит), қоринда оғриқ; тез-тез – қабзият, эпигастрийда оғриқлар, диспепсия; тез-тез эмас – ичак тутилиши, асцит, энтерит, дисфагия, қориннинг пастки соҳасида оғриқ, қоринда дискомфорт, гастроэзофагиал рефлюкс касаллиги, қонли аҳлат.
Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан бузилишлар: тез-тез – жигарнинг функционал тестларини ўзгариши; тез-тез эмас – сариқлик.
Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – кафт-товон синдроми (парестезиялар, шиш, гиперемия, терини кепакланиши, пўрсилдоқларни ҳосил бўлиши), дерматит; тез-тез – терини гиперпигментацияси, макуляр тошма, тошма, алопеция, эритема, терини куруқлиги; тез-тез эмас – ғўддалар, терини яралари, эшакеми, кафт эритемаси, юзни шиши, пурпура. 7 якунланган клиник тадқиқотларда (N=949) 2% дан камроқ пациентларда, хеч бўлмаганда, тахминан Кселода® препарати билан даволаш билан боғлиқ бўлган терини ёрилишлари хақида хабар берилган.
Суяк-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар: тез-тез – қўл-оёқларда оғриқ, белда оғриқ; тез-тез эмас – бўғимларнинг шиши, суякларда оғриқ, юз сохасида оғриқ, танглик, мушак кучсизлиги.
Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан бузилишлар: тез-тез эмас – гидронефроз, сийдикни тутиб тураолмаслик, гематурия, никтурия, қон плазмасида креатиннинниг ошиши.
Жинсий аъзолар ва сут безлари томонидан бузилишлар: тез-тез эмас – қиндан қон кетиши.
Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар: жуда тез-тез – толиқиш, уйқучанлик; тез-тез – периферик шишилар, лоҳаслик, кўкракда оғриқ, иситма, ҳолсизлик, астения; тез-тез эмас – шишлар, этни увишиши, гриппсимон синдром, қалтираш, тана хароратини ошиши.
Лаборатория ва инструментал текширишларнинг натижаларига таъсири: тез-тез – гипербилирубинемия.
Қуйидаги нохуш реакциялар фторпиримидинлар билан даволаш учун маълум токсиклик кўринишлари хисобланади; 7 якунланган клиник тадқиқотларда иштирок этган (N=949) 5% дан камроқ пациентларда, бундай реакцияларни ривожланиши ва Кселода® препаратини қўллаш орасида ҳеч бўлмаганда билвосита алоқа борлиги хақида хабар берилган:
меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар: оғизни қуриши, метеоризм, эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, меъда-ичак йўлларидан қон кетиши каби шиллиқ қаватларни яллиғланиши/яраланиши билан боғлиқ бўлган нохуш кўринишлар;
юрак-қон томир тизими томонидан бузилишлар: оёқларнинг шиши, кардиалгия, шу жумладан стенокардия, кардиомиопатия, миокард ишемияси, миокард инфаркти, юрак етишмовчилиги, тўсатдан ўлим, тахикардия, қоринча устки аритмиялари, шу жумладан бўлмачалар фибрилляцияси, қоринчалар экстрасистолалари;
нерв тизими томонидан бузилишлар: таъмни бузилиши, уйқусизлик, онгни чалкашиши, энцефалопатия, мияча бузилишларини симптомлари (атаксия, дизартрия, мувозанат ва координацияни бузилиши);
рухият томонидан бузилишлар: депрессия;
инфекцион ва паразитар касалликлар: маҳаллий ва фатал тизимли инфекциялар (бактериал, вирусли ёки замбуруғли этиологияли) ва сепсис каби миелосупрессия, иммунитетни сусайиши ва/ёки мукозит билан боғлиқ бўлган инфекцион асоратлар;
қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар: анемия, миелосупрессия/панцитопения;
тери ва тери ости тўқималари томонидан: қичишиш, терини ўчоқли кепакланиши, терини гиперпигментацияси, тирноқларни ўзгариши, фотосенсибилизация реакциялари, нурли дерматит;
кўриш аъзоси томонидан бузилишлар: кўзларни таъсирланиши;
нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар: ҳансираш, йўтал;
суяк-мушак тизими ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар: артралгия, миалгия, белда оғриқ;
умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар: кўкракда оғриқ (кардиал бўлмаган этиологияли), оёқ-қўлларда оғриқ.
