ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
КОПЕГУС
КОПЕГУС®
Рибавирин
- ТАЪРИФИ
- Дори препаратининг терапевтик/фармакологик синфи
Бевосита таъсир қилувчи вирусларга қарши препарат
- Дори шакли
Копегус. Овал шаклли, плёнка қобиқ билан қопланган ичга қабул қилиш учун таблеткалар кўринишида чиқарилади.
- Қўллаш усули
Перорал қўлланади
- Стериллик/радиофаолликка нисбатан кўрсатма
Қўлланилмайди
- Сифат ва миқдорий таркиби
Фаол ингредиенти: Ҳар бир таблетка 200 мг рибавирин сақлайди.
- ТЎЛИҚ КЛИНИК МАЪЛУМОТЛАР
- Терапевтик қўлланилиши
Катта беморлар
Копегус сурункали С гепатитини (СНС) бошқа дори воситалари билан мажмуада даволаш учун кўрсатилган. Бунга жигар циррози бўлган ва бўлмаган беморлар, даволанмаган пациентларни даволаш, аввалги даволаш самарасиз бўлган беморлар ва ОИТВни клиник турғун кечиши билан ОИТВ ко-инфекцияси бўлган беморлар киради.
С гепатити вирусини (HCV) махсус даволаш юзасидан маълумотлар олиш учун 2.2 Дозалаш ва қўллаш усули бўлимига мурожаат этинг.
Болалар
Копегус пегинтерферон альфа-2а билан мажмуада даволанмаган болалар ва жигарнинг компенсацияланган касаллиги бўлган 5 ёш ва ундан катта болаларда сурункали С гепатитини даволаш учун кўрсатилган.
- Дозалаш ва қўллаш усули
Илтимос, Копегус билан мажмуада қўлланадиган дори воситалари бўйича тўлиқ маълумотларга мурожаат этинг.
Пегасис (пегинтерферон альфа-2а) билан мажмуада
Пегасис билан мажмуада Копегуснинг суткалик дозаси ва қўллаш давомийлиги С гепатити вирусининг генотипи ва тана вазнига қараб шахсий равишда аниқланиши лозим (1-жадвалга қаранг). Копегуснинг суткалик дозаси ҳар куни икки марта эрталаб ва кечқурун овқат билан ичга қабул қилинади.
Катта пациентлардаги сурункали С гепатити
Сурункали С гепатитини даволаш учун рибавирин билан мажмуавий даволаш давомийлиги вируснинг генотипига боғлиқ. Вирусли юкламадан қатъий назар РНК HCV 4-чи ҳафтада аниқланадиган вирусли С гепатитининг 1 генотипи билан инфекцияланган беморлар 48 ҳафта давомида даволанишлари керак. 1 генотипи бўлган пациентларни дастлабки вирусли юклама паст бўлганда (ПВЮ) (≤800,000 ХБ/мл) ёки 4 генотипи бўлган пациентларни 4-чи ҳафтада вирус РНК си аниқланмаганда ва даволашнинг 24-чи ҳафтасида аниқланмайдиган даражада сақланадиган пациентларда 24-ҳафталик даволашни ўтказиш мумкин. Лекин 24-ҳафта давом этувчи даволаш 48-ҳафта давом этувчи даволашга қараганда қайталанишнинг юқори хавфи билан боғлиқ бўлиши мумкин. Бундай пациентларда даволаш давомийлиги хал этилаётган вақтда мажмуавий даволашни ўзлаштираолишлик, шунингдек жигар фиброзининг даражаси каби омилларни эътиборга олиш керак. 1 генотипи бўлган ва вирус РНК си 4-чи ҳафтадаёқ аниқланмайдиган ва 24 ҳафтада аниқланмайдиган даражада сақланадиган, дастлабки вирусли юкламаси юқори (>800000 ХБ/мл) бўлган пациентларда даволаш курсини қисқартиришни жуда эҳтиёткорлик билан амалга ошириш керак, чунки тадқиқотларнинг маълумотлари ЮВЮ ни турғун вирусологик жавобга салбий таъсир кўрсатишини инкор этиш имконини бермайди (1-жадвал ва 3.1.2 бўлимига қаранг).
С гепатитининг 2 ва 3 генотиплари бўлган, дастлабки вирусли юкламадан қатъий назар вирус РНК си 4-чи ҳафтада аниқланадиган беморлар 24-ҳафталик даволаш курси билан чекланишлари мумкин. Даволашнинг 4-чи ҳафтасида вирус РНК си аниқланмайдиган, дастлабки вирусли юкламаси паст бўлган, 2 ёки 3 генотипи бўлган пациентларда давомийлиги 16 ҳафта бўлган даволашни ўтказиш мумкин. 16-ҳафталик даволаш курсида 24-ҳафталик даволаш курсига қараганда қайталанишнинг хавфи юқори. Ушбу гуруҳ пациентларида даволаш давомийлиги масаласи ҳақида қарор қабул қилишда мажмуавий даволашни ўзлаштираолишлик ва жигар фиброзининг даражасини эътиборга олиш керак. 4-чи ҳафтада вирус РНК си аниқланмайдиган, дастлабки вирусли юкламаси юқори бўлган, 2 ёки 3 генотипи бўлган пациентларда даволаш давомийлигини қисқартиришни жуда эҳтиёткорлик билан амалга ошириш керак, чунки ЮВЮ ни турғун вирусологик жавобга салбий таъсир кўрсатиши инкор этилмайди (3.1.2 бўлимига қаранг).
5 ёки 6 генотиплари бўлган пациентлар ҳақидаги маълумотлар чекланган, шунинг учун улар учун 1000-1200 мг дозада рибавирин билан мажмуада 48-ҳафталик даволаш курси тавсия этилади.
1-жадвал HCV ли пациентларда Копегус ва пегинтерферон альфа-2а билан мажмуавий даволашда дозалаш бўйича тавсиялар
| Генотип | Суткада Копегус дозаси | Даволаш давомийлиги | 200 мг дан таблеткалар сони |
| Генотип 1 ПВЮ билан ТВЖ* | <75 кг = 1000 мг
³75 кг = 1200 мг |
24 ҳафта ёки
48 ҳафта |
5 (2 эрталаб; 3 кечқурун)
6 (3 эрталаб; 3 кечқурун) |
| Генотип 1 ЮВЮ билан ТВЖ* | <75 кг = 1000 мг
³75 кг = 1200 мг |
48 ҳафта | 5 (2 эрталаб; 3 кечқурун)
6 (3 эрталаб; 3 кечқурун) |
| Генотип 4 билан ТВЖ* | <75 кг = 1000 мг
³75 кг = 1200 мг |
24 ҳафта ёки
48 ҳафта |
5 (2 эрталаб; 3 кечқурун)
6 (3 эрталаб; 3 кечқурун) |
| Генотип 1 ёки 4 ТВЖ сиз | <75 кг = 1000 мг
³75 кг = 1200 мг |
48 ҳафта
|
5 (2 эрталаб; 3 кечқурун)
6 (3 эрталаб; 3 кечқурун) |
| Генотип 2 ёки 3
ПВЮ билан ТВЮ** |
800 мг (тана вазнидан қатъий назар) | 16 ҳафтаёки 24 ҳафта | 4 (2 эрталаб; 2 кечқурун) |
| Генотип 2 ёки 3 ЮВЮ билан ТВЮ** | 800 мг (тана вазнидан қатъий назар) | 24 ҳафта | 4 (2 эрталаб; 2 кечқурун) |
| Генотип 2, 3 ТВЮ сиз** | 800 мг (тана вазнидан қатъий назар) | 24 ҳафта | 4 (2 эрталаб; 2 кечқурун) |
* ТВЖ = 4-чи ҳафтада тез вирусологик жавоб (вирус РНК си аниқланмайди) ва вирус РНК си 24-ҳафтада аниқланмайди;
** ТВЖ = 4-чи ҳафтада тез вирусологик жавоб (вирус РНК си аниқланмайди)
ПВЮ=≤800,000 ХБ/мл; ЮВЮ=>800,000 ХБ/мл
Болалардаги сурункали С гепатити
Рибавиринни Пегасис билан мажмуада буюриш керак. 2 ёки 3 генотипи бўлган пациентлар учун даволаш давомийлиги 24 ҳафтани, бошқа генотиплар учун эса – 48 ҳафтани ташкил қилади. Рибавириннинг тавсия этиладиган дозаси 2-жадвалда келтирилган. Даволаш 18 ёшгача тўлгунча бошланган пациентларда даволаш тугагунигача болалар учун дозалашга риоя қилиш керак.
2-жадвал. Болалар учун рибавиринни дозалаш бўйича тавсиялар
|
Тана вазни кг (фунтлар) |
Рибавириннинг суткалик дозаси* | Рибаварин таблеткаларининг сони |
| 23–33 (51-74) | Кунига 400 мг | 1 таблетка x 200 мг эрталаб
1 таблетка x 200 мг кечқурун |
| 34–46 (75-102) | Кунига 600 мг | 1 таблетка x 200 мг эрталаб
2 таблетка x 200 мг кечқурун |
| 47–59 (103-131) | Кунига 800 мг | 2 таблетка x 200 мг эрталаб
2 таблетка x 200 мг кечқурун |
| 60–74 (132-164) | Кунига 1000 мг | 2 таблетка x 200 мг эрталаб
3 таблетка x 200 мг кечқурун |
| ≥75 (>165) | Кунига 1200 мг | 3 таблетка x 200 мг эрталаб
3 таблетка x 200 мг кечқурун |
* тахминан кунига 15 мг/кг
Сурункали С гепатити аввалги даволаш самарасизлигида
Пегинтерферон альфа-2а (ҳафтасига 180 мкг) билан мажмуада Копегуснинг тавсия этилган дозаси генотипдан қатъий назар тана вазни 75 кг дан кам бўлган беморлар учун суткада 1000 мг ва тана вазни 75 кг ва ундан юқори бўлган беморлар учун 1200 мг ни ташкил этади. Копегусни овқатланиш вақтида қабул қилинади. 1 ёки 4 генотип учун даволашнинг тавсия этилган давомийлиги 72 ҳафтани ва 2 ёки 3 генотиплар учун 48 ҳафтани ташкил этади.
ОИТВ-С гепатити мажмуавий инфекцияси
Ҳафтасига 180 мкг ни ташкил этувчи пегинтерферон альфа-2А билан мажмуадаги Копегуснинг тавсия этилган дозаси С гепатити вирусининг генотипидан қатъий назар 48 ҳафта давомида кунига 800 мг ни ташкил қилади. Давомийлиги 48 ҳафтадан камроқ ва
800 мг дан юқори дозадаги Копегус билан мажмуавий даволашнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги ўрганилмаган.
Аввал даволанмаган пациентларда жавобни олдиндан билиш (предиктивлиги) ва даволашдан самарани йўқлиги
Вирус РНК си (HCV RNA) вирус юкламасини дастлабкидан 2 log дан кўпроққа камайиши ёки вирус юкламасининг аниқланмайдиган даражаси каби 12 ҳафтада эрта вирусологик жавоб даволашга турғун вирусологик жавобнинг предиктори ҳисобланади (3-жадвалга қаранг).
3-жадвал. С гепатити бўлган беморларда Копегус ва Пегасис билан мажмуавий даволашнинг тавсия этилган дозалаш тартибида даволашнинг 12 ҳафтасида даволашга вирусологик жавобни олдиндан билиш
| Генотип | Салбий натижа | Ижобий натижа | ||||
| 12 ҳафтада жавобни йўқлиги | Барқарор жавобни йўқлиги | Олдиндан билиш | 12 ҳафтада жавоб | Барқарор жавоб | Олдиндан билиш | |
| Генотип 1
(N=569) |
102 | 97 | 95% (97/102) | 467 | 271 | 58% (271/467) |
| Генотип 2 ва 3 (N=96) | 3 | 3 | 100% (3/3) | 93 | 81 | 87% (81/93) |
Бундай салбий предиктив натижа ОИТВ-С гепатити мажмуавий инфекцияси беморларни пегинтерферон альфа-2а билан монотерапияда ёки Копегус билан мажмуавий даволаганда кузатилган (мувофиқ равишда 100% (130 дан 130) ва 98% (85 дан 83)). Ижобий предиктив натижа 45% (110 дан 50) ва 70% (84 дан 59) 1 генотипи бўлган беморлар ва мажмуавий даволанган ОИТВ-инфекцияси билан бирга 2 ва 3 генотипи бўлган беморлар гуруҳида кузатилган.
Аввал даволаш самарасиз бўлган пациентларда жавобни олдиндан билиш (предиктивлиги) ва даволашдан самарани йўқлиги
72 ҳафта давомида аввалги даволаш самарасиз бўлган беморларда даволашнинг энг яхши предиктори бўлиб даволашнинг 12 ҳафтасида вирус супрессияси (С гепатити вирус РНК даражасини аниқланмаслиги ёки 50 ХБ/мл дан камлиги) ҳисобланади. Даволашнинг 12 ҳафтасида вирус супрессиясининг салбий предиктив натижаси 96% (339 дан 324) ва ижобий предиктив натижа – 57 % (100 дан 57) ни ташкил қилади.