Мажмуавий даволашда Кселод® препаратини қўллаш
Турли кўрсатмалар ва турли мажмуаларда буюрилганида хавфсизлик профили фарқ қилмайди, лекин монотерапияда санаб ўтилган нохуш реакциялари Кселода® препарати мажмуавий даволашда қўлланганда юқорироқ тез-тезликда кузатилиши мумкин.
Қуйида монотерапиядагига қўшимча кузатилган нохуш реакциялар келтирилган:
инфекцион ва паразитар калалликлар: тез-тез – оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватининг кандидози, ўраб олувчи герпес, сийдик чиқариш йўлларининг инфекциялари, юқори нафас йўлларининг инфекциялари, ринит, грипп, инфекция, оғиз бўшлиғи герпеси;
қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, фебрил нейтропения; тез-тез – миелосупрессия;
иммун тизими томонидан бузилишлар: тез-тез – юқори сезувчанлик;
моддалар алмашинуви ва озиқланиш томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – тана вазнини пасайиши, иштаҳани пасайиши; тез-тез – гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия;
рухият томонидан бузилишлар: тез-тез – уйқуни бузилиши, хавотирлик;
нерв тизими томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – парестезия, дисгевзия, бош оғриғи, периферик нейропатия, периферик сенсор нейропатия, дизестезия; тез-тез – нейротоксиклик, тремор, невралгия, гипестезия;
кўриш аъзоси томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – кўз ёшини оқиши; тез-тез – кўришни бузилиши, кўзларда қуруқлик, оғриқ, кўришни ноаниқлиги;
эшитиш аъзоси томонидан ва лабиринтли бузилишлар: тез-тез – қулоқларда жаранглаш, карлик;
юрак томонидан бузилишлар: тез-тез – бўлмачалар фибрилляцияси;
қон томирлар томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – тромбоз/эмболия, артериал босимни (АБ) ошиши, оёқларнинг шиши; тез-тез – гиперемия, артериал босимни пасайиши, гипертоник криз, “қизиб кетиш ҳисси”, флебит;
нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – халқумни дизестезияси, томоқ оғриғи; тез-тез – бурундан қон кетиши, дисфагия, ринорея, ҳиқичоқ, томоқ ва халқум оғриғи;
меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – қабзият, диспепсия; тез-тез – меъда-ичак йўлларининг юқори бўлимларидан қон кетиши, оғиз бўшлиғи яралари, гастрит, қоринни дам бўлиши, гастроэзофагал рефлюкс касаллиги, оғиз бўшлиғида оғриқ, дисфагия, тўғри ичакдан қон кетиши, қоринни пастки соҳасида оғриқ, дизестезия, оғиз соҳасида парестезия ва гипестезия, қоринда дискомфорт;
жигар ва сафро чиқариш йўллари томонидан бузилишлар: тез-тез – жигар фаолиятини бузилиши;
тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – алопеция, тирноқларни ўзгариши; тез-тез – гипергидроз, эритематоз тошма, эшакеми, тунда терлаш;
суяк-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – миалгия, артралгия, қўл-оёқларда оғриқ; тез-тез – жағда оғриқ, мушак спазмлари, тризм, мушак кучсизлиги;
буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан бузилишлар: тез-тез – гематурия, протеинурия, креатинин клиренсини пасайиши, дизурия;
умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар: жуда тез-тез – ҳолсизлик, бўшашиш, юқори ва паст хароратларга юқори сезувчанлик; тез-тез – иситма, оғриқ, шиллиқ қаватини яллиғланиши, этни увишиши, кўкракда оғриқ, гриппсимон синдром, контузия.
Клиник тадқиқотларда ва постмаркетинг даврида жигар етишмовчилиги ва холестатик гепатит холлари қайд қилинган. Кселода® препаратини қабул қилиш билан сабаб-оқибат алоқаси аниқланмаган.
Кселода® препаратини бошқа химиотерапевтик препаратлар билан мажмуавий даволашда кўпинча (лекин 5% дан камроқ пациентларда) ўта юқори сезувчанлик реакциялари (2%) ва миокард ишемияси/инфаркти (3%) ҳоллари ҳақида хабар берилган.
Қуйида алохида нохуш реакциялар хақидаги маълумот берилган.
Диарея
Капцетабин билан даволаш давомида 50% пациентларда диарея кузатилган. Капцетабин билан даволанган 4700 дан кўпроқ пациентларни ўз ичига олган 14 клиник тадқиқотларнинг мета-таҳлили натижасида диарея ривожланиши хавфини ошиши билан статистик ассоциацияланган ковариатлар аниқланган: капецитабиннинг бошланғич дозасини (граммларда) ошиши, даволашни текширилаётган даврини узайиши (ҳафталарда), ёшни ошиши (ҳар 10 йилга) ва аёл жинси. Диарея ривожланиши хавфини ошиши билан статистик ассоциацияланган ковариатлар: капецитабиннинг кумулятив дозасини ошиши (0,1*кг), даволашни биринчи 6 ҳафтасида дозанинг нисбий жадаллигини ошиши (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
Кардиотоксиклик
Монотерапия сифатида капецитабин қабул қилган 949 пациентлар иштирокидаги етти клиник тадқиқотлардаги хавфсизлик профилининг тахлилини натижаларида, қуйидаги нохуш реакциялар аниқланган (тез-тезлиги 0,1% дан кам): кардиомиопатия, юрак етишмовчилиги, юракни тўсатдан тўхташи ва қоринчалар экстрасистолияси (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
Энцефалопатия
Энцефалопатия ҳам капецитабинни монотерапия сифатида қабул қилиш билан ассоциацияланган (тез-тезлиги 0,1% дан кам).
Алоҳида клиник гуруҳлардаги нохуш реакциялар
Кекса ёшли пациентлар
Капецитабинни доцетаксел билан мажмуада, шунингдек монотерапия сифатида қабул қилган ≥60 ёшли пациентлардаги хавфсизлиги профилини тахлили давомида, <60 ёшли пациентлар билан солиштирганда, жиддий нохуш реакциялар ва 3 ва 4 даражали нохуш реакциялар сонини ошиши аниқланган. Капецитабинни доцетаксел билан мажмуада қабул қилган ≥60 ёшли пациентлар, шунингдек <60 ёшли пациентлар билан солиштирганда, нохуш реакциялар ривожланиши оқибатида тадқиқотдан олдин чиқарилган. Капецитабин олган 4700 дан кўпроқ пациентлар иштирокидаги 14 клиник тадқиқотларни мета-таҳлили натижасида, пациентларнинг ёшини ошиши билан (ҳар 10 йилга) кафт-товон синдроми ва диарея ривожланишини хавфи ошган, шу вақтнинг ўзида нейтропения ривожланишини хавфи, аксинча, пасайган (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг).
Жинс
Капецитабин қабул қилган 4700 дан кўпроқ пациентлар иштирокидаги 14 клиник тадқиқотларни мета-таҳлили натижасида, аёл жинси пациентларида кафт-товон синдроми ва диарея ривожланишини хавфи юқори бўлган, шу вақтнинг ўзида нейтропения ривожланишини хавфи аксинча, пасайган.
Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар (шунингдек “Қўллаш усули ва дозалари”, “Махсус кўрсатмалар” бўлимларига қаранг).