Роферон-А (интерферон альфа-2а) билан мажмуада қўллаш
Буюриладиган дозалар:
Инъекция учун эритма кўринишида интерферон альфа-2а билан мажмуада қўлланилганда Копегуснинг тавсия этиладиган дозалари беморнинг тана вазнига боғлиқ (4-жадвалга қаранг).
Даволаш давомийлиги:
Копегусни интерферон альфа-2а билан мажмуада даволаш ўтказилганда даволаш давомийлиги камида 6 ойни ташкил қилади. Вируснинг 1 генотипи бўлган беморлар мажмуавий даволашни 48 ҳафта давомида олишлари керак. Вируснинг бошқа генотиплари бўлган пациентлар учун даволашни 48 ҳафтагача узайтириш масаласи ҳақидаги қарор бошқа прогностик омилларга (дастлабки вирусли юклама, эркак жинси, 40 ёшдан ошганлар ва жигарнинг кўприксимон фиброзини мавжудлиги каби) асосланиши керак.
4-жадвал. С гепатити бўлган беморларни Интерферон альфа-2а билан мажмуавий даволаганда Копегусни дозалаш бўйича тавсиялар
| Пациентнинг тана вазни (кг) | Суткада Копегус дозаси | Даволаш давомийлиги | 200 мг дан таблеткалар сони |
| <75 | 1000 мг | 24 ёки 48 ҳафта | 5(2 эрталаб, 3 кечқурун) |
| ≥75 | 1200 мг | 24 ёки 48 ҳафта | 6(3 эрталаб, 3 кечқурун) |
- Дозалаш бўйича махсус тавсиялар
Ножўя самаралар пайдо бўлганда дозани ўзгартириш
Пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2а билан мажмуада Копегус билан даволаш жараёнида ножўя самаралар пайдо бўлганда ёки лаборатор кўрсаткичлар ўзгарганда, ножўя реакциялар бартараф этилмагунча барча препаратларнинг дозасини ўзгартириш керак. Копегуснинг дозасини ўзгартиргандан кейин бу кўринишлар сақланиб қолганда, даволашни бекор қилиш керак.
Клиник тадқиқотларнинг натижалари бўйича даволаш чақирган анемия ривожланган ҳолларда дозани ўзгартириш бўйича йўриқнома ишлаб чиқилган (5-жадвалга қаранг).
5-жадвал. Даволаш оқибатида пайдо бўлган анемияни бартараф этиш учун Копегуснинг дозасини ўзгартириш бўйича йўриқнома
| Лаборатор кўрсаткичлар | Дозани суткада 600 мг га камайтириш керак, агар*: | Препаратни қабул қилишни тўхтатиш керак, агар**: | |
Гемоглобин:
|
<10 г/дл | <8.5 г/дл | |
| Гемоглобин: барқарор юрак касалликлари бўлган пациентларда | Даволаш жараёнида ҳар қандай 4 ҳафта давомида 20 г/дл дан кўпроққа камайтириш (дозани доимий камайтириш) | <120 г/л доза камайтирилгандан 4 ҳафтадан кейин |
* Копегуснинг дозаси суткада 600 мг камайтирилган беморлар 200 мг ли бир таблеткадан эрталаб ва икки таблетка кечқурун қабул қиладилар
** кўрсаткичлар нормаллашганда Копегус билан даволашни суткада 600 мг дозада такроран бошлаш мумкин, Копегуснинг суткада 800 мг гача дозасини кейинги ошириш – шифокор кўрсатмаси бўйича амалга оширилади. Лекин, Копегуснинг юқорироқ дозаларига қайтиш тавсия этилмайди.
Буйрак фаолиятини бузилишида қўлланиши
Рибавириннинг стандарт дозалаш тартиби (75 кг тана вазнига мувофиқлаштирилган) буйрак фаолиятини нормал бўлган беморларга нисбатан буйрак фаолиятини бузилиши бўлган беморларда қон плазмасида рибавириннинг концентрациясини сезиларли даражада ошишига олиб келади, бунинг натижасида анемия холатларини пайдо бўлиши ва тез-тез дозани камайириш юз беради. Шундай қилиб, Копегуснинг умумий суткалик дозаси 6-жадвалда кўрсатилганидек креатинин клиренси минутига 50 мл дан кам ёки тенг бўлган сурункали С гепатити бўлган пациентлар учун камайтирилиши керак.
6-жадвал. Буйрак фаолиятини бузилиши бўлганда дозани ўзгартириш
| Креатинин клиренси | Копегус дозаси (суткалик) |
| Минутига 30 – 50 мл | Муқобил дозалар, 200 мг ва 400 мг ҳар куни навбатма-навбат |
| Минутига 30 мл дан кам | Суткада 200 мг |
| Гемодиализ | Суткада 200 мг |
Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган беморлар учун Копегуснинг дозаси кейинчалик ўзгартирилмаслиги керак. Жиддий ножўя самаралар ёки лаборатор таҳлилларда ўзгаришлар пайдо бўлганда, ножўя самаралар бартараф этилгунча ёки уларнинг жиддийлик даражаси пасаймагунча Копегусни қабул қилишни тўхтатиш керак. Агар Копегусни қўллашни такроран бошлагандан кейин ўзлаштираолмаслик яна кузатилса ёки ёмонлашиш кузатилса, даволашни тўхтатиш керак. Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган кекса одамлар учун Копегусни қўллашнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги бўйича маълумотлар хозирги вақтда етарли эмас.
Сурункали С гепатити бўлган болалар учун рибавирин дозасини ўзгартириш
Рибавирин билан даволаш билан боғлиқ токсик самаралар тўлиқ дозани камайириш йўли орқали бартараф этилади.
7-жадвал. Рибавириннинг дозасини камайтириш схемаси
| Тўлиқ доза | Дозани бир марталик ўзгариш | Рибаварин таблеткаларинг сони |
| Кунига 400 мг | Кунига 200 мг | 1 таблетка x 200 мг эрталаб |
| Кунига 600 мг | Кунига 400 мг | 1 таблетка x 200 мг эрталаб
1 таблетка x 200 мг кечқурун |
| Кунига 800 мг | Кунига 400 мг | 1 таблетка x 200 мг эрталаб
1 таблетка x 200 мг кечқурун |
| Кунига 1000 мг | Кунига 600 мг | 1 таблетка x 200 мг эрталаб
2 таблетка x 200 мг кечқурун |
| Кунига 1200 мг | Кунига 600 мг | 1 таблетка x 200 мг эрталаб
2 таблетка x 200 мг кечқурун |
Болалар дозаси учун махсус кўрсатмалар
Агар рибавирин ва/ёки Пегасисни қабул қилиш билан боғлиқ токсиклик пайдо бўлса, битта ёки иккала дори воситасининг дозасини камайтириш мумкин. Бундан ташқари, рибавирин ёки рибавирин плюс Пегасис билан мажмуавий даволашни тўхтатиш мумкин. Рибавиринни монотерапияда ҳеч қачон буюриш мумкин эмаслигини эътиборга олиш керак (юқоридаги маълумотга ва Пегасис (пегинтерферон альфа-2а) учун маъқулланган маълумотга қаранг).
- Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
Рибавирин ва препаратнинг бошқа компонентларига юқори сезувчанлиги бўлган пациентларда Копегусни қўллаш мумкин эмас.
Ҳомиладор аёллар ёки шериклари ҳомиладор бўлган эркаклар Копегусни қабул қилмасликлари керак.
Гемоглобинопатиялари (масалан, талассемия, ўроқсимон-хужайрали анемия) бўлган беморларда Копегусни қўллаш мумкин эмас.
Жигар декомпенсацияси бўлган беморларни Пегасис ва Копегус билан мажмуавий даволаш мумкин эмас.
Атазанавир ва индинавир каби дори препаратлари чақирган билвосита гипербилирубинемия оқибатидан ташқари цирроз билан ОИТВ-С гепатити ва Чайлд-Пью шкаласи бўйича ≥6 балл жигар етишмовчилиги бўлган беморларда Пегасисни қўллаш мумкин эмас (Илтимос Чайлд-Пью шкаласи бўйича баҳолаш маълумотларини олиш учун Пегасис учун CDS га мурожаат этинг).
- Огоҳлантиришлар ва эҳтиёткорлик чоралари
- Умумий
Клиник тадқиқотлар натижалари асосида рибавиринни монотерапия кўринишида қўллаш самарасиз ҳисобланади ва фақат Копегусни буюриш мумкин эмас.
Копегусни мажмуавий даволашда малакали шифокор назорати остида қабул қилиш керак, чунки даволаш жараёнида кузатилиши мумкин бўлган ножўя реакциялар дозани камайтириш, дозани вақтинича қабул қилишни тўхтатиш ёки кейинги даволашни тўхтатишни талаб этиши мумкин.
Тератоген хавф: Копегусни қабул қилишни бошлашдан олдин шифокор пациентни рибавириннинг тератоген хавфи, самарали ва давомли контрацепция зарурати, самарасиз контрацепция оқибатида рибавирин билан даволаш фонида ҳомиладорлик юз берганда ҳомила учун оқибатлари ҳақида тўлиқ огоҳлантириши керак (2.5.1 бўлимига қаранг).
Ўта юқори сезувчанликнинг ўткир реакцияси: ўта юқори сезувчанлик реакциялари (эшакеми, шиш, бронхларни обструкцияси, анафилаксия) ривожланганда Копегусни қабул қилишни дарҳол тўхтатиш ва тегишли тиббий даволашни буюриш керак. Тез ўтиб кетувчан тошмада даволашни тўхтатиш зарурати йўқ.
Гемолиз ва юрак-қон томир тизими: қонда гемоглобин даражаси ўзгарганда Копегуснинг дозасини камайтириш ёки даволашни бекор қилиш керак (2.2.2 бўлим, 1-жадвалга қаранг). Гарчи рибавирин юрак-қон томир тизимига бевосита таъсирга эга бўлмасада, Копегусни қўллаш фонида пайдо бўлувчи анемия юрак фаолиятини бузилишига ва/ёки мавжуд юрак ишемик касаллигини кечишини ёмонлашишига олиб келиши мумкин. Шунинг учун яққол ёки ностабил ЮИК зўрайиши бўлган пациентларга Копегусни алоҳида эҳтиёткорлик билан буюриш керак. Бундай беморларнинг юрак-қон томир статуси даволашдан олдин ва даволаш давомида тегишли равишда назорат қилиниши керак. Агар юрак-қон томир статусини ёмонлашиши кузатилса, рибавирин билан даволашни тўхтатиш керак (2.2 бўлим, 4-жадвалга қаранг). Юрак-қон томир тизими касалликлари бўлган беморларга даволашдан электрокардиографик текширувдан ўтишлари ва даволаш вақтида текширувни такрорлашлари тавсия этилади.
Аввалги даволаш самарасизлиги ва гематологик ножўя самаралар туфайли даволашни тўхтатган сурункали С гепатити бўлган беморларни даволашда Копегусни пегинтерферон альфа-2а билан мажмуада қўллаш ўрганилмаган. Шифокор бундай пациентларни даволашни бошлашдан олдин хавф ва фойдани баҳолаши керак.
Рибавирин ва азатиопринни бир вақтда буюргандан кейин 3 ойдан 7 ойгача муддатда панцитопения (эритроцитлар, нейтрофиллар ва тромбоцитлар сонини камайиши) ва суяк кўмигини сусайиши адабиётларда таърифланган. Рибавирин ва азатиоприн билан даволаш тўхтатилгандан кейин 4-6 ҳафта давомида бундай миелотоксиклик қайтувчан ҳисобланади ва бу препаратларни алоҳида буюрилганда кўпроқ кузатилмайди (2.4.5 бўлимига қаранг).
Аъзолар кўчириб ўтказилган беморлар: жигар ёки бошқа аъзолари кўчириб ўтказилган пациентларда Копегусни пегинтерферон альфа-2а билан мажмуада қўллаш аниқланмаган. Бошқа альфа-интерферонларни буюргандаги каби, бундай пациентларга пегинтерферон альфа-2а ни Копегусбилан мажмуада ёки усиз қўлланилганида трансплантатни кўчиши ривожланганлиги ҳақида хабар берилган.
Жигар фаолиятини бузилиши: даволаш даврида жигар фаолиятини декомпенсацияси ривожланган беморларда Копегусни пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2а билан мажмуасини бекор қилиш керак.
Буйрак фаолиятини бузилиши: Бундай пациентларда тахминий клиренсни пасайиши оқибатида буйрак дисфункцияси бўлган беморларда рибавириннинг фармакокинетикаси ўзгаради (2.5.6 ва 3.2.5 бўлимларига қаранг). Копегусни қўллашдан олдин барча пациентларда буйрак фаолиятини баҳолаш тавсия этилади. Фармакокинетик моделлаш ва имитация асосида буйрак фаолиятини аҳамиятли бузилишлари бўлган беморларда дозага тузатиш киритиш тавсия этилади (2.2.1 бўлимига қаранг).
Копегус қабул қилаётган креатинин клиренси минутига 50 мл дан ёки тенг бўлган беморлар синчковлик билан кузатув остида бўлишлари керак.
Лаборатор тестлар
Даволашдан олдин пациентларда стандарт гематологик тестлар ва биокимёвий таҳлиллар (қоннинг умумий таҳлили, тромбоцитлар сони ва электролитлар, креатинин даражаси, жигар синамалари, сийдик таҳлили) ўтказилиши керак. Даволаш бошланганидан кейин 2 ва 4 ҳафтада қон таҳлилини ўтказиш, сўнгра клиник ҳолатга қараб вақти-вақти билан ўтказиш керак. Қуйидаги кўрсаткичлар Копегус ва пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2а билан мажмуавий даволашни бошлаш учун мақбул ҳисобланади:
- Гемоглобин ≥12 г/дл (аёллар); ≥13 г/дл (эркаклар)
- Тромбоцилар ≥90000/мм3
- Нейтрофиллар ≥1500/мм3
- ОИТВ-С гепатитини мажмуавий инфекцияси бўлган беморлар учун: CD4+ 200/мкл дан кам эмас ёки CD4+ 200/мкл дан кам, лекин 100/мкл дан кам эмас ва Amplicor HIV-1 Monitor test, v 1.5 аппаратида аниқланганда HIV-1 RNA 1 мл да 5000 нусхадан кам.
Даволашни бошлашдан олдин аёллар ҳомиладорликка тест ўтишлари керак, даволаш вақтида ва даволаш тугаганидан кейин 6 ой давомида аёллар ҳомиладорликка тестдан ўтишлари керак.
Ўсиш ва ривожланиш (болалар):
48 ҳафта давомида давом этадиган Пегасис ва рибавирин билан даволаш давомида 5-17 ёшдаги беморларда тана вазнини йўқотилиши ва ўсишни тормозланиши умумий бўлган (2.6.1 бўлимига қаранг).
2 йил даволагандан кейин 15% пациент-болалар тана вазнининг дастлабки эгри чизиғидан 15 процентилга пастроқ, 11% эса ўсишнинг дастлабки эгри чизиғидан 15 процентилга пастроқ бўлган.
5-6 йил даволангандан кейин 2 йил даволангандан кейин аниқланган ўсишнинг дастлабки эгри чизиғидан 15 процентилга пастроқ бўлган болалар ўсишнинг дастлабки процентилига қайтганлар ёки даволашга боғлиқ бўлмаган сабаб омили аниқланган. Узоқ вақт давомида олинган маълумотлар Пегасис ва рибавирин билан мажмуавий даволаш болаларда ўсишни барақарор тормозланишига алоқасини эҳтимоли пастлигини тахмин қилиш имконини беради. Ҳар бир ҳолатга боғлиқ равишда клиник тадқиқотларда болалар ва ўсмирлар учун олинган хавфсизлик бўйича маълумотларга қарши даволашнинг кутилаётган фойдасини синчковлик билан баҳолаш керак (2.6.1 бўлимига қаранг).
- Даволаш вақтида мажмуавий даволаш ўсишни тормозланишини чақириши мумкинлиги эҳтимолини кўриб чиқиш керак.
- Касалликни ривожланиши (айниқса фироз), ёндош касалликлар каби боланинг касалликларининг хусусиятларига нисбатан бу хавфни солиштириш керак, улар боланинг ривожланишга, шунингдек жавобнинг прогностик омиллари (С гепатити генотипи ва вирусли юклама) га салбий таъсир этиши мумкин.
- Дори препаратини нотўғри ишлатиш ва унга қарам бўлиш
Маълумот йўқ.
- Транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири
Копегус транспорт воситалари бошқариш ёки механизмлар билан ишлаш қобиятига таъсир қилмайди ёки деярли таъсир қилмайди. Лекин интерферон альфа-2а ва пегинтерферон альфа-2а билан мажмуада қўлланилганида бундай таъсир қилиши мумкин. Шунинг учун даволаш давомида юқори толиқиш, уйқучанлик ёки онгни чалкашиши пайдо бўладиган пациентлар транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлашдан сақланишлари керак.
- Лаборатор текширувлар
Илтимос 2.4.1 бўлимига (Огоҳлантиришлар ва эҳтиёткорлик чоралари, умумий) мурожаат этинг.
- Бошқа дори препаратлари билан ўзаро таъсири ва ўзаро таъсирнинг бошқа турлари
Рибавиринни пегинтерферон альфа-2а, интерферон альфа-2а мажмуаси ва антацидлар билан ўзаро таъсирини текширишлари ўтказилган. Монотерапияда ва пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2а препаратлари билан мажмуада рибавириннинг концентрацияси бир хил.
Узоқ муддатли ярим парчаланиш даври туфайли, Копегусни қабул қилиш тўхтатилгандан кейин икки ойгача (рибавириннинг 5 ярим парчаланиш даври) дориларнинг ўзаро таъсири эҳтимоли сақланиб қолиши мумкин.
Одам ва каламушлар жигар микросомаларида ўтказилган in vitro шароитдаги тадқиқотлар цитохром Р450 ферментига боғлиқ рибавириннинг метаболизмини кўрсатмади. Рибавирин цитохром Р450 ферментларини ингибиция қилмайди. Токсикликнинг тадқиқотлари асосида рибавирин жигар ферментларини индукция қилишининг исботлари йўқ. Шунинг учун цитохром Р450 ферментлари асосида ўзаро таъсир учун минимал потенциал мавжуд.
Антацидлар: магний, алюминий ва метикон сақловчи антацидларни бир вақтда қабул қилганда 600 мг рибавириннинг биокираолишлиги пасаяди: AUCtf(йиғинди концентрация (эгри чизиқ остидаги майдон)) 14% га пасаяди. Эҳтимол, бу тадқиқотдаги биокираолишликни пасайиши рибавиринни секин ўтиши ёки рН кўрсаткичини ўзгариши оқибатида кузатилган. Бу ўзаро таъсир клиник аҳамиятга эга.
Нуклеозид аналоглари: Рибавирин зидовудин ва ставудиннинг фосфорланишини сусайтиради. Бу натижаларнинг клиник аҳамияти номаълум, лекин Копегусни зидовудин ёки ставудин билан бир вақтда қабул қилиш қон плазмасида ОИТВ концентрациясини ошишига олиб келиши мумкин деб тахмин қилиш мумкин. Шунинг учун Копепусни юқорида кўрсатилган препаратлар билан бир вақтда қабул қилаётган пациентларда ОИТВ РНК даражасини назорат қилиш тавсия этилади. Агар ОИТВ РНК даражаси ошса, Копепусни нуклеозид транскриптазанинг тескари ингибиторлари препаратлари билан бирга қўллашни қайта кўриб чиқиш керак.
Рибавиринни айрим нуклеозид транскриптазанинг тескари ингибиторлари (ламивудин, зидовудин ёки ставудин) ни хужайра ичида фосфорланишига таъсири ўрганилган 12-ҳафталик фармакокинетик субтадқиқотлар 47 нафар ОИТВ-С гепатитини мажмуавий инфекцияси бўлган пациентларда дориларнинг ўзаро таъсирининг ҳеч қандай белгиларини кўрсатмаган. Қон плазмасини рибавириннинг таъсирига учраши нуклеозид транскриптазанинг тескари ингибиторларини (NRTIs)ёндош буюриш самара кўрсатмайди.
Диданозин (ddI): Рибавирин ҳайвонларда фаол анаболит трифосфатни (ddATP)ошиши орқали in vitro шароитда диданозиннинг (ddI) антиретровирус таъсирини кучайтиради. Бу кузатув шунингдек рибавирин ва ddI ни ёндош буюриш ddI билан боғлиқ ножўя самараларни (периферик невропатия, панкреатит ва лактоцидоз билан кечувчи жигар стеатози каби) пайдо бўлиши хавфини ошириши мумкинлигидан далолат беради. Бу тадқиқот натижаларининг клиник аҳамияти номаълум бўлсада, ОИТВ бўлган беморларда рибавирин ва ddI ни ёндош қўллаш бўйича ўтказилган бир тадқиқот вирусемияни кейинчалик пасайиши ёки ножўя самараларни ошишига олиб келмаган. Рибавиринни ёндош қўллаш бўйича ўтказилган бир тадқиқотда хужайра ичидаги ddATP аниқланмаганлигига қарамасдан ddI нинг плазмадаги фармакокинетикаси сезиларли даражада ўзгармаган.
Диданозин ва рибавиринни бирга қўллаш тавсия этилади. Диданозинни рибавирин билан бирга қўлланилганда диданозин ва унинг фаол метаболити (дидеоксиаденозин 5’-трифосфат) таъсири ошади. Рибавирин қўлланилганда оғир даражадаги жигар етишмовчилиги, периферик нейропатия, панкреатит, симптоматик гиперлактацидемия/лактоацидоз ҳолатлари қайд этилган.
Азатиоприн: Инозинмонофосфатдегидрогеназага ингибиция қилувчи самарага эга бўлиб, 6-метилтиоинозинмонофосфат (6-MTIMP) ни тўпланишига олиб келиб азатиоприннинг метаболизмига таъсир этиши мумкин, бу ўз навбатида азатиоприн қабул қилаётган пациентларда миелотоксикликни ривожланишига олиб келади.
Рибавирин ва азатиопринни бирга қўллашдан фойда потенциал хавфдан юқори бўлган айрим ҳолларда қон кўрсаткичларини синчковлик билан назорат қилиш ва миелотоксиклик белгилари пайдо бўлганда – даволашни тўхтатиш керак (2.4.1 бўлимига қаранг).
- Аҳолининг алоҳида гуруҳлари томонидан қабул қилиниши
- Ҳомиладорлик
Копегусни ҳомиладор аёллар ва шериклари ҳомиладор бўлган эркаклар қабул қилишлари мумкин эмас.
Экспериментал тадқиқотлар жараёнида олинган натижалар репродуктив токсикликни кўрсатди. Тегишли тадқиқотлар ўтказилган ҳайвонларнинг барча турларида аниқланган рибавириннинг сезиларли тератоген ва/ёки эмбриоцидал потенциали одам учун тавсия этилган дозадан аҳамиятли даражада паст дозада кузатилган. Бош мия суяги, танглай, кўзлар, жағ, қўл-оёқ, скелет ва меъда-ичак йўллари ривожланиш нуқсонлари кузатилган. Тератоген самараларнинг даражаси ва жиддийлик босқичи рибавириннинг дозаси ошган сари ошиб борган. Авлодларни яшаб қолиши ва насл қолдириш пасайган.
Пациентларни ҳомиладор бўлмасликлари учун алоҳида эътибор қаратиш керак. Даволашни бевосита бошлашдан олдин ҳомиладорликка ўтказилган тест манфий натижалари олинмагунча Копегусни қабул қилишни бошлаш мумкин эмас.
Контрацепциянинг ҳар қандай усули панд бериши мумкин. Шунинг учун туғиш ёшидаги аёл ва уларнинг шериклари даволаш жараёнида ва даволаш тугаганидан кейин олти ой давомида контрацепциянинг 2 усули бир вақтда қўллашлари жуда муҳим; бу вақтда ҳомиладорликка тестни вақти-вақти билан ўтказиш керак. Агар даволаш жараёнида ва даволаш тугаганидан кейин олти ой давомида пациентлар ҳомиладор бўлиб қолса, у препаратнинг аҳамиятли тератоген самараси ва ҳомилани нуқсонларининг хавфи ҳақида огоҳлантирилган бўлиши керак.
Эркак беморлар ва уларнинг аёл жинсидаги шериклари: Копегус қабул қилаётган эркак жинсига мансуб пациентларнинг шерикларида ҳомиладорикни олдини олишга алоҳида эътибор бериш керак. Рибавирин хужайра ичида тўпланади ва организмдан жуда секин чиқарилади. Экспериментал тадқиқотларда рибавирин клиник дозадан паст дозаларда спермани ўзгаришини чақирган. Спермада мавжуд бўлган рибавирин тухум хужайра уруғланганда ўзининг маълум тератоген хусусиятларини намоён этиши хавфи мавжуд. Шунинг учун рибавиринни шеригига ўтиши эҳтимолини минимумга етказиш учун эркак жинсига мансуб пациентлар презервативлардан фойдаланишлари керак. Эркак-беморлар ва уларнинг туғиш ёшидаги шериклари даволаш жараёнида ва даволаш тугаганидан кейин олти ой давомида контрацепциянинг 2 усулини бир вақтда қўллашлари керак. Даволашни бошлашдан олдин аёлларда ҳомиладорликка тест манфий бўлиши керак.