Капецитабинни монотерапия сифатида қабул қилган (колоректал рак) буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлардаги хавфсизлик профилини таҳлили давомида, буйрак фаолияти нормал бўлган пациентлар билан солиштирганда 3 ва 4 даражали токсикликдаги нохуш реакциялар ривожланиши тез-тезлигини ошиши аниқланган (енгил даражали буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлардаги 41% (n=257) ва ўртача даражали буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлардаги 54% (n=59) билан солиштирганда, буйрак фаолияти нормал бўлган пациентларда 36% (n=268) бўлган) (“Фармакологик хусусиятлари” бўлимига қаранг). Буйрак фаолияти нормал бўлган пациентлар (33%) ва енгил даражали буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар (32%) билан солиштирганда, ўртача даражали буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар орасида капецитабиннинг дозасини камайтириш факти кўпроқ аниқланган (44%). Буйрак фаолияти нормал бўлган пациентлар (5%) ва енгил даражали буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар (8%) билан солиштирганда, шунингдек эрта босқичларда тадқиқотдан чиқарилган пациентларнинг сонини ошиши аниқланган (биринчи икки цикл давомида тадқиқотдан 21% пациентлар чиқарилган).
Лаборатиори кўрсатгичлари томонидан ўзгаришлар
Нейтрфиллар сонини пасайиши, гранулоцитлар сонини пасайиши, лимфоцитлар сонини пасайиши, тромбоцитлар сонини пасайиши, гемоглобинни пасайиши, гипербилирубинемия, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), ишқорий фосфатаза фаоллигини ошиши, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.
Постмаркетинг кузатувлар
Кселода® препаратини постмаркетинг қўллаш вақтида қуйидаги нохуш реакциялар аниқланган:
кам ҳолларда- дегидратация оқибати сифатида ўткир буйрак етишмовчилиги, шу жумладан ўлим билан якунланган, нуқтали кератит, қоринчалар фибрилляцияси, QT интервалини узайиши, “пируэт” тури тахисистолик қоринча аритмияси, брадикардия, вазоспазм;
жуда кам ҳолларда – қизил югурикни тери шакли, Стивенс-Джонсон синдроми ва токсик эпидермал некролиз каби оғир тери реакциялари, аниқланмаган кўз ёши канали стенози, шох пардани шикастланиши, шу жумладан кератит.
жуда кам ҳолларда – клиник тадқиқотлар ва постмаркетинг даврда жигар етишмовчилиги ва холестатик гепатит ҳоллари қайд қилинган.
Дозани ошириб юборилиши
Дозани ўткир ошириб юборилишининг симптомлари кўнгил айниши, қусиш, диарея, шиллиқ қаватларни яллиғланиши (мукозит), меъда-ичак йўлларини таъсирланиши ва қон кетиш, шунингдек суяк кўмиги фаолиятини сусайишини ўз ичига олади.
Дозани ошириб юборилишини даволаш клиник симптомларни мувофиқлаштириш ва мумкин бўлган асоратларни олдини олишга қаратилган терапевтик ва бир маромда ушлаб турувчи чораларнинг стандарт мажмуасини ўз ичига олиши керак.
Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири
Кумарин қатори антикоагулянтлари
Капецитабинни кумарин қатори антикоагулянтлари (варфарин ва фенпрокумон) билан бир вақтда қабул қилган пациентларда, капецитабин билан даволаш бошланганидан кейин бир неча кунлар ёки ойлар ўтгач, бир неча холларда эса – у якунланганидан кейин бир ой давомида қон ивиши кўрсатгичларини бузилишлари ва/ёки қон кетишлар хақида хабар берилган.
Дориларнинг ўзаро таъсирини текширишларида варфарин 20 мг дозада бир марта юборилганидан кейин, капецитабин S-варфариннинг AUC 57% га, халқаро нормаллаштирилган нисбат (ХНН) кўрсатгичини эса – 91% га оширган.
Бир вақтда капецитабин ва кумарин қатори антикоагулянтларни қабул қилаётган пациентларда, қон ивиши кўрсатгичларини (протромбин вақти ва ХНН) синчиклаб кузатиш керак, антикоагулянтнинг дозасини шу кўрсатгичларга мувофиқ танлаш керак.
Цитохром P4502C9 субстратлари
Капецитабинни цитохром Р450 тизими 2С9 изоферменти билан метаболизмга учровчи бошқа препаратлар билан ўзаро таъсирини махсус текширишлари ўтказилмаган. Капецитабинни бу препаратлар билан буюришда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.