- Туғруқ
Маълумот мавжуд эмас.
- Эмизиш
Копегус кўкрак сути билан ажралаши номаълум. Эмизикли чақалоқларда ножўя самаралар пайдо бўлиши потенциали туфайли, ёки эмизишни тўхтатиш, ёки онани даволашни бошламаслик ҳақида қарор қабул қилиш керак.
- Препаратни 18 ёшдан кичик пациентлар томонидан қабул қилиниши
5 ёшдан кичик болаларда рибавиринни интерферон альфа-2а ва пегинтерферон альфа-2а билан бирга қўллашнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги ўрганилмаган. 5 ёшдан кичик болалар ва ўсмирларни Копегусни қўллаш билан даволаш тавсия этилмайди.
- Препаратни кекса пациентлар томонидан қабул қилиниши
Пациентларнинг ёши рибавириннинг фармакокинетикасига сезиларли самара кўрсатмайди. Лекин препаратни ёш пациентлар каби кекса пациентлар томонидан қабул қилишни бошлашдан олдин буйрак фаолиятини ҳолатини баҳолаш керак.
- Буйрак фаолиятини бузилиши
Клиренси пасайиши билан кечувчи буйрак фаолиятини бузилиши бўлган беморларда рибавириннинг фармакокинетикаси ўзгаради (3.2 бўлимига қаранг). Шундай қилиб, Копегусни қабул қилишдан олдин барча беморларда буйрак фаолиятини текшириш тавсия этилади, уни креатинин клиренси бўйича баҳолаган афзал. Сурункали гемодиализ олмаган ўртача ёки оғир даражадаги (креатинин клиренси ≤50 мл/минут) буйрак фаолиятини бузилиши бўлган беморлар Рибавириннинг 600 мг ва 400 мг га тенг суткалик дозасини ўзлаштираолмаганлар, мувофиқ равишда, Копегуснинг стандарт дозасини қабул қилаётган буйрак фаолиятини нормал (креатинин клиренси >80 мл/минут) бўлган беморларга нисбатан қон плазмасидаги концентрацияни юқори эканлиги кузатилган (2.2.1 ва 3.2.2 бўлимларига қаранг).
Кўпчилиги ўсишнинг гемопоэтик омилларини қабул қилган гемодиализда бўлган буйрак етишмовчилигининг терминал босқичидаги (ESRD) пациентлар иштирок этган тадқиқотларда Копегус суткада 200 мг дозада хавфсиз буюрилган. Шу тадқиқотда препаратни суткада 200 мг дозада қабул қилаётган сурункали гемодилизда бўлган ва ўсишнинг гемопоэтик омилларини қабул қилаётган пациентларда Копегусни суткада 1000-1200 мг дозада қабул қилаётган буйрак фаолияти нормал бўлган пациентларга нисбатан шу концентрацияларни 20% га пастлиги аниқланган (2.2.1 ва 3.2.2 бўлимларига қаранг).
- Жигар фаолиятини бузилиши
Рибавирин ва жигар фаолияти ўртасида ҳеч қандай фармакокинетик ўзаро таъсирлар кузатилмайди. Шунинг учун жигар фаолиятини бузилиши бўлган беморлар учун Копегуснинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. Жигарнинг декомпенсацияланган беморларда пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2а ни қўллаш мумкин эмас.
- Ножўя самаралари
- Клиник тадқиқотлар
Мажмуавий даволаш оқибатидаги ножўя самараларнинг типи ва тез-тезлиги
пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2а ёки рибавириннинг маълум хавфсизлик профилига боғлиқ.
Катта пациентлардаги сурункали С гепатити
1000/1200 мл дозада Копегус ва 180 мкг дозада пегинтерферон альфа-2а билан 48-ҳафталик даволашга нисбатан даволаш давомийлигини 24 ҳафтагача қисқартириш ва Копегуснинг дозасини 800 мг гача камайтириш жиддий нохуш кўринишларни (3% га қарши 11%), хавфсизлик юзасидан препаратларни муддатидан олдин бекор қилиш (5% га қарши 13%) ва Копегуснинг дозасини ўзгартиришни (19% га қарши 39%) камайишига олиб келган.
Болалардаги сурункали С гепатити
Фақат Пегасис ёки Пегасисни рибавирин билан мажмуада қабул қилаётган 114 нафар (5 ёшдан 17 ёшгача) болалар иштирок этган клиник тадқиқотда болаларнинг учдан бирига дозани ўзгартириш талаб этилган, одатда нейтропенияда ва анемияда. Умуман олганда, болаларда кузатиладиган хавфсизлик профили катталарда кузатиладиган хавфсизлик профилига ўхшаш. Рибавирин ва Пегасис билан 48-ҳафта давомийликдаги мажмуавий даволанган болалар иштирокидаги тадқиқотда энг кенг тарқалган нохуш самаралар қуйидагилар бўлган: гриппсимон симптом (91%), юқори нафас йўллари инфекциялари (60%), бош оғриғи (64%), меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар (56%), тери касалликлари (47%) ва инъекция жойида реакция (45%). 48 ҳафта давомида рибавирин ва Пегасис қабул қилаётган етти нафар одамда хавфсизлик юзасидан (депрессия, нормадан оғган руҳий баҳолаш, ўтувчан кўрлик, тўр пардани ажралиши, гипергликемия, 1 тип диабет ва анемия) даволаш тўхтатилган. Тадқиқотда хабар берилган нохуш самараларнинг кўпчилиги ўртача даражада бўлган. Оғир даражадаги нохуш самаралар ҳақида рибавирин ва Пегасис билан мажмуавий даволанган 2 субъектда (гипергликемия ва холецистэктомия) хабар берилган.
Болаларда ўсишни тормозланиши кузатилган (2.4.1 бўлим Огоҳлантиришлар ва эҳтиёткорлик чораларига қаранг).
Мажмуавий даволаш жараёнида Пегасис ва рибавирин қабул қилган болаларда 48 ҳафта даволагандан кейин дастлабки кўрсаткичларга нисбатан тана вазни ва бўйини ўсишини орқада қолиши кузатилган. Ёшнинг z-кўрсаткичи, кўриб чиқилаётган тана вазни ва бўйни юзасидан норматив гуруҳнинг процентилиучун тана вазни ҳам, бўйи ҳам даволаш вақтида пасайган. Даволагандан кейин 2 йилнинг охирида кўпчилик субъектлар тана вазни (даволагандан кейин 2 йил 64-чи дастлабки процентиль, 60-чи ўртача процентиль) ва бўй (даволагандан кейин 2 йил 54-чи ўртача, 56-чи ўртача процентиль) учун нормал процентилнинг дастлабки эгри чизиғига қайтган. Даволашнинг охирида 43% (53 дан 23) субъектларда тана вазни процентилини 15 процентилдан кўпроққа камайиши, 25% (53 дан 13) эса бўйнинг норматив эгри чизиғида бўйни 15 процентилдан кўпроққа камайиши кузатилган. 2 йил даволагандан кейин 16% (38 дан 6) пациент-болалар тана вазнининг дастлабки эгри чизиғидан 15 процентилдан кўпроққа пастда, 11% (28 дан 4) эса бўйнинг дастлабки эгри чизиғидан 15 процентилдан кўпроққа пастда бўлган.
Дастлабки тадқиқотни якунлаган 55% (38 дан 21) шахслар даволагандан кейинги 6 йилгача муддатда кейинги узоқ муддатли кузатувга киритилган. Тадқиқотлар даволагандан 2 йилдан кейинги бўйни тикланиши даволагандан 6 йилдан кейин тутиб турилганлигини кўрсатди. Даволагандан 2 йилдан кейин бўйнинг дастлабки эгри чизиғидан 15 процентилдан кўпроққа пастда бўлган айрим шахслар учун даволагандан 6 йилдан кейин бўй дастлабкига ўхшаш процентилга қайтган ёки даволашга алоқаси бўлмаган сабаб омили аниқланган. Умуман олганда, узоқ вақт кузатув жараёнида олинган маълумотлар Пегасис ва рибавирин билан даволаш болаларда ўсишни барқарор тормозланиши билан боғлиқ бўлиши эҳтимоли камлигини тахмин қилиш имконини беради.
9-жадвал. Болаларда ≥5% тез-тезликдаги ножўя самаралар
| Организм | PEG-IFN альфа-2a 180 мкг x BSA /1.73м2
+ рибавирин 15 мг/кг 48 ҳафта (NV17424) |
| N=55 | |
| % | |
| Умумий бузилишлар ва юбориш жойининг ҳолати | |
| Гриппсимон симптом | 91 |
| Инъекция жойида реакция | 45 |
| Таъсирчанлик | 33 |
| Толиқиш | 29 |
| Тиббий асоратлар | 20 |
| Гипертермия | 5 |
| Қон томир тешилган жойда гематома | 5 |
| Нерв тизим томонидан бузилишлар | |
| Бош оғриғи | 64 |
| Бош айланиши | 5 |
| Инфекциялар ваинвазиялар | |
| Юқори нафас йўллари инфекциялари | 60 |
| Қулоқ инфекциялари | 18 |
| Синусит | 18 |
| Стрептококкли фарингит | 9 |
| Тиш абсцесси | 7 |
| Вирусли гастроэнтерит | 5 |
| Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар | |
| Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар | 56 |
| Қориннинг юқори қисмида оғриқ | 7 |
| Қабзият | 7 |
| Стоматит | 5 |
| Қусиш | 5 |
| Тери ва тери ости тўқималари касалликлари | |
| Тери касалликлари | 47 |
| Тошмалар | 20 |
| Қичишиш | 15 |
| Соч тўкилиши | 11 |
| Скелет-мушак тизими, бириктирувчи тўқима ва суяк касалликлари | |
| Скелет-мушак оғриқлари | 36 |
| Нафас, торакал ва медиастинал бузилишлар | |
| Бурундан қон кетиши | 15 |
| Метаболизм ва озиқланишни бузилиши | |
| Иштаҳани пасайиши | 13 |
| Руҳий бузилишлар | |
| Уйқусизлик | 13 |
| Депрессия | 7 |
| Репродуктив тизими ва кўкрак қафаси касалликлари | |
| Дисменорея | 7 |
Хавфсизликнинг худди шундай натижалари 48 ҳафта давомида Пегасис билан монотерапияда бўлган болаларда ёки 24 ҳафта даволагандан кейин Пегасис билан монотерапияда аниқлаб бўлмайдиган вирусли жавобга эришмаган ва 48 ҳафта давомида рибавирин ва Пегасис билан мажмуавий қўшимча даволанган болаларда кузатилган.
Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган кекса одамлар юзасидан маълумотлар йўқ.
Аввалги даволаш самарасиз бўлган беморлардаги сурункали С гепатити
Аввалги даволаш самарасиз бўлган беморларни интерферон альфа-2b/рибавирин билан 72- ва 48-ҳафталик даволашни ўз ичига олувчи клиник тадқиқотда 72-ҳафталик даволаш курсини ўтаётган пациентлар учун ножўя самаралар ёки лаборатор кўрсаткичларни оғиши туфайли пегинтерферон альфа-2а билан даволашни бекор қилиш тез-тезлиги 12% ни ва Копегусни бекор қилиш тез-тезлиги 13% ни ташкил қилган. 48-ҳафталик даволаш курсида 6% пациентлар пегинтерферон альфа-2а ни ва 7% пациентлар Копегусни қабул қилишни тўхтатганлар. Шунингдек циррози бўлган пациентларда 48-ҳафталик даволаш курсига (6% ва 6%) нисбатан 72-ҳафталик даволаш курсида (13% ва 15%) пегинтерферон альфа-2а ва Копегус билан даволашдан воз кечиш коэффиценти юқори бўлган. Гематологик токсиклик туфайли аввалги даволашдан чиқарилган беморлар ушбу тадқиқотда иштирок этмаган.
Бошқа клиник тадқиқотда аввалги даволаш самарасиз бўлган авж олувчи фибрози ёки циррози (Ишак ҳисоби 3-6) бўлган беморлар тромбоцитларнинг дастлабки миқдори 50000/мм3 билан қайд этилган ва 48 ҳафта давомида даволанган. Ушбу тадқиқотда пациентларда цирроз/фиброз авж олувчи ҳолатини юқори даражада тарқалиши ва тромбоцитларнинг бошланғич миқдорини пастлиги туфайли, тадқиқотнинг биринчи 20 ҳафтасида гематологик бузилишларнинг лаборатор кўрсаткичлари қуйидагича бўлган: гемоглобин <10 г/дл, 26.3 %; ANC <750/мм3, 30 % ва тромбоцитлар<50,000/мм3, 13% (2.4 Огоҳлантиришлар ва эҳтиёткорлик чоралари бўлимига қаранг).
ОИТВ-С гепатити мажмуавий инфекцияси
Алоҳида ёки Копегус билан мажмуада буюрилган пегинтерферон альфа-2а юзасидан хабар берилган нохуш самаралар ОИТВ ва С гепатити билан инфекцияланган беморларда С гепатит моноинфекцияси бўлган беморларда кузатиладиган самараларга ўхшаш бўлган. CD4+ хужайралари сони 1 мкл да 200 дан камроқни ташкил этувчи мажмуавий инфекцияси бўлган беморлар учун (N=51)хавфсизлик бўйича маълумотлар чекланган. 15961 СОНЛИ тадқиқотда нохуш реакциялар, лаборатор кўрсаткичларни оғиши ёки ОИТС билан боғлиқ ҳолатлар оқибати даволашдан чиқариш жадаллиги пегинтерферон альфа-2а билан монотерапия учун 16% ва пегинтерферон альфа-2а ва 48 ҳафта давомида 800 мг дозада Копегус мажмуаси билан даволаш учун 15% ни ташкил қилган. Мувофиқ равишда 4% ёки 3% беморлар учун лаборатор кўрсаткичлар сабабли пегинтерферон альфа-2а ёки пегинтерферон альфа-2а/Копегусни қабул қилишни тўхтатиш талаб этилган. Пегинтерферон альфа-2а билан мажмуавий даволашда ОИТВ ва С гепатити билан инфекцияланган беморларда дозани ўзгартириш 39% да, Копегуснинг дозасини ўзгартириш эса 37% беморларда кузатилган. Пегинтерферон альфа-2а билан монотерапияда ёки пегинтерферон альфа-2а ва Копегус билан мажмуавий даволашда бўлган мувофиқ равишда 21% ва 17% беморларда жиддий нохуш реакциялар ҳақида хабар берилган (36).
Пегинтерферон альфа-2а ни ўз ичига олувчи даволаш CD4+ хужайраларнинг фоиз жиҳатдан миқдорини пасаймасдан CD4+ хужайраларнинг мутлоқ сонини камайиши билан боғлиқ бўлган. Даволашдан кейинги кузатув даврида CD4+ хужайраларни ҳисоблаш кўрсаткичи дастлабки кўрсаткичларга қайтган. Пегинтерферон альфа-2а билан даволаш, даволаш вақтида ёки даволашдан кейинги кузатув даврида ОИТВ вирусемияни назоратга ҳеч қандай аниқ салбий таъсир кўрсатмаган.
9-жадвалда пегинтерферон альфа-2а билан мажмуада Копегуснинг турли даволаш тартиблари буюрилган С гепатити, шунингдек ОИТВ ва С гепатити билан инфекцияланган ≥10% беморларда кузатилган ножўя самаралар кўрсатилган (1, 2, 17). Альфа-интерферон билан рибавиринни мажмуада қабул қилаётган беморлардаги нохуш реакциялар (1) Копегусни пегинтерферон альфа-2а билан мажмуаси юзасидан хабар берилган реакцияларга ўхшашлиги ҳақида хабар берилган.
9-жадвал Ножўя самаралар (тез-тезлиги ≥10%)
| Гепатит С |
ОИТВ– С гепатити |
С гепатити
Аввалги даволаш самарасизлигида пегинтерферон альфа-2B |
||
|
|
Копегус
800 мг + Пегинтерферон альфа-2a 180 мкг
(NV15492)
24 ҳафта N=207 |
Копегус
1000 ёки 1200 мг + Пегинтерферон альфа-2a 180 мкг
(NV15801+ NV15942)
48 ҳафта N=887 |
Копегус
800 мг + Пегинтерферон альфа-2a 180 мкг
(NR15961)
48 ҳафта N=288 |
Копегус
1000 ёки 1200 мг + Пегинтерферон альфа-2a 180 мкг
(MV17150)
72 ҳафта N=156 |
| Организм | % | % | % | % |
| Метаболизм ва озиқланишни бузилишлари | ||||
| Анорексия | 20% | 27% | 23% | 15% |
| Тана вазнини пасайиши | 2% | 7% | 16% | 9% |
| Руҳий бузилишлар | ||||
| Уйқусизлик | 30% | 32% | 19% | 29% |
| Таъсирчанлик | 28% | 24% | 15% | 17% |
| Депрессия | 17% | 21% | 22% | 16% |
| Диққатни жамлашни ёмонлашиши | 8% | 10% | 2% | 5% |
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | ||||
| Бош оғриғи | 48% | 47% | 35% | 32% |
| Бош айланиши | 13% | 15% | 7% | 10% |
| Нафас, торакал ва медиастинал бузилишлар | ||||
| Ҳансираш | 11% | 13% | 7% | 11% |
| Йўтал | 8% | 13% | 3% | 17% |
| Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар | ||||
| Кўнгил айниши | 29% | 28% | 24% | 24% |
| Диарея | 15% | 14% | 16% | 13% |
| Қоринда оғриқ | 9% | 10% | 7% | 9% |
| Тери ва тери ости тўқималари касалликлари | ||||
| Соч тўкилиши | 25% | 24% | 10% | 18% |
| Қичишиш | 25% | 21% | 5% | 22% |
| Дерматит | 15% | 16% | 1% | 1% |
| Терини қуриши | 13% | 12% | 4% | 17% |
| Скелет-мушак тизими, бириктирувчи тўқима ва суяк касалликлари | ||||
| Миалгия | 42% | 38% | 32% | 22% |
| Артралгия | 20% | 22% | 16% | 15% |
| Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги ҳолат | ||||
| Толиқиш | 45% | 49% | 40% | 36% |
| Гипертермия | 37% | 39% | 41% | 20% |
| Қалтираш | 30% | 25% | 16% | 12% |
| Инъекция жойида реакция |
28% |
21% |
10% |
12% |
| Астения | 18% | 15% | 26% | 30% |
| Оғриқ | 9% | 10% | 6% | 6% |
Пегасис/Копегус мажмуаси ёки фақат Пегасис қабул қилаётган С гепатити ва ОИТВ-С гепатити бўлган ≥10%, лекин <10% беморлар юзасидан қуйидаги ножўя самаралар аниқланган.
Инфекциялар ва инвазиялар: оддий герпес, ўткир респиратор касалликлар, бронхит, оғиз кандидози.
Қон ва лифатик тизим билан боғлиқ бузилишлар: лимфаденопатия, анемия, тромбоцитопения.
Эндокрин бузилишлар: гипотиреоз, гипертиреоз.
Психоневрологик бузилишлар: хотирани ёмонлашиши, таъм билишни бузилиши, парестезия, гипестезия, тремор, ҳолсизлик, эмоционал бузилишлар, кайфиятни ўзгаришлари, асабийлик, тажавузкорлик, либидони пасайиши, мигрень, уйқучанлик, гиперестезия, тунги даҳшатлар, ҳушдан кетиш, безовталик.
Кўз томонидан бузилишлар: кўришни ноаниқлиги, ксерофтальмия, кўзларни яллиғланиши, кўзларда оғриқ.
Қулоқ ва ички қулоқ томонидан бузилишлар: бош айланиши, оталгия.
Юрак томонидан бузилишлар: юрак уриб кетиши, периферик шишлар, тахикардия
Қон томирлар томонидан бузилишлар: қуйилишлар.
Нафас, торакал ва медиастинал бузилишлар: ангина, ринит, ринофарингит, бурун ёндош бўшлиқларида димланиш, ҳансираш, бурундан қон кетиши.
Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар: қусиш, диспепсия, метеоризим, ксеростомия, оғиз бўшлиғида яра пайдо бўлиши, милкларни қонаши, стоматит, дисфагия, глоссит.
Тери ва тери ости тўқималари касалликлари: тери касалликлари, тошмалар, экзема, псориаз, эшакеми, ёруғликка сезувчанлик, кўп терлаш, тунда терлаш.
Скелет-мушак тизими, бириктирувчи тўқима ва суяк касалликлари: суякларда оғриқ, белда оғриқ, бўйин соҳасида оғриқ, мушак спазмлари, мушак кучсизлиги, скелет-мушак оғриқлари, артрит.
Репродуктив тизими ва сут безлари томонидан бузилишлар: импотенция.
Умумий бузилишлар ва юбориш жойининг ҳолати: гриппсимон симптом, лоҳаслик, летаргия, қизиб кетиш ҳисси, кўкракда оғриқ, чанқоқлик.
Пегасис/Копегус мажмуасини ёки фақат Пегасис қабул қилаётган С гепатити ва ОИТВ-С гепатити бўлган ≥10%, лекин <10% беморлар юзасидан бошқа ножўя самаралар қуйидагиларни ўз ичига олган: сут кислотаси даражасини ошиши/лактоцидоз, грипп, пневмония, функционал ҳаракатчанликка таъсири, апатия, қулоқларда шовқин, ҳалқум-ҳиқилдоқда оғриқ, хейлит, орттирилган липодистрофия ва хроматурия.
Бошқа альфа-интерферонлар билан даволашдаги каби клиник тадқиқотлар вақтида Пегасис/Копегус мажмуасини ёки фақат Пегасис қабул қилаётган беморларда одатдаги бўлмаган ва кам ҳолатларда учрайдиган қуйидаги жиддий нохуш реакциялар ҳақида хабар берилган: қуйи нафас йўллари инфекциялари, тери инфекциялари, ташқи отит, эндокардит, ўз жонига қасд қилиш кайфияти, дозани ошириб юборилиши, жигар дисфункцияси, жигарни семириши, холангит, жигарнинг хавфли ўсмаси, меъда ва ўн икки бармоқ ичак яра касаллиги, меъда-ичак йўлларидан қон кетиши, панкреатит, аритмия, юрак бўлмачалари фибрилляцияси, перикардит, аутоиммун феноменлар (масалан, ITP, тиреоидит, псориаз, ревматоид артрит, SLE), миозит, периферик невропатия, саркоидоз, фатал натижа билан тўқималар ичи пневмонити, ўпка эмболияси, шох парда яраси, кома ва бош мия ички қон қуйилиши, ЕЕЗ, психотик бузилишлар ва галлюцинациялар.
Алоҳида ёки рибавирин билан буюриладиган альфа-интерферон, шу жумладан Пегасис жуда кам ҳолларда панцитопения, шу жумладан апластик анемия билан боғлиқ бўлиши мумкин.
Лаборатор кўрсаткичлар: Копегусни пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2а билан мажмуадаги клиник тадқиқотларда патологик лаборатор кўрсаткичларнинг кўпгина ҳолатлари дозани ўзгартириш билан бошқаришган (2.2.1 Дозалаш бўйича махсус тавсиялар бўлимига қаранг).
Гемолиз рибавирин билан даволаш токсиклигининг специфик кўриниши ҳисобланади. 48 ҳафта давомида 1000/1200 мг Копегус ва пегинтерферон альфа-2а билан мажмуавий даволанган 15% беморларда ва Копегус ва интерферон альфа-2а билан мажмуавий даволанган 19% беморларда беморларда гемоглобин даражасини <10 г/л пасайиши кузатилган. 24 ҳафта давомида 800 мг Копегус ва пегинтерферон альфа-2а билан мажмуавий қўлланилганида 3% беморларда гемоглобин <10 г/дл гача пасайган. Фақат гемоглобин даражаси пасайгани оқибатида пациентлар даволашни тўхтатишлари керак деб тахмин қилинмайди. Кўпгина ҳолатларда гемоглобин даражасини пасайиши даволашнинг эрта босқичида кузатилади ва ретикулоцитларни компенсацион ошиши билан бир вақтда барқарорлашади.
ОИТВ-гепатит С билан зарарланган беморлар учун лаборатор кўрсатмалар
ОИТВ ва С гепатити билан инфекцияланган беморларда нейтропения, тромбоцитопения ва анемияда гематологик токсиклик кўпроқ кузатилганлигига қарамасдан кўпгина ҳолатларда дозани ўзгартириш ва ўсиш омилини қўллаш орқали соғайиш кузатилган, кам ҳолатларда даволашни муддатидан олдин тўхтатиш талаб этилган. Пегинтерферон альфа-2а ни монотерапия ва мажмуавий кўринишда қабул қилган пациентларда мувофиқ равишда 13% ва 11% да ANC даражасини 500 хужайра/мм3 дан пасайиши кузатилган. Пегинтерферон альфа-2а ни монотерапия ва мажмуавий кўринишда қабул қилган пациентларда мувофиқ равишда 7% ва 14% да анемия (гемоглобин <10 г/дл) ҳақида хабар берилган.
- Лаборатор кўрсаткичларни оғиши
Болалар: гемоглобин, нейтрофиллар ва тромбоцитлар даражаси пасайганида дозани камайтириш ёки даволашни доимий тўхтатиш талаб этилиши мумкин. Клиник тадқиқот вақтида аниқланган лаборатор кўрсаткичларини оғишларининг кўпчилиги даволаш тўхтатилгандан кейин яқин орада дастлабки даражаларга қайтган.