Фенитоин
Капецитабин ва фенитоин бир вақтда қабул қилинганида, плазмада фенитоиннинг концентрациясини ошиши хақида хабар берилган. Капецитабин ва фенитоиннинг дорилараро ўзаро таъсирини махсус текширишлари ўтказилмаган, лекин ўзаро таъсирининг механизми асосида капецитабин таъсири остида Р4502С9 изоферментини бостирилиши ётади деб тахмин қилинади (юқорига “Кумарин қатори антикоагулянтлари” га қаранг). Бир вақтда фенитоин ва капецитабин қабул қилган пациентларда, мунтазам плазмада фенитоиннинг концентрациясини назорат қилиш керак.
Антацидлар
Алюминий гидроксиди ва магний гидроксиди сақловчи антацидлар билан бир вақтда қабул қилинганида капецитабиннинг фармакокинетик кўрсаткичларини бахолашда, қон плазмасида капецитабин ва унинг метаболитларидан бирини (5-ДФЦТ) концентрациясини бироз ошиши кузатилган. Капецитабиннинг уч асосий метаболитларига (5-ДФУР, ФУ ва ФБАЛ) текширилган воситалар таъсир қилмаган.
Аллопуринол
Аллопуринол ва капецитабинни бир вақтда қабул қилишдан сақланиш керак, чунки фторурацилни аллопуринол билан ўзаро таъсири оқибатида фторурацилнинг самарадорлигини пасайиши мумкин.
Интерферон альфа
Интерферон 2-альфа (суткада 3 халқаро млн-бирлик/м2) билан мажмуада капецитабиннинг максимал ўзлаштирилувчи дозаси суткада 2000 мг/м2 ни ташкил қилади, шу вақтнинг ўзида монотерапия сифатида капецитабиннинг максимал ўзлаштирилувчи дозаси суткада 3000 мг/м2 ни ташкил қилади.
Нур билан даволаш
Тўғри ичак раки бўлган пациентларни даволашда нур билан даволаш билан мажмуада капецитабиннинг максимал ўзлаштирилувчи дозаси 2000 мг/м2 ни ташкил қилади (даволашни узлуксиз тартибида ёки душанбадан жумагача ва 6- кунлик нур билан даволаш курси тартибида), шу вақтнинг ўзида монотерапия сифатида капецитабиннинг максимал ўзлаштирилувчи дозаси суткада 3000 мг/м2 ни ташкил қилади (узлукли тартиб).
Кальций фолинати (Лейковерин)
Кальций фолинати капецитабин ва унинг метаболитларининг фармакокинетик хусусиятларига таъсир қилмайди. Лекин, кальций фолинатини капецитабиннинг фармакодинамикасига таъсири хисобига, капецитабиннинг токсик самарасини кучайиши мумкин.
Соривудин ва унинг аналоглари
Адабиёт манбаларида соривудин ва ФУ ги клиник ахамиятли дориларни ўзаро таъсири таърифланган, унинг асосида соривудинни ДПД га сусайтирувчи самараси ётади. Кўрсатилган ўзаро таъсир фторпиримидинларнинг токсиклигини фатал кучайишига олиб келиши мумкин. Шунинг учун капецитабинни соривудин ва уни бривудин турдаги структурага эга аналоглари билан бир вақтда буюриш мумкин эмас. Соривудин ва унинг структур аналоглари (шу жумладан бривудин) билан даволашни тугаши ва капецитабин билан даволашни бошлаш орасида энг камида тўрт ҳафталик интервалга риоя қилиш керак.
Оксалиплатин
Капецитабин ва оксалиплатин мажмуада қўлланганида, бевацизумабни бўлишидан қатъий назар, капецитабин ёки оксалиплатиннинг метаболитларини (эркин платина ёки умумий платина) экспозициясида клиник ахамиятли фарқлар аниқланмаган.
Бевацизумаб
Бевацизумабни капецитабинни ва унинг метаболитларини фармакокинетикасига клиник аҳамиятли самараси аниқланмаган.
Махсус кўрсатмалар
Препаратнинг дозасини чекловчи ножўя реакциялар диарея, қорин оғриғи, кўнгил айниши, стоматит ва кафт-товон синдроми хисобланади.