- Постмаркетинг тажриба
Постмаркетинг даври вақтида Пегасис ва рибавирин билан мажмуавий даволаш вақтида кўп шаклли эритема, Стивенс-Джонсон синдроми, токсик эпидермал некролиз, ҳақиқий эритроцитар аплазия (PRCA)ва ўз жонига қасд қилиш кайфияти ҳақида жуда кам ҳолларда хабар берилган.
Копегус ва альфа-интерферон билан мажмуавий даволаш вақтида кам ҳолларда сувсизланиш ҳақида хабар берилган.
Бошқа альфа-интерферонлар каби Пегасис ва Копегус билан мажмуавий даволаш вақтида кўз тўп пардасини жиддий кўчиши ҳақида хабар берилган.
Бошқа альфа-интерферонлар ҳолларидаги каби алоҳида ёки Копегус билан мажмуада буюриладиган Пегасис юзасидан жигар ва буйрак трансплантантларини кўчиши ҳақида хабар берилган.
- Лаборатор кўрсаткичларни оғиши
Маълумот мавжуд эмас.
- Дозани ошириб юборилиши
Клиник тадқиқотлар жараёнида дозани ошириб юборилиши ҳақида хабар берилмаган. Максимал тавсия этилган дозадан тўрт марта юқори дозада рибавирин қабул қилган шахсларда гипокальциемия ва гипомагниемия таърифланган. Рибавирин гемодиализда чиқарилмайди.
3 ФАРМАКОЛОГИК ХУСУСИЯТЛАРИ ВА САМАРАЛАРИ
3.1 Фармакодинамик хусусиятлари
3.1.1 Таъсир механизми
Рибавирин – in vitro шароитда вирусларнинг РНК ва ДНК сига қарши фаолликни намоён қилган синтетик нуклеоизид аналогидир. Интерферон альфа ёки пегинтерферон альфа билан бирга рибавириннинг С гепатитига қарши таъсир механизми номаълум.
Рибавирин билан монотерапия учун перорал шакллари сурункали С гепатитини даволаш учун бир неча клиник тадқиқотларда ўрганилган. Бу тадқиқотларнинг натижалари рибавирин билан монотерапия 6-12 ойлик курс тугаганида ва даволаш тўхтатилгандан 6 ойдан кейин гепатит вирусини (вирус РНК си) бартараф этишга ёки жигар гистологиясини яхшиланишига ҳеч қандай таъсир кўрсатмаслигини намойиш қилган.
3.1.2 Копегусни пегинтерферон альфа-2а билан мажмуадаги клиник тадқиқотлари/самарадорликни текширишлари
Сурункали С гепатити
Аввал даволанмаган пациентлардаги тадқиқотлар натижалари
Копегус ва пегинтерферон альфа-2а мажмуасининг самарадорлиги ва хавфсизлиги умумий 2405 беморларни ўз ичига олувчи иккита базис тадқиқотларда (NV15801 + NV15942) аниқланган. Текширилаётган беморлар интерферон қабул қилмаган, СНС, С гепатитининг РНК си зардобда аниқланадиган даражалари тасдиқланган, ALT даражаси ошган ва сурункали С гепатити инфекциясига хос жигар биопсияси бўлган пациентлардан иборат бўлган.
NV15801 тадқиқоти (даволанган 1121 беморлар) жараёнида пегинтерферон альфа-2а (180 мкг ҳафтада бир марта) ва Копегус (суткада 1000/1200 мг) ёки пегинтерферон альфа-2а билан монотерапия ёки интерферон альфа-2а ва рибавирин билан мажмуавий 48 ҳафталик даволашни қиёслаш ўтказилган. Пегинтерферон альфа-2а ва Копегус мажмуаси интерферон альфа-2а ва рибавирин мажмуасидан аҳамиятли даражада самарали бўлган (10-жадвалга қаранг) (1).
NV15942 тадқиқотида (даволанган 1284 беморлар) даволашнинг иккита давомийлиги (24 ҳафта ва 48 ҳафта) ва Копегуснинг иккита дозаларининг (800 мг ва 1000/1200 мг) самарадорлигини қиёслаш ўтказилган (2).
1 генотип билан инфекцияланган беморларда 24 ҳафта даволашга нисбатан 48 ҳафта (р=0,001) даволагандан ва Копегуснинг юқорироқ дозасида (р=0,005) вирусологик жавоб юқорироқ бўлган. Лекин 2/3 генотип билан инфекцияланган пациентлар юзасидан 48- ва 24-ҳафталик даволашлар ва Копегуснинг паст ва юқори дозалари орасида статистик аҳамиятли ҳеч қандай фарқлар бўлмаган (11-жадвалга қаранг). Бу жавоб намуналарига вирусли юклама ёки циррозни мавжудлиги/йўқлиги таъсир қилмаган, шунинг учун даволаш учун кўрсатмалар бу асосий характеристикаларга боғлиқ эмас (2). Вирусологик жавоб С гепатитига Cobas Amplicor™, версия 2.0 (50 Ҳалқаро Бирликлар/мл га эквивалент 100 нусха/мл аниқлаш чегараси) тести ёрдамида ўлчанган С гепатитининг аниқлаб бўлмайдиган РНК каби аниқланган ва даволаш тўхтатилгандан тахминан 6 ойдан кейин салбий намуналардан бири сифатида барқарор жавоб аниқланган.
10-жадвал Барча беморлардаги (шу жумладан циррози бўлган ва циррози бўлмаган беморлар) вирусологик жавоб
| NV15942 тадқиқоти | NV15801 тадқиқоти | ||
| Копегус
1000/1200 мг + Пегинтерферон альфа-2a 180 мкг
|
Копегус
1000/1200 мг + Пегинтерферон альфа-2a 180 мкг
|
Рибавирин
1000/1200 мг + Интерферон альфа-2b 3 MIU
|
|
| (N=436)
48 ҳафта |
(N=453)
48 ҳафта |
(N=444)
48 ҳафта |
|
| Даволаш охиридаги жавоб | 68% | 69% | 52% |
| Умумий барқарор жавоб | 63% | 54%* | 45%* |
| *95% CI фарққа: p-кўрсаткич 3% – 16% (Кочрана-Мантеля-Хензеля стратифицирланган жавоб) = 0.003 | |||
11-жадвал Копегус ва Пегасис билан мажмуавий даволашдан кейин генотип ва вирусли юклама асосидаги барқарор вирусологик жавоб
| NV15942 тадқиқоти | NV15801 тадқиқоти | ||||||
| Копегус
800 мг
+ PEG-IFN альфа-2a 180 мкг
24 ҳафта |
Копегус
1000/1200 мг
+ PEG-IFN альфа-2a 180 мкг
24 ҳафта |
Копегус
800 мг
+ PEG-IFN альфа-2a 180 мкг
48 ҳафта |
Копегус
1000/1200 мг
+ PEG-IFN альфа‑2a 180 мкг
48 ҳафта |
Копегус
1000/1200 мг
& PEG-IFN альфа-2a 180 мкг
48 ҳафта |
Рибавирин
1000/1200 мг
& Интерферон альфа-2b 3 MIU
48 ҳафта |
||
| 1 Генотип
Паст вирусли юклама Юқори вирусли юклама |
29% (29/101)
41% (21/51) 16% (8/50) |
42% (49/118) †
52% (37/71) 26% (12/47) |
41% (102/250)
55% (33/60) 36% (69/190) |
52% (142/271) *†
65% (55/85) 47% (87/186) |
45% (134/298)
53% (61/115) 40% (73/182) |
36% (103/285)
44% (41/94) 33% (62/189) |
|
| 2/3 Генотип
Паст вирусли юклама Юқори вирусли юклама |
84% (81/96)
85% (29/34) 84% (52/62) |
81% (117/144)
83% (39/47) 80% (78/97) |
79% (78/99)
88% (29/33) 74% (49/66) |
80% (123/153)
77% (37/48) 82% (86/105) |
71% (100/140)
76% (28/37) 70% (72/103) |
61% (88/145)
65% (34/52) 58% (54/93) |
|
| 4 Генотип | 0% (0/5) | 67% (8/12) | 63% (5/8) | 82% (9/11) | 77% (10/13) | 45% (5/11) | |
* 1000/1200 мг Копегус + 180 мкг пегинтерферон альфа-2a, 48 ҳафта, 800 мг Копегус + 180 мкг пегинтерферон альфа-2a, 48 ҳафтага қарши: Эҳтимоллик коэффициенти (95% CI) = 1.52 (1.07 – 2.17) p-кўрсаткич (Кочрана-Мантеля-Хензеля стратифицирланган тести) = 0.020
† 1000/1200 мг Копегус + 180 мкг пегинтерферон альфа-2a, 48 ҳафта, 1000/1200 мг Копегус + 180 мкг пегинтерферон альфа-2a, 24 ҳафтага қарши: Эҳтимоллик коэффициенти (95% CI) = 2.12 (1.30 – 3.46) p-кўрсаткич (Кочрана-Мантеля-Хензеля стратифицирланган тести) = 0.002
NV15942 тадқиқотининг 4-чи ҳафтасида тез вирусологик жавобга эга пациентларда кузатиладиган барқарор тез вирусологик жавоб асосида 1 ва 4 генотипларги бўлган беморларда даволашни 24 ҳафтагача қисқартириш имконияти кўриб чиқилган (12-жадвалга қаранг).
12-жадвал. Пегасис ва Рибавирин билан мажмуавий даволагандан кейин 1 ва 4 генотипли С гепатити бўлган беморларда 4-чи ҳафтадаги тез вирусологик жавоб асосида барқарор вирусологик жавоб
| NV15942 тадқиқоти | ||
| Пегасис
180 мкг ва Рибавирин 1000/1200 мг 24 ҳафта |
Пегасис
180 мкг ва Рибавирин 1000/1200 мг 48 ҳафта |
|
| 1 Генотип ТВЖ
Паст вирусли юклама Юқори вирусли юклама |
90% (28/31)
93% (25/27) 75% (3/4) |
92% (47/51)
96% (26/27) 88% (21/24) |
| 1 Генотип ТВЖ сиз
Паст вирусли юклама Юқори вирусли юклама |
24% (21/87)
27% (12/44) 21% (9/43) |
43% (95/220)
50% (31/62) 41% (64/158) |
| 4 Генотип ТВЖ | (5/6) | (5/5) |
| 4 Генотип ТВЖ сиз | (3/6) | (4/6) |
Паст вирусли юклама = ≤ 800,000 ХБ/мл; Юқори вирусли юклама =>800,000 ХБ/мл
ТВЖ = 4-чи ҳафтада тез вирусли жавоб (вирус РНК си аниқланмайди) ва вирус РНК си 24-чи ҳафтада аниқланмайди.
NV17317 тадқиқотининг 4-чи ҳафтасида тез вирусологик жавобга эга пациентларда кузатиладиган барқарор тез вирусологик жавоб асосида 2 ва 3 генотипларги бўлган беморларда даволашни 16 ҳафтагача қисқартириш имконияти кўриб чиқилган (13-жадвалга қаранг) (52).
2 ёки 3 генотиплари билан инфекцияланган беморлар иштирокидаги NV17317 тадқиқотида барча беморлар 180 мкг дозада пегинтерферон альфа-2а ва 800 мг дозада Копегус қабул қилганлар. Беморлар кутилмаган кетма-кетликда 16-ҳафталик ёки 24-ҳафталик даволаш курсига бўлинган. 16 ҳафта давом этган барча даволаш 24 ҳафта давомийликдаги даволашга эквивалент бўлмаган (12-жадвалга қаранг). 16-ҳафталик даволаш 24-ҳафталик даволашга (76%) нисбатан пастроқ вирусологик жавобга (65%) олиб келган. Лекин 4-чи ҳафтада вирус РНК си аниқланмаган ва дастлабки вирусли юкламаси паст бўлган беморларни ретроспектив таҳлили 16-ҳафталик даволашда эришилган барқарор вирусологик жавоб 24-ҳафталик даволашда эришилган жавобга ўхшаш (мувофиқ равишда 89% ва 94%) (13-жадвалга қаранг).
13-жадвал. Пегасис ва Рибавирин билан мажмуавий даволагандан кейин 2 ва 3 генотипли С гепатити бўлган беморларда 4-чи ҳафтадаги тез вирусологик жавоб асосида барқарор вирусологик жавоб
| NV17317 тадқиқоти | ||
| Пегасис 180 мкг ва Рибавирин 800 мг 16 ҳафта |
Пегасис 180 мкг ва
Рибавирин 800 мг 24 ҳафта |
|
| 2 ёки 3 генотип | 65% (443/679) | 76% (478/630) |
| 2 или 3 генотип ТВЖ
Паст вирусли юклама Юқори вирусли юклама |
82% (378/461)
89% (147/166) 78% (231/295) |
90% (370/410)
94% (141/150) 88% (229/260) |
| 2 ёки 3 генотип ТВЖ сиз
Паст вирусли юклама Юқори вирусли юклама |
30% (65/218)
44% (22/50) 26% (43/168) |
49% (108/220)
50% (25/50) 49% (83/170) |
Паст вирусли юклама = ≤ 800,000 ХБ/мл; Юқори вирусли юклама =>800,000 ХБ/мл
ТВЖ = 4-чи ҳафтада тез вирусли жавоб (вирус РНК си аниқланмайди) аниқланмайди.
Болалардаги сурункали С гепатити
Компенсацияланган С гепатити ва С гепатити РНК си аниқланадиган аввал даволанмаган 5 ёшдан 17 ёшгача (55% <12 ёш) бўлган болалар ва ўсмирлар кунига 15 мг/кг рибавирин ва ҳафтада тана юзасига 180 мкг/м2 дозада Пегасис билан 48 ҳафта давомида даволанган. Барча субъектлар даволаш тўхтатилганидан кейин 24 ҳафта давомида кузатилган. Умуман олганда 55 нафар беморлар рибавирин ва Пегасис билан мажмуавий бошланғич даво олганлар. Беморлар орасида қуйидагилар бўлган: 51% аёллар, 82% европеоид ирқ ва 82% С гепатитининг 1 генотипи билан инфекцияланган. SVR натижалари 14-жадвалда келтирилган.
14-жадвал. Барқарор вирусологик жавоб (NV17424)
| ПЕГАСИС 180 мкг/1.73 м² x BSA + КОПЕГУС 15 мг/кг (N=55)* |
ПЕГАСИС 180 мкг/1.73 м² x BSA + плацебо (N=59)* |
|
| С гепатитининг барча генотиплари** | 29 (53%) | 12 (20%) |
| С гепатитининг 1генотипи | 21/45 (47%) | 8/47 (17%) |
| С гепатитининг 1генотипи эмас 1*** | 8/10 (80%) | 4/12 (33%) |
* натижалар 24 ҳафта даволагандан кейин С гепатити РНК си 50 ХБ/мл дан паст ва v2 AMPLICOR HCVтестини қўллаш ёрдамида С гепатитининг РНК сини аниқлаб бўлмаслигини кўрсатади.
** генотипдан қатъий назар даволашнинг режалаштирилган давомийлиги 48 ҳафтани ташкил этиган.
*** С гепатитининг 2,3 генотиплари ва бошқалар киритилади.
Аввалги даволаш самарасиз бўлган сурункали С гепатити бўлган беморлар
MV17150 тадқиқотида интерферон альфа-2b ва рибавирин билан мувофиқлаштирилган аввалги даволаш самарасиз бўлган беморлар тўртта турли даволаш гуруҳларига рандомизация қилинган: 12 ҳафта давомида ҳафтада 360 мкг дозада пегинтерферон альфа-2а, кейинчалик яна 60 ҳафта давомида ҳафтада 180 мкг қабул қилиш; 12 ҳафта давомида ҳафтада 360 мкг дозада пегинтерферон альфа-2а, кейинчалик яна 12 ҳафта давомида ҳафтада 180 мкг қабул қилиш; 72 ҳафта давомида ҳафтада 180 мкг дозада пегинтерферон альфа-2а қабул қилиш; 48 ҳафта давомида ҳафтада 180 мкг дозада пегинтерферон альфа-2а қабул қилиш. Барча беморлар рибавиринни (кунига 1000 ёки 1200 мг) пегинтерферон альфа-2а билан мажмуада қабул қилганлар. Даволаш давомийлиги ёки пегинтерферон альфа-2а ни дозалашни қиёсловчи умумлаштирилган таҳлилда кузатилган барқарор вирусологик жавоб 15-жадвалда келтирилган.
15-жадвал. PEG-IFN альфа-2b/Рибавирин С билан даволаш ёрдамида мувофиқлаштирилган аввалги даволаш самарасиз бўлган беморларнинг барқарор вирусологик жавоби: Умумий даволашни қиёслаш
| MV17150 | ||||
| 72 ҳафта давомийлигидаги даволаш гуруҳи
N = 473 |
48 ҳафта давомийлигидаги даволаш гуруҳи
N = 469 |
360 мкг дозадаги гуруҳ
N = 473 |
180 мкг дозадаги гуруҳ
N = 469 |
|
| SVR | 16%* | 8%* | 13% | 10% |
* 95% Ишонч интервали (CI)1,40 дан 3,52 гача) ва р-кўрсаткич 0,00061
72-ҳафталик даволашдан кейин барқарор вирусологик жавобнинг жадаллиги 48 ҳафталик даволашдагидан юқори бўлган.
MV17150 тадқиқотида аниқланган даволаш давомийлиги ва демография асосидаги барқарор вирусологик жавоб фарқлари 16-жадвалда келтирилган.
16-жадвал. Копегус ва пегинтерферон альфа-2а билан мажмуавий даволанган Пегинтерферон альфа-2b/рибавирин билан аввалги даволаш самарасиз бўлган беморлардаги барқарор вирусологик жавоб
| Пегинтерферон альфа 2b/рибавирин
48 ҳафта давомида такроран даволанганлар сони % (N) |
Пегинтерферон альфа 2b/рибавирин
72 ҳафта давомида такроран даволанганлар сони % (N) |
|
| Умумий сони | 8% (38/469) | 16% (74/473) |
| 1/4 генотип | 7% (33/450) | 15% (68/457) |
| 2/3 генотип | 25% (4/16) | 33% (5/15) |
| Генотип | ||
| 1 | 7% (31/426) | 14% (60/430) |
| 2 | 0 (0/4) | 33% (1/3) |
| 3 | 33% (4/12) | 33% (4/12) |
| 4 | 8% (2/24) | 30% (8/27) |
| Умумий вирусли юклама | ||
| ЮВЮ (800,000 ХБ/мл дан юқори) | 7% (25/363) | 12% (46/372) |
| ПВЮ (800,000 ХБ/мл дан паст ёки тенг) | 13% (11/84) | 31% (27/86) |
HALT-C тадқиқотида алоҳида ёки рибавирин билан мажмуада буюриладиган интерферон альфа ёки пегинтерферон альфа билан аввалги даволаш самарасиз бўлган сурункали С гепатити ва авж олувчи фибрози ёки циррози бўлган беморлар ҳафтада 180 мкг дозада пегинтерферон альфа-2а ва суткада 1000/1200 мг дозада Копегус қабул қилганлар. 20 ҳафта даволагандан кейин С гепатитининг РНК си аниқланмайдиган даражага эришилган беморлар умумий 48 ҳафта пегинтерферон альфа-2а ва Копегус билан мажмуавий даволашда қолганлар ва кейинчалик даволаш тўхтатилгандан кейин 24 ҳафта давомида кузатилганлар. Барқарор вирусологик жавоб аввалги даволаш тартибига қараб ўзгарган. Пегинтерферонни рибавирин билан мажмуада аввалги даволаш самарасиз бўлган беморларда натижалар энг қониқарсиз бўлган. Аввалги даволаш самарасиз бўлган беморлар популяциясини даволаш энг қийин бўлган. Бу MV17150 тадқиқотидаги 48 ҳафта давомийликдаги даволаш курсида кузатиладиган барқарор вирусологик жавоб билан бир хил бўлган. Интерферон ёки пегинтерферон билан монотерапия билан аввалги даволаш самарасиз бўлган беморларда юқори барқарор жавобга қарамасдан даволаш учун қийин бўлмаган аввалги даволаш самарасиз бўлган беморларда самарадорлик аввал даволанмаган беморларни даволаш жараёнида эришилган самарага нисбатан сезиларли даражада пастлигича қолмоқда (17-жадвалга қаранг).
17-жадвал. Аввалги даволаш самарасиз бўлган беморларда даволаш давомийлиги бўйича барқарор вирусологик жавоб даражаси
| Даволаш давомийлиги | Интерферон
|
Пегилирлан-ган Интерферон | Интерферон плюс Рибавирин | Пегилирланган интерферон плюс Рибавирин |
|
| 48 ҳафта | 27% (70/255)* | 34% (13/38)* | 13% (90/692)* | 11% (7/61)* | 8% (38/469)** |
| 72 ҳафта | – | – | – | – | 16% (74/473)** |
*HALT-C тадқиқотида олинган маълумотлар
**MV17150 тадқиқотидаолинган маълумотлар.
Аввал даволанган беморларда С сурункали гепатитни қайталаниши
Пегинтерферон альфа-2а плюс рибавирин билан 48 ҳафта мажмуавий даволагандан кейин қайталаниш кузатилган асосан С гепатитининг 1 генотипи бўлган беморлар иштирокидаги тадқиқотда беморлар 72 ҳафта давомида ҳафтада 180 мкг дозада пегинтерферон альфа-2а плюс ҳар куни тана вазнига асосланган дозада Копегус билан ёки ҳар куни мувофиқлаштирилган интерферон (9 мкг) плюс ҳар куни тана вазнига асосланган доза Копегус билан мажмуавий даволанганлар. 72 ҳафта давомида мажмуавий даволаш кўринишида пегинтерферон альфа-2а ва рибавирин қабул қилган беморлар учун барқарор вирусологик жавоб 42% ни ташкил қилган.
Пегинтерферон альфа-2а ва Копегусни мажмуавий даволаш сифатида 24 ҳафта даволагандан кейин қайталаниш кузатилган 2 ва 3 генотипдаги сурункали С гепатити бўлган беморлар иштирокидаги очиқ маркировка қилинган тадқиқотда беморлар 48 ҳафта давомида ҳафтада 180 мкг дозада пегинтерферон альфа-2а ва суткада 1000 ёки 1200 мг (тана вазни бўйича) Копегус билан мажмуавий даволаш сифатида қабул қилганлар, кейинчалик даволаш тўхтатилгандан кейин 24 ҳафта давомида кузатилганлар. Барқарор вирусологик жавоб 64% ни ташкил қилган.
ОИТВ-С гепатити мажмуавий инфекцияси
NR15961 тадқиқотида ОИТВ ва С гепатити билан инфекцияланган 860 нафар беморлар рандомизация қилинган ва ҳафтада 180 мкг дозада пегинтерферон альфа-2а ва плацебо, ҳафтада 180 мкг дозада пегинтерферон альфа-2а ва кунига 800 мг дозада рибавирин ёки кунига уч марта 3 MIUпегинтерферон альфа-2а ва кунига 800 мг дозада рибавирин билан 48 ҳафта давомида даволанганлар, кейинчалик даволаш тўхтатилгандан кейин 24 ҳафта давомида кузатилганлар. Даволашнинг уччала гуруҳлари учун барқарор вирусологик жавоб барча беморлар учун ва генотип бўйича 18-жадвалда келтирилган.
18-жадвал. ОИТВ ва С гепатити билан инфекцияланган беморлардаги барқарор вирусологик жавоб
| ПЕГАСИС 180мкг + Плацебо
48 ҳафта |
ПЕГАСИС 180мкг + КОПЕГУС 800 мг
48 ҳафта |
Интерферон альфа-2a 3MIU + КОПЕГУС 800 мг
48 ҳафта |
|
| Барча беморлар | 20% (58/286)* | 40% (116/289)* | 12% (33/285)* |
| 1 генотип | 14% (24/175) | 29% (51/176) | 7% (12/171) |
| 2/3 генотип | 36% (32/90) | 62% (59/95) | 20% (18/89) |
* 180 мкг дозадаги Пегасис, 800 мг дозада Копегусга қарши 3MIU интерферон альфа-2а, 800 мг дозада Копегус: Эҳтимоллик коэффиценти (95% CI) = 5,4 (3,42-8,54), р-кўрсаткич (Кочран-Мантел-Хензел стратифицирланган тести)=<0,0001
* 180 мкг дозадаги Пегасис, 800 мг дозада Копегусга қарши 180 мкг дозада Пегасис: Эҳтимоллик коэффиценти (95% CI) =2,89 (1,93-4,32), р-кўрсаткич (Кочран-Мантел-Хензел стратифицирланган тести)=<0,0001.
Рибавирин интерферон альфа-2а билан мажмуада
Алоҳида ва перорал қўллаш учун рибавирин билан мажмуада буюриладиган интерферон альфа-2а нинг терапевтик самарадорлиги сурункали С гепатити вирусологик, биокимёвий ва гистологик жиҳатдан тасдиқланган даволанганмаган (аввал соғайиб кетмаган) ва қайталаниши бўлган беморларда қиёсланган. Даволаш якунлангандан олти ойдан кейин барқарор биокимёвий ва вирусологик жавоб, шунингдек гистологик кўрсаткичларни яхшиланиши баҳоланган.
Қайталаниши бўлган (M23136; N=99) беморларда кузатилган барқарор вирусологик ва биокимёвий жавобни 10-марта статистик аҳамиятли (4 % дан 43 % гача; p <0.01) ошиши кузатилган. Мажмуавий даволашнинг ижобий профили шунингдек С гепатити генотипи ёки дастлабки вирусли юкламага нисбатан жавоб кўрсаткичларида ҳам акс этган. Интерферон билан мажмуавий ва монотерапия тартибида С гепатитининг 1-генотипи бўлган беморларда барқарор жавоб кўрсаткичлари мувофиқ равишда 0% га қарши 28% ни ташкил қилган, 1 бўлмаган генотипда 8% га қарши 58% ни ташкил қилган. Бундан ташқари, гистологик кўрсаткичларни яхшиланиши мажмуавий даволашнинг фойдасидан далолат беради. Интерферон альфа-2а (3 MIU ҳафтада 3 марта) рибавирин билан ишлатилган аввал пациентларда (о N=40)катта бўлмаган чоп этилган тадқиқотда ижобий натижаларни тасдишлаш (монотерапия мажмуавий даволашга қарши: 48% га қарши 6%, р<0,04) ҳақида хабар берилган.
3.2 Фармакологик хусусиятлари
3.2.1 Сўрилиши
Копегуснинг бир марталик дозаси қабул қилингандан кейин рибавирин енгил ва деярли тўлиқ сўрилади (Тмакс медианаси = 1-2 соат). Копегуснинг бир марталик дозасидан кейин рибавириннинг ярим парчаланиш даврининг терминал фазаси ўртача 140 соатдан 160 соатгачани ташкил қилади. Ажралмаларни радиоизотоп текширувлари маълумотлари бўйича сўрилиш тахминан 10% ни ташкил қилади. Мутлоқ биокираолишлиги тахминан 45-65% ни ташкил қилади, бу бирламчи метаболизмда кузатилади. Бу доза ва 200-1200 мг рибавириннинг бир марталик дозаси қабул қилингандан кейинги AUCtfорасидаги тўғри пропорционалликдир. 600 мг доза ичга қабул қилингандан кейин рибавирин клиренсининг ўртача кўрсаткичи соатига 22-29 л чегарасида бўлади. Копегус қабул қилингандан кейин тақсимланиш хажми ўртача 4500 л ни ташкил қилади. Рибавирин қон плазмасидаги оқсиллар билан боғланмайди.
Овқатни таъсири
Кўп миқдорда ёғ сақловчи овқат қабул қилингандан кейин Копегуснинг 600 мг бир марталик дозасининг биокираолишлиги ошади. Копегусни ва препаратни оч қоринга қабул қилганга нисбатан кўп миқдорда ёғ сақловчи нонушта билан қабул қилганда препаратнинг AUC(0-192 соат) ва Cmax кўрсаткичлари мувофиқ равишда 42% ва 66% га ошади. Бир марталик дозанинг бу текширишларининг клиник аҳамияти номаълум. Пегинтерферон альфа-2а ва Копегус ва интерферон альфа-2b ва рибавирин қабул қилаётган беморларда рибавириннинг кўп марталик дозаларини овқат билан қабул қилиш текширилган. Плазмада рибавириннинг оптимал концентрациясига эришиш мақсадида препаратни овқат билан қабул қилиш тавсия этилади.
3.2.2 Тақсимланиши
Рибавирин биринчи ўтишда жадал метаболизми ва қон оқимига ва ундан ташқарига тушиши оқибатида пайдо бўлувчи Копегуснинг бир марталик дозаси перорал қабул қилингандан кейин интер- ва интра – боғланган фармакокинетик ўзгарувчанликни намоён қилади (интра- боғланган ўзгарувчанлик AUC учун ҳам Cmaxучун ҳам ≤ 25%% ).
Қон плазмаси бўлмаган жойларга рибавиринни ташилиши эритроцитларда ўрганилган ва асосан мувозанатлаштирувчи еs-типидаги нуклеозид сифатида идентификация қилинган. Ташувчининг бу тури деярли барча типдаги хужайраларда мавжуд бўлади ва рибавириннинг катта тақсимланиш хажмини белгиловчи омил бўлиши мумкин. Қондаги рибавириннинг концентрациясини плазмадаги концентрациясига нисбати тахминан 60:1, бу рибавиринни эритроцитларда тўпланишини тушунтиради.
3.2.3 Метаболизми
Рибавириннинг метаболизми икки йўл билан амалга оширилади: 1) қайтувчан фосфорланиш йўли, 2) дерибозилизация ва триазолнинг карбон кислотаси метаболитини ҳосил қилиб амид гидролизини ўз ичига олувчи метаболизм йўли. Рибавирин ва унинг метаболитлари – триазолкарбоксамид ва триазолкарбон кислотаси – организмдан сийдик билан чиқарилади.
Бир марталик дозасига кўп дозанинголти марталик нисбатда кўп марта юборилгандан кейин рибавирин плазмада жадал тўпланади. 600 мг перорал доза қабул қилингандан кейин тахминан 2200 нг/мл га тенг қон плазмасидаги ўртача барқарор концентрацияси билан тахминан 4-чи ҳафтада барқарор ҳолатга эришади.
3.2.4 Чиқарилиши
Қабул қилиш тўхтатилгандан кейин ярим чиқарилиш даври тахминан 300 соатни ташкил қилган, бу эҳтимол, қон плазмаси сақламайдиган жойлардан секин чиқарилишини акс эттиради.
3.2.5 Аҳолининг махсус гуруҳларидаги фармакокинеткаси
Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган беморлар:
Рибавириннинг аниқ клиренси креатинин клиренси ≤50 мл/минут бўлган беморларда, шунингдек сурункали диализдаги ESRD бўлган беморларда буйрак фаолияти нормал (креатинин клиренси >80 мл/минут) бўлган беморларда аниқланган кўрсаткичнинг тахминан 30% ни кўрсатиб, пасаяди (61). Сурункали диализда бўлмаган, буйрак фаолиятини ўртача ёки оғир бузилишлари (креатинин клиренси ≤50 мл/минут) бўлган, 600 мг ва 400 мг га тенг Копегуснинг суткалик дозасини қабул қилувчи, мувофиқ равишда дозани тез-тез камайтириш талаб этилган беморларда ёмон ўзлаштираолишлик кузатилган. Бу беморларда Копегуснинг дозасини камайтиришга қарамасдан, Копегуснинг стандарт дозасини қабул қилаётган буйрак фаолиятини нормал бўлган беморга нисбатан рибавиринни плазмада пайдо бўлиши (AUC) мувофиқ равишда 36% ва 25% га юқори бўлган. Препаратга нохуш реакциялар, асосан, анемияни пайдо бўлиш даражасини ошиши ушбу тадқиқотда баҳоланган дозаларни қабул қилувчи буйрак фаолиятини ўртача ёки оғир бузилишлари бўлган беморларда кузатилган. Сурункали диализда бўлган ESRD беморлар 200 мг га тенг Копегуснинг суткалик дозасини ўзлаштираолганлар ва буйрак фаолияти нормал бўлган беморларда аниқланган рибавиринни пайдо бўлиши (AUC) тахминан 80% га тенг кўрсаткични кўрсатади (2.2.1 бўлимига қаранг). Рибавирин қон плазмасидан тахминан 50% га тенг клиренс билан гемодиализ орқали чиқарилади.
Фармакокинетик моделлаш ва имитация асосида буйрак касалликлари мавжуд бўлган беморлар учун дозага тузатиш киритиш тавсия этилади (2.2.1 бўлимига қаранг). Бу тузатиш киритилган дозалар эҳтимол Копегуснинг стандарт дозасини қабул қилаётган буйрак фаолияти нормал бўлган беморларда кузатиладиган рибавиринни қон плазмасида пайдо бўлишига ўхшаб пайдо бўлишини таъминлайди. 200 мг га тенг суткалик дозадан ташқари ESRD бўлган беморларда клиник тадқиқотларда бу тавсия этилаётган дозалар текширилмаган.
Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар: жигар фаолиятининг ўртача ёки яққол бузилишлари бўлган пациентларда рибавириннинг бир дозасининг фармакокинетикаси оддий пациентлардаги препаратнинг фармакокинетикасидан фарқ қилмайди.
Кекса (65 ёшдан ошган пациентлар): кекса ёшдаги шахсларда махсус тадқиқотлар ўтказилмаган. Гарчи барча популяцияда фармакокинетикани ўрганишда ёш рибавириннинг кинетикасида муҳим омил бўлмаган бўлсада, буйрак фаолияти муҳим омил ҳисобланади.
Болалар: 5 ёшдан кичик болаларда махсус тадқиқотлар ўтказилмаган. Копегус пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2а билан мажмуада фақат 5 ёш ва ундан катта беморларда сурункали С гепатитини даволаш учун кўрсатилган.
Ирқий мансублик: 42 нафар субъектлар иштирокидаги фармакокинетик тадқиқотлар негроид ирқ (n=14), лотин америкаликлар (n=13) ва европеоид ирқ (n=15) вакилларида рибавириннинг фармакокинетикасида клиник аҳамиятли фарқни кўрсатмаган.
3.3 Клиника олди хавфсизлиги
3.3.1 Канцерогенлик
Р53 (+/-) сичқонларда ўтказилган канцерогенлик бўйича тадқиқотларда ва каламушларда ўтказилган 2-йиллик тадқиқотларда мувофиқ равишда кунига 100 мг/кг ва кунига 60 мг/кг га тенг максимал ўзлаштириладиган дозаларда рибавирин канцерогенликни намойиш қилмаган. Тана юзасининг майдони асосида бу дозалар одам учун рибавириннинг максимал тавсия этилган 24-соатлик дозасининг тахминан 0,5 ва 0,6 мартасини ташкил этади.
3.3.2 Мутагенлик
Маълумот мавжуд эмас.
3.3.3 Фертилликни бузилишлари
Рибавирин чақирган уруғ суюқлиги ва спермага самараларни ўтганиш бўйича ўтказилган сичқонлар қўллаш билан дозаларни такроран тадқиқотларида ҳайвонларда спермасидаги ўзгаришлар терапевтик дозалардан аҳамиятли даражада паст дозаларда кузатилган. Даволаш тўхтатилгандан кейин рибавирин чақирган тестикуляр токсикликдан кейин тўлиқ тикланиш бир ёки икки сперматоген цикллардан кейин сезиларли даражада кузатилган.
3.3.4 Тератогенлик
Маълумот мавжуд эмас.
3.3.5 Бошқалар
Эритроцитлар – ҳайвонларда ўтказилган рибавириннинг токсиклигининг асосий нишонидир. Доза юборилгандан кейин яқин орада анемия кузатилади, лекин даволаш тўхтатилгандан кейин тез ортга қайтади.
Генотоксиклик бўйича ўтказилган тадқиқотлар рибавирин айрим генотоксикликни намоён қилишини кўрсатди. Трансформация таҳлилида рибавирин in vivo шароитда генотоксик фаолликни намоён қилган. Каламушларда доминант летал таҳлили, агар каламушларда мутациялар кузатилса улар эркак гаметалари орқали ўтмаганлигини кўрсатиб, салбий бўлган. Одам учун потенциал канцероген хавфини инкор этиб бўлмайди.
Рибавирин ва пегинтерферон альфа-2а мажмуасини қўллаш маймунларда кутилмаган токсикликкка олиб келмаган. Даволаш билан боғлиқ бўлган асосий ўзгаришлар ўртача даражадаги қайтувчан анемия бўлган, унинг жиддийлик даражаси ҳар қандай фаол модданинг ўзи чақирган жиддийликдан юқори бўлган.
4 ФАРМАЦЕВТИК ХУСУСИЯТЛАРИ
4.1 Сақлаш
Копегус болалар томонидан очиб бўлмайдиган бураладиган полипропилен қопқоқли юқори зичликдаги полиэтилен (HDPE) бутилкаларда чиқарилади. Банкада 28, 42, 112 ёки 168 таблетка бўлиши мумкин. Ўрамнинг барча ўлчамлари сотувга чиқарилмаслиги мумкин.
Яроқлилик муддати:
Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар, 200 мг дан: 4 йил.
4.2 Ишлатиш, муомала қилиш ва ташлаб юбориш бўйича махсус йўриқномалар
Яроқлилик муддати ўтган ишлатилмаган дори воситалари/препаратларни ташлаб юбориш
Дори воситаларини атроф муҳитга ташлаб юборишни минимумга етказиш керак. Дори воситаларини оқава сувларга ва маиший чиқиндиларга ташлаш мумкин эмас. Агар Сизнинг мамлакатда бўлса “тўплаш тизимлари” ни ишлатинг.
5 ЧИҚАРИЛИШ ШАКЛИ
Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар 42, 168
Дори препарати: болалар ололмайдиган жойда сақлансин.