Кселода® препарати билан даволанаётган пациентларда токсикликнинг кўринишларини синчков тиббий назоратини ўтказиш керак.
Кўпчилик нохуш кўринишлар қайтувчан бўлади ва гарчи дозага тузатиш киритиш ёки препаратни вақтинча бекор қилиш зарурати пайдо бўлиши мумкин бўлса хам, препаратни бутунлай бекор қилишни талаб қилмайди.
Диарея: Кселода® препарати билан даволаш диареяни, баъзида оғир, диареяни чақириши мумкин. Оғир диареяли беморларни синчиклаб кузатиш керак, дегидратация пайдо бўлганида эса регидратация ва йўқотилган электролитларнинг ўрнини тўлдиришни ўтказиш керак. Стандарт диареяга қарши препаратларни (масалан, лоперамид) тиббий кўрсатмалар бўйича иложи борича эрта буюриш керак. Канада Миллий онкологик институтининг (NCIC CTC, версия 2) мезонлари бўйича ич келиши суткада 4-6 мартагача тезлашганида ёки тунги вақтдаги ич келишида 2 даражали диарея сифатида белгиланади; 3 даражали диарея – ич келишини суткада 7-9 мартагача тезлашиши ёки тутиб тураолмаслик ва мальабсорбция синдроми; 4даражали диарея – ич келишини суткада 10 ва кўпроқ мартага тезлашиши, ахлатда кўринадиган қонни пайдо бўлиши парентерал бир маромда ушлаб турувчи даволашни зарурати. Зарурати бўлганида Кселода® препаратининг дозасини пасайтириш керак.
Дегидратация: дегидратацияни олдини олиш ёки пайдо бўлишини энг бошида бартараф қилиш керак. Дегидратация анорексияси, астенияси, қўнгил айниши, қусиш ёки диареяси бўлган беморларда тез ривожланиши мумкин.
Дегидратация, айрим холларда ўлим билан якунланувчи, ўткир буйрак етишмовчилигининг, айниқса даволашни бошлаш вақтида буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда ёки агар пациент капецитабинни нефротоксик таъсирга эга бўлган препаратлар билан бир вақтда қабул қилаётган холда ривожланишини сабаби бўлиши мумкин.
2 даражали ва ундан юқори дегидратация ривожланганида, Кселода® препарати билан даволашни дархол бекор қилиш ва регидратацияни ўтказиш керак. Регидратация якунлангунича ва уни чақирган омиллар йўқотилиши ёки тўғирланмагунича даволашни қайта тиклаш мумкин эмас. Препаратнинг дозасини дегидратацияга олиб келган нохуш кўринишлар учун тавсияларга мувофиқ ўзгартириш керак.
Капецитабин билан даволашдаги кардиотоксиклик доираси бошқа фторпиримидинлар ишлатилганидаги билан ўхшаш ва миокард инфаркти, стенокардия, аритмия, юракни тўхташи, юрак етишмовчилиги ва ЭКГ даги ўзгаришларни ўз ичига олади. Бу нохуш кўринишлар анамнезида ЮИК бўлган беморлар учун хос. Анамнезида аритмияси ва стенокардияси бўлган пациентларда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.
Капецитабин билан даволаш давомида гипо- ва гиперкальциемия ривожланиши аниқланган. Илгари ташҳисланган гипо- ва гиперкальциемияси бўлган пациентларда эхтиёткорликка риоя қилиш керак.
Марказий ва периферик нерв тизимининг касалликлари (масалан, бош мияда метастазлари ва нейропатиялар бўлганида) бўлган пациентларда, шунингдек қандли диабети ва сув-электролит мувозанатини бузилишлари бўлган пациентларда эхтиёткорликка риоя қилиш керак, чунки капецитабин билан даволаш давомида бу касалликларни зўрайиши мумкин.
Кам ҳолларда ФУ билан ассоциацияланган токсикликнинг кутилмаган оғир кўринишлари (масалан, стоматит, диарея, нейтропения ва нейротоксиклик), дигидропиримидиндегидрогеназанинг (ДПД) етарли бўлмаган фаоллиги билан боғлиқ. Шундай қилиб, ДПД нинг пасайган фаоллиги ва ФУ нинг яққолроқ, потенциал летал токсиклиги орасидаги алоқани истисно қилиш мумкин эмас. Пациентларни кератит ёки шох парда патологияси каби, айниқса анамнезда кўриш аъзоси томонидан бузилишлар бўлган холда, офтальмологик асоратлар пайдо бўлишига нисбатан пациентларни кузатиш керак. Кўриш аъзоси томонидан асоратлар ривожланган ҳолда, мувофиқ даволашни буюриш керак.
Кселода® препарати билан даволаш Стивенс-Джонсон синдроми ва токсик эпидермал некролиз каби жиддий тери реакцияларини чақириши мумкин. Кселода® препаратини қўллаш фонида оғир тери реакциялари ривожланганида, Кселода® препаратини ва қабул қилишни тўхтатиш ва қайта бошламаслик керак.
Кселода® препаратини терига токсиклигини кўриниши кафт-товон синдромини (синоними – кафт-товон эритродизестезияси ёки химиотерапия чақирган акрал эритема) пайдо бўлиши ҳисобланади. Кселода® препарати билан монотерапия олаётган пациентларда токсиклик кўринишларини ривожланишигача бўлган вақт медианаси 79 кунни ташкил қилади (11 дан 360 кун диапазонида), оғирлик даражаси эса 1-нчи даражадан 3-нчи даражагача ўзгаради. 1-нчи даражали кафт-товон синдроми беморнинг кундалик фаоллигини бузмайди ва кафтлар ва/ёки товонларни увишиши, дизестезиялари/парестезиялари, санчилишлар ёки қизаришлари, дискомфорт билан намоён бўлади. 2-нчи даражали кафт-товон синдроми қўл ва/ёки оёқ панжаларини оғриқли қизариши ва шишлари билан характерланади, бунда бу симптомлар чақирган дискомфорт пациентнинг кундалик фаоллигини бузади. 3-нчи даражали кафт-товон синдроми, қўл ва/ёки оёқ панжаларининг нам десквамацияси, яраланиши, пуфаклар ҳосил бўлиши ва кескин оғриқлар, шунингдек пациент учун кундалик фаолиятнинг ҳар қандай турларини бажариши мумкин бўлмаган кучли дискомфорт сифатида белгиланади. 2-нчи ёки 3-нчи даражали кафт-товон синдроми пайдо бўлганида, симптомлар йўқолгунича ёки улар 1-нчи даражалигача камайгунича Кселода® препарати билан даволашни тўхтатиш керак. 3-нчи даражали симптом пайдо бўлганида Кселода® препаратининг кейинги дозалари камайтирилган бўлиши керак.
Кселода® препарати цисплатин билан мажмуада буюрилганида кафт-товон синдромини симптоматик ёки иккиламчи профилактик даволаш учун В6 витамини (пиридоксин) қўллаш тавсия этилмайди, чунки у цисплатиннинг самарадорлигини пасайтириши мумкин. Кселода® препарати билан даволашдаги кафт-товон синдромининг ривожланишини олдини олишда декспантенолнинг самарадорлиги ҳақида маълумотлар бор.
Кселода® препарати гипербилирубинемия чақириши мумкин. Агар Кселода® препарати билан даволаш туфайли гипербилирубинемия ривожланса >3,0хНЮЧ (норманинг юқори чегараси) ёки “жигар” аминотрансферазаларининг (АЛТ, АСТ) фоллиги ошса >2,5хНЮЧ, даволашни тўхтатиш керак.
Билирубиннинг концентрациясини ва “жигар” аминотрансферазаларининг фаоллигини пасайиши қуйида кўрсатилгин чегараларгача пасайганида даволаш ўтказишни қайта тиклаш мумкин.
Кселода® препарати ва перорал антикоагулянтлар – кумарин ҳосилаларини бир вақтда қабул қилаётган беморларда, қон ивиши кўрсатгичларини (протромбин вақти ва ХНН) назорат қилиш ва шунга мувофиқ антикоагулянтнинг дозасини танлаш керак.
Кекса ва қари ёшли пациентларда препаратни қўллаш
Колоректал раки бўлган 60-79 ёшли, Кселода® препарати билан монотерапия олаётган пациентларда меъда-ичак йўллари томонидан токсик кўринишларнинг тез-тезлиги, беморларнинг умумий популяциясидагидан фарқ қилмаган. 80 ёшли ва ундан катта пациентларда, диарея, кўнгил айниши ва қусиш каби 3-нчи ва 4-нчи даражали меъда-ичак йўллари томонидан қайтувчан нохуш кўринишлар кўпроқ ривожланган. Капецитабин ва бошқа ўсмаларга қарши препаратлар билан мажмуавий даволанган ≥65 ёшли пациентларда оғирлиги 3-нчи ва 4-нчи даражали нохуш реакциялар ва 65 дан ёшроқ пациентлар билан солиштирганда, даволашни тўхтатишга олиб келган нохуш кўринишлар тез-тезлигини ошиши аниқланган.
Капецитабин препарати ва доцетаксел билан мажмуавий даволанган ≥60 ёшли пациентлардаги хавфсизлик маълумотларини тахлилида, даволаш билан боғлиқ бўлган оғирлиги 3-нчи ва 4-нчи даражали нохуш кўринишлар, жиддий нохуш кўринишлар ва 60 дан ёшроқ пациентлар билан солиштирганда, даволашни тўхтатишга олиб келган нохуш кўринишлар туфайли даволашни эрта бекор қилиш тез-тезлигини ошиши аниқланган.
Буйрак етишмовчилиги
Оғирлиги ўртача даражали буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларга Кселода® препаратини буюришда эхтиёткорликка риоя қилиш керак. Фторурацил билан даволашдаги каби, ўтказилаётган даволаш билан боғлиқ бўлган 3-нчи ва 4-нчи даражали нохуш кўринишларни ривожланиш тез-тезлиги, оғирлиги ўртача даражали буйрак етишмовчилиги (КК минутига 30-50 мл) бўлган пациентларда юқори бўлган.
Жигар етишмовчилиги
Жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар Кселода® препарати билан даволаш вақтида синчков тиббий кузатув остида бўлишлари керак. Жигарни метастатик шикастланиши ёки оғир жигар етмишмовчилиги билан боғлиқ бўлмаган жигар фаолиятини бузилишини, Кселода® препаратини тақсимланишига таъсири номаълум.
Кселода® препарати билан даволаш вақтида, ва у тугаганидан кейин энг камида 3 ой давомида контрацепциянинг ишончли усулларини ишлатиш керак. Агар даволаниш вақтида ҳомиладорлик юз берса, пациент хомила учун потенциал хавф ҳақида хабардор қилинган бўлиши керак.
Ишлатилмаган препарат ва яроқлилик муддати ўтган препарат билан муомала қилиш
Дори препаратини чиқиндилар билан бирга атроф-муҳитга тушиши минимумга келтирилиши керак. Препаратни оқава сувлар ёрдамида ёки маиший чиқиндилар билан бирга утилизация қилиш мумкин эмас. Иложи борича дори препаратларини утилизацияси учун махсус тизимларни ишлатиш керак.
Транспорт воситалари ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири
Кселода® препарати транспорт воситалири ва механизмларни бошқариш қобилиятига бироз ёки ўртача таъсирга эга. Бош айланиши, кучсизлик ёки кўнгил айниши каби нохуш кўринишлар пайдо бўлган пациентлар, транспорт воситалари ва механизмларни бошқаришдан сақланишлари керак.
Чиқарилиш шакли ва ўрами
Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар, 150 мг ва 500 мг
10 таблеткадан ПВХ/ПВДХ плёнка ва алюмин фольга блистерда.
6 (150 мг ли таблеткалар) ёки 12 (500 мг ли таблеткалар) блистердан қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланади.
Сақлаш шароити
30оС дан юқори бўлмаган хароратда сақлансин.
Болалар олаолмайдиган жойда сақлансин.
Яроқлилик муддати
3 йил. Ўрамида кўрсатилган яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича.