ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
КОПЕГУС
COPEGUS
Препаратнинг савдо номи: Копегус
Таъсир қилувчи модда (ХПН): рибавирин.
Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблетка
Таркиби:
Плёнка қобиқ билан қопланган бир таблетка сақлайди:
Фаол модда: рибавирин 200 мг;
Ёрдамчи моддалар: пептидланган крахмал, натрий крахмал гликоляти, микрокристаллик целлюлоза, маккажўхори крахмали, магний стеарати, этилцеллюлоза, Опадри Пинк бўёвчиси (гидроксиметилцеллюлоза, титан диоксиди (Е171), тальк, темир II оксиди (Е172), темир III оксидини (Е172) сақловчи), триацетин.
Таърифи: Оч-пуштидан пушти ранглигача бўлган, овал шаклли, плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар (бир томонида RIB 200 ёзуви ва иккинчи томонида ROCHE ёзуви бор).
Фармакотерапевтик гуруҳи: бевосита таъсир қилувчи вирусларга қарши восита.
АТХ коди: J05AB04.
Фармакологик хусусиятлари
Рибавирин – нуклеозидларнинг синтетик аналоги, у in-vitro вирусларнинг айрим РНК ва ДНК ларига нисбатан фаоллик намоён қилади. Рибавиринни альфа интерферон ёки пегинтерферон альфа-2а билан мажмуасини HCV га нисбатан таъсир кўрсатишининг таъсир механизми номаълум.
Сўрилиши
Ичга бир марталик доза қабул қилинганидан кейин Копегус препарати тез сўрилади (ўртача Тmax = 1-2 соат). Копегус препарати бир марта қабул қилинганидан кейин рибавириннинг ўртача якуний ярим чиқарилиш даври 140 соатдан 160 соатгача ўзгаради. Рибавирин ҳақидаги адабиётдан олинган маълумотлар рибавиринни экстенсив сўрилишидан далолат беради – радиофаол нишонланган дозанинг тахминан 10% аҳлат билан чиқарилади. Шунга қарамасдан мутлақ биокираолишлиги, умумий кўринишича, метаболизмини биринчи фазаси туфайли тахминан 45-65% ни ташкил қилади. Рибавириннинг 200-1200 мг дозалари бир марта қабул қилинганида, доза ва АUCtf орасида тўғри чизиқли боғлиқлик бор. Копегус препаратини 600 мг бир марталик дозаси ичга қабул қилинганидан кейин рибавириннинг ўртача кўринарли клириенси соатига 22 литрдан 29 литргача ўзгаради. Копегус препарати ичга қабул қилинганидан кейин тақсимланиш ҳажми тахминан 4500 литрни ташкил қилади. Рибавирин плазма оқсиллари билан боғланмайди.
Овқат билан ўзаро таъсири
Копегус препаратининг бир перорал дозасининг (600 мг) биокираолишлиги, ёғларга бой овқат билан бирга қабул қилинганида ошади. Копегус препарати ёғларнинг миқдори юқори эрталабки нонушта билан бир вақтда қабул қилинганидан кейин, препаратни оч қоринга қабул қилинганига нисбатан AUC(0-192соат) ва Cmax қийматлари мувофиқ 42% ва 66% га ошади. Бу бир марта қабул қилишдаги текширишларнинг натижаларини клиник аҳамияти номаълум. Овқат билан бирга кўп марта қабул қилгандан кейинги рибавириннинг концентрацияси, пегинтерферон альфа-2а ва Копегус препаратини, шунингдек интерферон альфа-2b ва рибавирин қабул қилган пациентлардагига ўҳшаш. Рибавириннинг плазмадаги оптимал концентрациясига эришиш учун, Копегус препаратини овқатланиш вақтида қабул қилиш тавсия этилади.
Тақсимланиши
Рибавирин юқори субъект ички ва интерсубъект фармакокинетик ўзгаришли кўринишлар намойиш қилади (AUC ва Cmax қийматлари учун субъект ички ўзгарувчанлик ≤25%), бу метаболизмини экстенсив биринчи фазаси ва қон ҳавзаси чегараларида ва ундан ташқарига ўтиши натижасида бўлиши мумкин. Рибавириннинг қоннинг ноплазма компонентларида ташилиши энг яхши қизил қон таначаларида ўрганилган. Ташиб ўтилиш аввало еs-тур мувозанатловчи нуклеозидли ташиб ўтувчи томонидан амалга оширилиши аниқланган. Бу тур олиб ўтувчи ҳамма хужайраларда бор ва рибавириннинг юқори тақсимланиш ҳажмига жавоб бериши мумкин. Рибавириннинг концентрациялари учун янги қон/плазма коэффициенти тахминан 60:1 ни ташкил қилади. Қондаги рибавириннинг катта қисми эритроцитларда секвестирланган рибавириннинг нуклеозидлари кўринишида бўлади.
Метаболизми
Рибавириннинг метаболизми икки йўл билан юз беради: 1) қайтувчан фосфорланиш;
2) парчаланиш йўли, шу жумладан дерибозланиш ва карбон кислотасининг триазол метаболитини ҳосил бўлиши билан амидли гидролиз. Рибавирин ва унинг триазолли карбамида ва карбон кислотасининг триазолли метаболитлари буйрак орқали чиқарилади.
Адабиётлардаги маълумотларга мувофиқ, кўп марта қўлланганидан кейин рибавирин плазмада экстензив тўпланади, бунда AUC12соат қиймати кўп марталик дозадан кейин, препарат бир марта қабул қилинганидан кейинги бу қийматдан олти марта фарқ қилади. Ичга 600 мг кунига икки марта қабул қилинганидан кейин мувозанат концентрациясига тахминан тўрт ҳафта ўтгач эришилади, плазмадаги ўртача мувозанат концентрациялари тахминан 2200 нг/мл ни ташкил қилади.
Чиқарилиши
Қабул қилиш тўхтатилганидан кейин препаратнинг ярим чиқарилиш даври тахминан 300 соатни ташкил қилган, бу эҳтимол ноплазма компартментлардан секин чиқарилишини кўрсатади.
Алоҳида гуруҳ пациентлардаги фармакокинетикаси
Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар: Креатинин клиренси ≤50 мл/мин бўлган пациентларда, шу жумладан сурункали гемодиализда бўлган терминал босқичдаги буйрак касаллиги (ESRD) бўлган пациентларда, рибавириннинг кўринарли клиренси буйрак фаолияти нормал бўлган пациентларнинг кўрсатгичларини тахминан 30% ни ташкил қилиб пасаяди. Ўртача ёки оғир даражали буйрак етишмовчилиги бўлган (креатинин клиренси ≤50 мл/мин) гемодиализда бўлмаган пациентларда Копегус препаратини мувофиқ 600 мг ва 400 мг дозаларига ўзлаштираолмаслик аниқланади. Бу пациентларда Копегус препаратининг дозасини камайтиришга қарамасдан, Копегус препаратини стандарт дозаларини қабул қилаётган буйрак фаолияти нормал бўлган (креатинин клиренси ≥80 мл/мин) пациентларга қараганда, рибавириннинг плазмадаги концентрациясини (AUC) юқорилиги аниқланган. Сурункали гемодиализда бўлган ESRD ли пациентлар Копегус препаратининг кунига 200 мг дозасини ўзлаштирганлар, бунда рибавириннинг ўртача концентрацияси буйрак фаолияти нормал бўлган пациентлар кўрсатгичларини тахминан 80% ни ташкил қилган (Дозалаш бўйича алоҳида кўрсатмалар бўлимига қаранг). Гемодиализда қон плазмасидан рибавиринни тахминан 50% чиқарилади.
Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар: Жигар фаолиятини кучсиз, ўртача ва оғир даражали бузилиши бўлган пациентларда бир доза қўлланганидан кейин рибавириннинг фармакокинетик қийматлари, назорат гуруҳи пациентлардагидек бўлган.
Кекса пациентлар (≥65 ёш): Кекса ёшли пациентларда фармакокинетикани махсус баҳолаш ўтказилмаган. Шунга қарамасдан, фармакокинетик текширишлар давомида ёш рибавириннинг кинетикасини асосий омилларига таъсир қилмаган; белгиловчи омил буйрак фаолияти ҳисобланади.
18 ёшгача бўлган пациентлар: 18 ёшдан кичик пациентларда фармакокинетикани махсус баҳолаш ўтказилмаган. Копегус препарати пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2а мажмуада фақат 18 ёшдан ошган пациентларда сурункали С гепатитини даволаш учун қўлланади.
Ирқ: 42 пациент иштирокидаги фармакокинетик текшириш негроид ирқи вакилларида (N=14), лотин америкаликларда (N=13) ва оқ танлиларда (N=15) рибавириннинг фармакокинетикасида клиник аҳамиятли фарқлар йўқлигини кўрсатган.
Препаратнинг самарадорлигини ўрганиш бўйича клиник текширишлар
Рибавирин сурункали С гепатитини даволаш учун монотерапия сифатида ишлатиладиган ичга қабул қилиш учун препаратлар кўринишида, бир неча клиник текширишларда ўрганилган. Бу текширишларнинг натижалари, рибавиринни монотерапия сифатида 6 ва 12 ой даволашдан кейин ва 6 ой кейинги кузатувда, гепатит вирусини (HCV PHK) элиминацияси ёки жигарнинг гистологик натижаларини яхшилаш учун самарадор эмаслигини кўрсатади.
Копегус препарати пегинтерферон альфа-2а билан бирга
Сурункали С гепатити
Копегус препарати ва пегинтерферон альфа-2а мажмуасининг самарадорлиги ва хавфсизлиги икки асосий (NV15801+NV15942) текширишларда аниқланган, улар умумий тарзда 2405 пациентни ўз ичига олган. Текширишларда сурункали С гепатити HCV PHK нинг аниқланадиган даражалари бўлган, аланин аминотрансфераза даражаларини ошиши ва жигарни биопсияси билан тасдиқланган, С гепатити инфекцияси билан мувофиқ келувчи илгари интерферонлар билан даволанмаган пациентлар иштирок этган.
NV15801 (1121 пациент) текшириш давомида пегинтерферон альфа-2а (180 мкг ҳафтада бир марта ва Копегус препарати (кунига 1000/1200 мг) мажмуасини, ёки пегинтерферон альфа-2а монотерапия кўринишида, ёки интерферон альфа-2b ва рибавиринни ишлатиш билан мажмуавий даволашни қўллаш билан 48-ҳафталик даволашнинг самарадорлиги солиштирилган. Пегинтерферон альфа-2а ва Копегус препаратини мажмуаси, интерферон альфа-2b ва рибавириннинг мажмуаси ёки пегинтерферон альфа-2а ишлатиш билан монотерапияга қараганда аҳамиятли даражада самаралироқ бўлган (1-жадвалга қаранг).
NV15942 текширишда (1284 пациент даволаш курсини ўтган) давомли даволашни икки курсини (24 ҳафта ва 48 ҳафта) ва Копегус препаратини икки дозасини (800 мг ва 1000/1200 мг) самарадорлиги солиштирилган.
1 генотипи бўлган пациентларда турғун вирусологик жавоб даволашни 48 ҳафтасидан кейин, 24 ҳафтадан (р=0,001) кейингига қараганда ва Копегус препаратини юқорироқ дозасида (p=0,005) юқорироқ бўлган. Шунга қарамасдан, 2/3 генотиплари бўлган пациентларда 48 ва 24 ҳафта даволашдан кейин, шунингдек Копегус препаратини паст ва юқори дозаларида клиник аҳамиятли даражада фарқлар аниқланмаган (2-жадвалга қаранг). Жавобларнинг бу моделлари вирусли юклама ёки циррозни борлиги/йўқлигига боғлиқ бўлмаган; шундай қилиб, даволашга нисбатан тавсиялар бу дастлабки характеристикаларга боғлиқ эмас. Вирусологик жавоб Cobas AmplicorTM HCV Test, версия 2 (аниқлаш чегараси 100 нусха/мл, 50 ХБ/мл га эквивалент) ёрдами билан ўлчашда HCV топилмаслиги сифатида, турғун жавоб эса даволаш якунланганидан кейин тахминат 6 ой ўтгач бир салбий намуна сифатида аниқланган.
1-жадвал. Умумий популяциядаги вирусологик жавоб (шу жумладан жигар циррози бўлган бўлмаган асоратларлари)
| NV15942 текшириш | NV154801 текшириш | ||
| Копегус 1000/1200мг
+ Пегинтерферон Альфа-2а 180 мкг (N=436) 48 ҳафта |
Копегус1000/1200мг
+ Пегинтерферон Альфа-2а 180 мкг (N=453) 48 ҳафта |
Рибавирин 1000/
1200 мг+ Интерфе- рон альфа-2b 3 млн. ХБ (N=444) 48 ҳафта |
|
| Даволашнинг
Охиридаги жавоб |
68% | 69% | 52% |
| Умумий турғун
Жавоб |
63% | 54%* | 45%* |
*95% ДИ: 3% -16%, р-қиймат (Козран-Мантель-Хензель стратификацияланган синаши) = 0,003.
2-жадвал. Копегус ва Пегасис препаратларининг мажмуаси қўлланганидан кейин генотип ва вирусли юкламага боғлиқ бўлган турғун вирусологик жавоб
| NV15942 текшириш | NV15801 текшириш | |||||
| Копегус
800 мг + PEG–INF альфа-2а 180 мкг 24 ҳафта |
Копегус
1000/1200 мг + PEG–INF альфа-2а 180 мкг 24 ҳафта |
Копегус
800 мг + PEG–INF альфа-2а 180 мкг 48 ҳафта |
Копегус
1000/1200 мг + PEG–INF альфа-2а 180 мкг 48 ҳафта |
Копегус
1000/1200 мг + PEG–INF альфа-2а 180 мкг 48 ҳафта |
Рибавирин
1000/1200 мг + PEG–INF альфа-2а 180 мкг 48 ҳафта |
|
| Генотип 1
Паст вирусли юклама Юқори вирусли юклама |
29%(29/101)
41%(21/51)
16%(8/50) |
42%(118)*
52%(37/71)
26%(12/47) |
41%(102/250)
55%(33/60)
36%(69/190) |
52%(142/271)**
65%(55/85)
47%(87/186) |
45%(134/298)
53%(61/115)
40%(73/182) |
36%(103/285)
44%(41/94)
33%(62/189) |
| Генотип2/3
Паст вирусли юклама Юқори вирусли юклама |
84%(81/96)
85%(29/34)
84%(52/62)
|
81%(117/144)
83%(39/47)
80%(78/97) |
79%(78/99)
88%(29/33)
74%(49/66) |
80%(123/153)
77%(37/48)
82%(86/105) |
71%(100/140)
76%(28/37)
70%(72/103) |
61%(88/145)
65%(34/52)
58%(54/93) |
| Генотип 4 | 0%(0/5) | 67%(8/12) | 63%(5/9) | 82%(9/11) | 77%(10/13) | 45%(5/11) |
* Копегус препарати 1000/1200 мг + пегинтерферон альфа-2а 180 мкг, 48 ҳафта Копегус препарати 800 мг + пегинтерферон альфа-2а 180 мкг, 48 ҳафта билан солиштирганда: эҳтимолликлар нисбати (95% ДИ) = 1,52 (1,07-2,17), р-қиймати (Кохран-Ментель-Хензель стратификацияланган синаши) = 0,020.
** Копегус препарати 1000/1200 мг + пегинтерферон альфа-2а 180 мкг, 48 ҳафта Копегус препарати 1000/1200 мг + пегинтерферон альфа-2а 180 мкг, 24 ҳафта билан солиштирганда: эҳтимолликлар нисбати (95% ДИ) = 2,12(1,30-3,46), р-қиймати (Кохран-Ментель-Хензель стратификацияланган синаши) = 0,002.
1 ва 4 генотипи бўлган пациентларда даволаш курсини 24 ҳафтагача қисқартиришнинг имконияти NV15942 текшириш давомида 4 ҳафтадан кейинги турғун вирусологик жавоб асосида ўрганилган (3-жадвалга қаранг).
3-жадвал. Сурункали С гепатитининг 1 ва 4 генотипи бўлган пациентлада Пегасис препарати ва рибавирин билан мажмуавий даволашнинг 4 ҳафтасидан кейин тез вирусологик жавобга асосланган турғун вирусологик жавоб
| NV15942 текшириш | ||
| Пегасис 180 мкг ва
Рибавирин 1000/1200 мг 24 ҳафта |
Пегасис 180 мкг ва
Рибавирин 1000/1200 мг 48 ҳафта |
|
| Генотип 1 ТВЖ | 90%(28/31) | 92%(47/51) |
| Паст вирусли юклама
Юқори вирусли юклама |
93%(25/27)
75%(3/4) |
96%(26/27)
50%(95/220) |
| Генотип 1 ТВЖ эмас
Паст вирусли юклама Юқори вирусли юклама |
24%(21/87)
27%(12/44) 21%(9/43) |
43%(95/220)
50%(31/62) 41%(64/158) |
| Генотип 4 ТВЖ | (5/6) | (5/5) |
| Генотип 4 ТВЖ эмас | (3/6) | (4/6) |
Паст вирусли юклама = ≤800 000 ХБ/мл; юқори вирусли юклама = >800 000 ХБ/мл
ТВЖ = 4 ҳафтада тез вирусологик жавоб (HCV PHK аниқланмайди) ва 24 ҳафтада HCV PHK аниқланмайди.
2 ёки 3 генотипида даволашни давомийлигини қисқартиришнинг имконияти NV17317 текшириш давомида 4 ҳафтада тез вирусологик жавоби бўлган беморларда турғун вирусологик жавоб асосида ўрганилган (4-жадвалга қаранг).
NV17317 текширишда 2 ёки 4 генотип вирусили барча пациентлар 180 мкг пегинтерферон альфа-2а ва 800 мг дозада Копегус препаратини қабул қилган ва эркин 16 ёки 24 ҳафта давомийликдаги гуруҳларга бўлинган. Умуман 16 ҳафта давомидаги даволаш 24 ҳафта давомийликдаги даволашга эквивалент бўлмаган. (4-жадвалга қаранг). 16 ҳафталик даволаш курсининг натижаси, 24 ҳафталикдагига (76%) нисбатан пастроқ (65%) турғунликдаги вирусологик жавоб бўлган. Шунга қарамасдан, 4 ҳафтада салбий HCV PHK бўлган пациентларни ретроспектив таҳлили, даволашнинг 16 ҳафтасида эришиладиган турғун вирусологик жавоб, 24 ҳафталик кўрсатгичларга (мувофиқ 89% ва 94%) мувофиқ келишини кўрсатади (4-жадвалга қаранг).
4-жадвал. Пегасис ва Рибавирин препаратлари билан мажмуавий даволашда 2 ва 3 генотипда HCV бўлган пациентларда 4 ҳафтада тез вирусологик жавобга асосланган турғун вирусологик жавоб.
| NV17317 текшириш | ||
| Пегасис 180 мкг ва
Рибавирин 800 мг 16 ҳафта |
Пегасис 180 мкг ва
Рибавирин 800 мг 24 ҳафта |
|
| Генотип 2 ёки 3 | 65%(443/679) | 76%(478/630) |
| Генотип 2 ёки 3 ТВЖ
Паст вирусли юклама Юқори вирусли юклама |
82%(378/461)
89%(147/166) 78%(231/295) |
90%(478/630)
94%(141/150) 88%(229/260) |
| Генотип 2 ёки 3 ТВЖ эмас
Паст вирусли юклама Юқори вирусли юклама |
30%(65/218)
44%(22/50) 26%(43/168) |
49%(108/220)
50%(25/50) 49%(83/170) |
Паст вирусли юклама = ≤800 000 ХБ/мл даволашни бошида; юқори вирусли юклама = ≥800 000 ХБ/мл даволашни бошида, ТВЖ = тез вирусологик жавоб (HCV PHK аниқланмайди) 4 ҳафтада.
Илгари даволашга жавоб бермаган пациентлардаги сурункали С гепатити
Рибавирин билан бирга пегилирланган интерферон альфа-2b мажмуаси билан даволашга илгари жавоб бермаган пациентлар MV17150 текширишда 4 гуруҳга рандомизацияланган: пегинтерферон альфа-2b 360 мкг/ҳафта 12 ҳафта давомида, сўнгра 180 мкг/ҳафта 60 ҳафта давомида; пегинтерферон альфа-2а 360 мкг/ҳафта 12 ҳафта давомида, сўнгра 180 мкг/ҳафта 36 ҳафта давомида; пегинтерферон альфа-2а 180 мкг/ҳафта 72 ҳафта давомида; ёки пегинтерферон альфа-2а 180 мкг/ҳафта 48 ҳафта давомида. Барча пациентлар пегинтерферон альфа-2а билан бирга рибавирин (кунига 1000 ёки 1200 мг) қабул қилганлар даволашнинг барча йўналишларидан кейин препаратни қабул қилишсиз 24 ҳафта даврлик кузатилган. Даволашни давомийлигини ёки пегинтерферон альфа-2а нинг индукцион дозасини солиштириш билан йиғинди тахлилидан турғун вирусологик жавоблар 5-жадвалда берилган.
5-жадвал. Интерферон альфа-2b/рибавирин даволашга жавоб бермаган пациентлардаги турғун вирусологик жавоб: даволаш гуруҳларини умумий тахлили
| MV17150 | ||||
| 72 ҳафта
N=473 |
48 ҳафта
N=469 |
360 мкг
N=473 |
180 мкг
N=469 |
|
| Турғун вирусо-
логик жавоб |
16% | 8% | 13% | 10% |
* 95% ДИ 1,40 дан 3,52 гача ва р қиймати 0,00061.
72 ҳафтадан кейинги турғун вирусологик жавоб кўрсатгичи 48 ҳафтадан кейинги кўрсатгичдан юқори.
MV17150 текшириш давомида аниқланган даволаш давомийлиги ва демографик маълумотларга асосланган турғун вирусологик жавобдаги фарқлар 6-жадвалда келтирилган.
6-жадвал. Пегинтерферон альфа-2b/рибавирин (NRs*) билан олдинги даволашга жавоб бермаган пациентларда Копегус ва Пегинтерферон альфа-2а препаратлари билан мажмуавий даволашдан кейинги турғун вирусологик жавоб
| пегинтерферон альфа-2b/рибавиринга NRs, 48
ҳафта давомида қайта даволанган % (N) |
пегинтерферон альфа-2b/рибавиринга NRs, 72
ҳафта давомида қайта даволанган % (N) |
|
| Даволашга жавоб бермаган
пациентларнинг умумий миқдори (NR) Генотип ¼ Генотип 2/3 |
8%(38/469)
|
16%(74/473) |
| 7%(33/450) | 15%(68/457) | |
| 25%(4/16) | 33%(5/15) | |
| Генотип
1 2 3 4 |
||
| 7%(31/426) | 14%(60/430) | |
| 0(0/4) | 33%(1/3) | |
| 33%(4/12) | 33%(4/12) | |
| 8%(2/24) | 30%(8/27) | |
| Вирусли юклама
Дастлабки даражада Юқори вирусли юклама (800000 ХБ/мл дан кўпроқ) |
|
|
| 7%(25/363) | 12%(46/372) | |
| Паст вирусли юклама
(800000 ХБ/мл дан камроқ) |
13%(11/84) | 31%(27/86) |
* NRs – даволашга жавоб бермаган пациентлар
HALT-C текширишда олдинги интерферон альфа ёки пегилирланган интерферон альфани қўллаш билан ёки рибавирин билан мажмуавий даволашга жавоб бермаган сурункали С гепатити ва тарқалган фибрози/циррози бўлган пациентлар, ҳафтада 180 мкг пегинтерферон альфа-2а ва кунига 1000-1200 мг Копегус препаратини қабул қилганлар. 20 ҳафтадан кейин HCV PHK аниқланмаган пациентлар, пегинтерферон альфа-2а ва Копегус препаратини умуман 48 ҳафта давомида олишни давом эттирган, даволаш тугатилганидан кейин улар 24 ҳафта давомида кузатилган. Турғун вирусологик жавоб илгариги даволаш тартибига қараб фарқланган. Энг ёмон натижа пегилирланган интерферон рибавирин билан қўшилган даволашга реакция бермаган пациентларда аниқланган, бу даволашга жуда мураккаб бериладиган субпопуляцияни кўрсатади. Уларнинг кўрсатгичлари MV17150 текширишдаги 48-ҳафта даволанган пациентлар гуруҳидаги турғун вирусологик жавобга ўҳшаш бўлган. Интерферон ёки пегилирланган интерферон монотерапияга жавоб бермаганлардаги юқорироқ турғун вирусологик жавобга қарамасдан, бу жавоб бермайдиган даволаш учун қийинлиги камроқлардаги самарадорлиги, илгари даволанмаган пациентларда эришилган натижаларга қараганда аҳамиятли даражада паст бўлиб қолган (7-жадвал).
7-жадвал. Даволаш давомийлиги ва даволашга жавоб бермаган пациентлар популяциясига боғлиқ бўлган турғун вирусологик жавобнинг кўрсатгичлари
| Даволаш
давомийли-ги |
Интерферон | Пегилир-ланган
Интерферон |
Интерферон
+Рибавирин |
Пегилирланган интер- ферон+Рибавирин | |
| 48 ҳафта | 27%(70/255)* | 34%(13/38)* | 13%(90/*692)* | 11%(7/61)* | 8%(38/469)** |
| 72 ҳафта | – | – | – | – | 16%(74/473)** |
* Маълумотлар HALT-C дан
** МаълумотларMV17150 дан
Даволашдан кейинги сурункали С гепатитининг қайталаниши
Пегилирланган интерферон альфа-2а ва рибавирин билан 48 ҳафта мажмуавий даволашдан кейин қайталаниш юз берган сурункали С гепатитини асосан 1 генотипи бўлган пациентлар иштирокидаги текширишда, ҳафтада 180 мкг пегинтерферон альфа-2а ва ҳар кунги дозаси вазн асосида ҳисобланган Копегус препарати билан, ёки ҳар куни интерферон (9 мкг) ва ҳар кунги дозаси вазн асосида ҳисобланган Копегус препарати билан 72-ҳафталик мажмуавий даволаш буюрилган. Пегинтерферон альфа-2а ва рибавирин билан 72 ҳафта давомида мажмуавий даволашдан кейин турғун вирусологик жавоб 42% ташкил қилади.
Пегинтерферон альфа-2а ва Копегус препарати билан 24 ҳафта давомида мажмуавий даволашдан кейин қайталаниш бўлган сурункали С гепатитини 2 ва 3 генотиплари бўлган пациентлар иштирокидаги очиқ текширишда, пациентлар ҳафтада 180 мкг пегинтерферон альфа-2а ва 1000 ёки 1200 мг Копегус препаратини ҳар куни қабул қилганлар, кейинги кузатиш 24 ҳафта давомида бўлган. Турғун вирусологик жавоб 64% ни ташкил қилган.
ОИТВ-HCV-ко-инфекцияси
NR15961 текшириш давомида ОИТВ-HCV-ко-инфекцияси бўлган 860 пациентлар рандомизацияланган ва ҳафтада 180 мкг пегинтерферон альфа-2а ва плацебо, ҳафтада
180 мкг пегинтерферон альфа-2а ва кунига 800 мг рибавирин ёки ҳафтада 3 марта 3 млн. ХБ интерферон альфа-2а ва кунига 800 мг рибавиринни қўллаш кейинги 24-ҳафталик кузатиш даври билан 48 ҳафта давомида даволанган. Даволашни барча уч гуруҳлари учун ва генотипи бўйича турғун вирусологик жавоб 8-жадвалда умумлаштирилган.
8-жадвал. ОИТВ-HCV-ко-инфекцияси бўлган пациентлардаги турғун вирусологик жавоб
| Пегасис 180 мкг +
Плацебо 48 ҳафта |
Пегасис 180 мкг +
Копегус 800 мг 48 ҳафта |
Интерферон альфа-2а
3 млн.ХБ + Копегус 800 мг 48 ҳафта |
|
| Барча пациентлар | 20%(58/286)* | 40%(116/289)* | 12%(33/285)* |
| Генотип 1 | 14%(24/175) | 29%(51/176) | 7%(12/171) |
| Генотип 2/3 | 36%(32/90) | 62%(59/95) | 20%(18/89) |
* Пегасис препарати 180 мкг + Копегус препарати 800 мг интерферон альфа-2а 3 млн.ХБ + Копегус препарати 800 мг билан солиштирганда: Эхтимоллик (95% ДИ) = 5,40 (3,42-8,54), р-қиймати (Кохран-Мантель-Хензель стратификацияланган синаши) ≤0,0001.
* Пегасис препарати 180 мкг + Копегус препарати 800 мг Пегасис препарати 180 мкг билан солиштирганда: Эҳтимоллик (95% ДИ) = 2,89 (1,93-4,32), р-қиймати (Кохран-Мантель-Хензель стратификацияланган синаши) ≤0,0001.
Рибавирин интерферон альфа-2а билан мажмуада
Интерферон альфа-2а нинг монотерпия сифатидаги ва рибавириннинг перорал шакли билан мажмуадаги терапевтик самарадорлиги илгари даволанмаган пациентларда ва қайталаниши бўлган пациентларда клиник текширишлар давомида текширилган, уларда сурункали С гепатити вирусологик, биокимёвий ва гистологик тасдиқланган. Даволаш якунланганидан кейин олти ой ўтгач турғун биокимёвий ва вирусологик жавоб, шунингдек гистологик яхшиланиш баҳоланган.
Қайталанишдан кейин пациентларда турғун вирусологик ва биохимик жавобни статистик аҳамиятли 10 марта (4% дан 43% гача; р≤0,01) ошиши аниқланган (М23136; N=99). Мажмуавий даволашнинг ижобий профили шунингдек HCV генотипи ва бошланғич вирусли юкламага ҳам боғлиқ. Мажмуавий даволаш ва интерферон билан монотерапиядаги турғун вирусологик жавобнинг даражаси 1 генотип HCV бўлган пациентларда мувофиқ 28% ва 0% ва 1 дан бошқа генотип HCV бўлган пациентларда 58% ва 8% бўлган. Гистологик яхшиланиш ҳам мажмуавий даволаш фойдасига бўлган. Илгари даволанмаган пациентлар (N=40) иштироки билан ўтказилган катта бўлмаган текшириш давомида тасдиқловчи ижобий натижалар олинган, улар интерферон альфа-2а (3 млн. ХБ ҳафтада 3 марта) рибавирин билан бирга қабул қилганлар (монотерапия мажмуавий даволашга қарши: 6% 48% га қарши, р≤0,04).
Қўлланилиши
Копегус препарати пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2а билан бирга зардоб HCV РНК га ижобий реакцияси бўлган, шу жумладан компенсацияланган циррозли пациентлар, илгари даволанмаган катта пациентларда сурункали С гепатитини даволаш учун кўрсатилган. Копегус препарати пегинтерферон альфа-2а билан мажмуада шунингдек интерферон альфа (пегилирланган ёки пегирилланмаган) монотерапия сифатида ёки рибавирин билан мажмуада илгари ўтказилган даволаш муваффақиятсиз бўлган пациентларни даволаш учун ҳам кўрсатилган. Препаратнинг самарадорлиги клиник барқарор ОИТВ ко-инфекцияси бўлган HCV пациентлар учун тасдиқланган.
Бу препаратлар бўйича қўшимча маълумот олиш учун, илтимос, пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2ага кўрсатмалар ҳақидаги маълумотни ўрганинг.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
Копегус препаратини рибавиринга ёки препаратнинг ингредиентларидан бирига ўта юқори сезувчанлиги бўлган пациентларда қўллаш мумкин эмас.
Копегус препарати ҳомиладор аёлларда, шунингдек шериклари ҳомиладор бўлган эркакларда қўлланилиши мумкин эмас.
Копегус препаратини гемоглобинопатиялари (масалан, талассемияли, ўроқсимон хужайрали анемияли) бўлган пациентларда қўллаш мумкин эмас.
Копегус препаратини аёлларда эмизиш даврида қўллаш мумкин эмас.
Копегус препаратини оғир даражали юрак-томир касалликлари, шу жумладан олдинги 6 ойда барқарор бўлмаган ёки ёмон назорат қилинувчи юрак-томир касалликлари бўлган пациентларда қўллаш мумкин эмас.
Буйрак декомпенсацияси бўлган пациентларда Копегус ва Пегасис препаратлари билан мажмуавий даволаш мумкин эмас.
Циррози ва Child-Pugh таснифи бўйича ≥6 балли ОИТВ-HCV бўлган пациентларни, атаназавир ва индинавир препаратлари чақирган билвосита гипербилирубинемия холларидан ташқари, Пегасис препарати билан даволаш мумкин эмас (Child-Pugh таснифи бўйича баҳолаш хақида маълумот олиш учун, Пегасис препаратини қўллаш бўйича йўриқномасига қаранг).
Қўшимча маълумот билан пегинтерферон альфа-2а ва интерферон альфа-2а ни қўллаш бўйича қўриқномаларида танишиш мумкин.
Болалар ва 18 ёшгача бўлган ўсмирлар.
Алоҳида огоҳлантиришлар ва эҳтиёткорлик чоралари
Умумий қоидалар
Клиник текширишлар асосида рибавиринни монотерапия сифатида самарасизлиги ва Копегус монотерапияда сурункали С гепатитини даволаш учун ишлатиш мумкин эмаслиги аниқланган.
Копегус препаратини мажмуавий даволаш таркибида қабул қилиш малакали шифокор назорати остида амалга оширилиши керак. Препарат ўртача ва оғир даражали ножўя реакциялар чақириши мумкин, бу дозани пасайтиришни, препаратни вақтинчалик бекор қилишни ёки кейинги даволашни тўхтатишни талаб қилиши мумкин.
Тератоген хавфи: Копегус препаратини қабул қилишни бошлашгача шифокор пациентга рибавириннинг тератоген хусусиятлари, контрацепциянинг самарадор чораларини доимо ишлатиши кераклиги, контрацепциянинг мумкин бўлган самарасиз усуллари ва рабавирин билан даволаниш даврида ҳомиладорлик пайдо бўлган ҳолда, ҳомила учун асоратлар ҳақида батафсил маълумот бериши керак (Ҳомиладорлик бўлимига қаранг).
Ўткир ўта юқори сезувчанлик: Ўта юқори сезувчанликнинг ўткир реакциялари (масалан, эшакеми, ангионевротик шиш, бронхоспазм, анафилаксия) пайдо бўлганида, Копегус препаратини қабул қилишни дарҳол тўхтатиш ва мувофиқ медикаментоз даволашни бошлаш керак.
Теридаги қисқа муддатли тошмалар даволашни тўхтатишни талаб қилмайди.
Гемолиз ва юрак-томир тизими: Қонда гемоглобиннинг концентрацияси ўзгарганида Копегус препаратини қабул қилишни тўхтатиш ёки бекор қилиш керак (Доза ва қабул қилиш усули; 9-жадвалга қаранг). Рибавирин юрак-томир тизимига бевосита таъсир кўрсатмаслигига қарамасдан, Копегус препарати чақирадиган анемия, юрак фаолиятини ёмонлашишига ва/ёки коронар касаллигининг симптомларини зўрайишига олиб келиши мумкин. Шундай қилиб, юракнинг оғир даражали ёки беқарар касалликлари бўлган пациентларга Копегус препаратини эҳтиёткорлик билан буюриш керак. Даволашни бошлашдан олдин даволаш жараёнида кейинги клиник текшириш билан юракнинг ҳолатини баҳолаш талаб қилинади. Юрак-томир ҳолати ёмонлашганида рибавиринни қабул қилишни тўхтатиш керак (Доза ва қабул қилиш усули; 11-жадвалга қаранг). Юрак касалликлари бўлган пациентларда даволашни бошлашдан олдин ва даволаш вақтида электрокардиограмма қилиш тавсия этилади.
Олдинги даволашнинг натижалари салбий бўлган ва гематологик асоратлар пайдо бўлган холда даволаш тўхтатилган сурункали С гепатити бўлган пациентларда Копегус препаратини пегинтерферон альфа-2а билан бирга қўллаш етарли даражада ўрганилмаган. Бундай пациентларни қайта даволаш имконияти кўрилганида, шифокорлар барча хавф ва афзалликларни синчиклаб баҳолашлари керак.
Адабиётларда панцитопения (эритроцитлар, нейтрофиллар ва тромбоцитларнинг миқдорини аҳамиятли даражада пасайиши) ва суяк кўмигининг супрессияси ҳоллари ҳақида маълумотлар бор, улар рибавирин ва азатиоприн бир вақтда юборилганидан кейин 3-7 ҳафта давомида ривожланади. Бундай миелотоксиклик вирусларга қарши даволаш ва азатиоприн бекор қилинганидан кейин 4-6 ҳафта ўтгач ўтиб кетган. Препаратлардан бирини алоҳида такрорий қабул қилиш бошланганидан кейин панцитопениянинг такрорий эпизоди кузатилмаган (Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири ва ўзаро таъсирнинг бошқа шакллари бўлимига қаранг).
Аъзолар кўчириб ўтказилганидан кейинги реципиентлар: Пегасис ва Копегус препаратлари билан мажмуавий даволашнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги жигар ва бошқа аъзолар кўчириб ўтказилган пациентларда ўрганилмаган. Бошқа альфа интерферонлар учун бўлгани каби, Пегасис препарати билан алоҳида ёки Копегус препарати билан мажмуавий даволашда, жигар ва буйрак трансплантатларини кўчиб кетиши ҳақида хабар берилган.
Жигар фаолияти: Копегус препарати ва пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2а билан мажмуавий даволаш давомида жигарнинг декомпенсациясини исботланган белгилари пайдо бўлган пациентларда даволашни бекор қилиш керак.
Буйрак етишмовчилиги: Сурункали гемодиализда бўлмаган буйрак фаолиятини ўртача ёки оғир даражали бузилишлари (креатинин клиренси ≤50 мл/мин) бўлган пациентларда, агар бу ҳаётий зарур бўлмаса, Копегус препарат билан даволашни бошламаслик керак. Копегус препаратини қабул қилиш ўта эҳтиёткорлик билан амалга оширилиши керак. Копегус препаратининг 1000/12000 мг стандарт суткалик дозасини қабул қилган, буйрак фаолияти нормал бўлган пациентлар билан солиштирганда, ўртача даражадан буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда 600 мг Копегус препаратини қабул қилишдан кейин ва Копегус препаратини 400 мг дан пастроқ суткалик дозасини қабул қилган оғир даражали буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда плазмада рибавириннинг концентрацияси юқори бўлган.
Буйрак етишмовчилиги ривожланган (ва гемодиализ олмаган) пациентларда Копегус препарати Пегасис препарати билан бирга стандарт даволаш курси жараёнида, Копегус билан даволашни давом эттириш керак эмас.
Копегус препарати билан даволаш, доимий гемодиализда бўлган буйрак касаллигининг терминал босқичидаги (ESRD) пациентларга буюрилмаслиги керак. Бундай пациентлар учун, уларнинг кўпчилиги ўсишнинг гемопоэтик омилларини қабул қиладилар, Копегус препаратининг хавфсиз суткалик дозаси 200 мг ни ташкил қилади. Доимий гемодиализда бўлган, ESRD ли пациентларда, 200 мг кундалик дозада қон плазмасидаги рибавириннинг концентрацияси, Копегус препаратининг 1000-1200 мг стандарт дозаси буйраклар фаолияти нормал бўлган пациентларга қараганда тахминан 20% га паст бўлган (Дозалаш ва тақсимланиш бўйича алоҳида йўриқномалар бўлимига қаранг).
Копегус препаратини қабул қилишни бошлашдан олдин барча пациентларда буйрак фаолиятини баҳолаш, афзалроғи креатинин клиренсини аниқлаш тавсия қилинади. Доимий гемодиализда бўлган пациентлар Копегус препаратини қабул қилишда доимий кузатув остида бўлишлари керак.
Лаборатория синашлари
Даволашни бошлашдан олдин барча пациентлар стандарт гематологик синашлар ва қоннинг биокимёвий таҳлилига (қоннинг умумий таҳлили ва лейкоцитар формула, тромбоцитларнинг миқдорини, электролитларни, зардоб креатининини, жигар фаолияти синашларини, сийдик кислотасини аниқлаш) топширишлари керак. Копегус препарати билан даволаш бошланганидан кейин лаборатория синашлари 2 ва 4 ҳафта ўтгач, сўнгра эса клиник зарурати бўлганида вақтни мунтазам интерваллари ўтгач ўтказилиши керак. Копегус препарати ва пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2а ни қўллаш билан мажмуавий даволаш бошланишидан олдин қуйидаги дастлабки қийматларни тўғри келади деб ҳисоблаш мумкин:
Гемоглобин ≥12 г/дл (аёллар); ≥13 г/дл (эркаклар)
Тромбоцитлар ≥90000мм3
Нейтрофилларнинг миқдори ≥1500мм3
ОИТВ HCV ко-инфекцияли пациентлар учун: CD4 + ≥200/л ёки CD4 + ≥100/л CD4 + ≥200/л ва ОИТВ-1 га версия 1.5 Amplicor HIV-1 Monitor Test ишлатилганида ОИТВ-1 РНК ≤5000 нусха/мл.
Бола туғиш ёшидаги аёллар учун: Даволаш давомида, шунингдек у тугаганидан кейин 6 ой давомида пациенткалар ва пациентларнинг шериклари ҳар ойда ҳомиладорликка стандарт синашдан ўтишлари керак. Қўшимча маълумот билан пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2а ни қўллаш бўйича йўриқномаларидан танишиш мумкин.
Автомобилни бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири
Копегус препарати автомобилни бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига аҳамиятли даражада таъсир кўрсатмайди; шунга қарамасдан, мажмуавий даволаш таркибидаги интерферон альфа-2а ва пегинтерферон альфа-2а бундай таъсирга эга бўлиши мукмин. Шундай қилиб, чарчоқлик ҳисси, уйқучанлик ёки онгни чалкашаши ривожланадиган пациентлар, даволаниш даврида автомобилни ҳайдаш ёки механизмлар билан ишлашдан сақланишлари керак.
Нейро-руҳий бузилишлар(МНТ):
Айрим беморларда Копегус препарати пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2а билан мажмуада мажмуавий даволашни ўтказиш вақтида ҳам, даволаш тўхтатилганидан кейин 6 ой давомида ҳам марказий нерв тизими томонидан оғир даражали ножўя реакциялар кузатилган, хусусан: депрессия, суицидал кайфият ва суицидал уринишлар. МНТ томонидан шунингдек бошқа ножўя реакциялар ҳам кузатилган, шу жумладан тажоввузкор хулқ, баъзида бошқаларга қаратилган (масалан, гомицидиал фикрлар), онгни чалкашиши, маниакал синдром, рухий холат бузилишлари. Рухий бузилишларнинг белгилари ёки симптомларини аниқлаш учун пациентларнинг холатини синчиклаб кузатиш керак. Агар бундай симптомлар пайдо бўлса, унда шифокор бу нохуш кўринишларнинг потенциал жиддийлигини ва мувофиқ даволаш зарурлигини ёдда тутиши керак. Агар рухий бузилишларнинг симптомлари сақланса ёки ёмонлашса ёки суидидал кайфият аниқланса Копегус препаратини пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2а мажмуаси билан даволашни бекор қилиш ва мувофиқ даволашни ўтказиш тавсия этилади.
Оғир даражали рухий касалликлари бўлган пациентлар (шу жумладан анамнездаги):
Агар оғир даражали психик касалликлари бўлган пациентларни Копегус препарати пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2а мажмуаси билан даволаш кераклиги ҳақида қарор қабул қилинган ҳолда, даволашни фақат мувофиқ текшириш ва рухий бузилишларни даволаш ўтказилганидан кейин бошлаш керак.
Алоҳида гуруҳ пациентлари
Ҳомиладорлик
Копегус препарати ҳомиладор аёллар, шунингдек шериклари ҳомиладор бўлган эркаклар томонидан қўлланмаслиги керак.
Ҳайвонлардаги текширишларни баҳолаш репродуктив токсиклигини кўрсатади. Рибавирин одам учун тавсия қилинган дозаларидан анча паст дозаларда барча ўрганилган ҳайвонларда ахамиятли даражада тератоген ва/ёки эмбриотоксик потенциал намойиш қилган. Бош суяги, танглай, кўз, жағлар, қўл-оёқлар, скелет ва меъда-ичак йўлларининг мальформацияси аниқланган. Тератоген самараларининг тез-тезлиги ва оғирлик даражали, рибавириннинг дозаси оширилганида ошган. Ҳомила ва авлоднинг яшаб қолиши пасайган.
Пациенткаларни ҳомиладорликдан сақлашни барча мумкин бўлган чораларини кўриш талаб қилинади. Копегус ҳомиладорликка синашнинг салбий натижаси олинмагунича қўлланмаслиги керак, у бевосита даволаш бошлашдан олдин ўтказилади.
Контрацепциянинг ҳар қандай усули самарасиз бўлиши мумкин. Шунинг учун бола туғиш ёшидаги аёллар ва уларнинг ҳамкорлари бир вақтда даволашнинг ҳамма даври давомида, шунингдек даволаш якунланганидан кейин олти ой давомида самарали контрацепциянинг 2 усулини қўллашлари керак; бу вақт давомида ҳар ойда ҳомиладорликка синаш ўтказилиши керак. Даволаниш давомида ёки даволаш якунланганидан кейин олти ой давомида ҳомиладорлик пайдо бўлган ҳолда, пациенткага рибавиринни қўллаш оқибатида ҳомила учун аҳамиятли даражада тератоген хавф ҳақида маълумот бериш керак.
Пациентлар ва уларнинг ҳамкорлари: Копегус препаратини қабул қилаётган эркакларнинг шерикларида ҳомиладорликдан сақланишнинг барча мумкин бўлган чораларини кўриш керак. Рибавирин хужайра ичида тўпланади ва организмдан секин чиқарилади. Ҳайвонлардаги текширишларда рибавирин клиникада паст дозаларда спермада ўзгаришлар чақириши кўрсатилган. Спермада сақланувчи рибавиринни тухум хужайраси уруғланганидан кейин тератоген таъсир кўрсатиши аниқланмаган. Шундай қилиб, рибавиринни шерикларига ўтказилишини минималлаштириш учун, эркаклар презервативдан фойдаланишлари керак. Эркаклар ва уларнинг бола туғиш ёшидаги аёлларни Копегус препаратини қабул қилиш даврида ва даволаш якунланганидан кейин олти ой давомида контрацепциянинг икки шаклидан фойдаланиш кераклиги ҳақида огоҳлантириш керак. Даволашни бошлашдан олдин аёлларда ҳомиладорликка салбий синаш бўлиши керак.
Лактация
Копегус препаратини кўкрак сутига чиқиши аниқланмаган. Эмизикли чақалоқларда потенциал нохуш реакциялар туфайли, эмизишни тўхтатиш ёки даволашни бошламаслик керак.
Болалар ва ўсмирлар
Рибавиринни пегинтерферон альфа-2а ва интерферон альфа-2а билан мажмуасини бундай болалар ва 18 ёшдан кичик ўсмирларда қўллаш тавсия этилмайди.
Кекса ёшли пациентлар
Рибавириннинг фармакокинетикаси, эҳтимол, пациентнинг ёшига боғлиқ эмас. Шунга қарамасдан, ёшроқ пациентлардаги каби, Копегус препаратини қўллашгача буйрак фаолиятини баҳолаш керак.
Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар
Рибавириннинг фармакокинетикаси буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда кўринадиган клиренсини пасайиши оқибатида ўзгаради (Фармакокинетик хусусиятлари бўлимига қаранг). Шундай қилиб, Копегус препаратини қабул қилишни бошлашгача барча пациентларда буйрак фаолиятини, афзалроғи креатинин клиренсини аниқлаш орқали баҳолаш тавсия этилади. Гемодиализда бўлмаган буйракнинг ўртача ёки оғир даражали шикастланиши (креатинин клиренси ≤50 мл/мин) бўлган пациентларда, Копегус препаратининг мувофиқ 600 мг ва 400 мг суткалик дозаларини ўзлаштираолмаслик пайдо бўлиши мумкин. Бундай пациентларда буйрак фаолияти нормал (креатинин клиренси
≥80 мл/мин) бўлган, Копегус препаратини стандарт дозасини қабул қилаётган пациентлар билан солиштирганда, қон плазмасида рибавириннинг юқори концентрацияси кузатилади (Дозалаш ва тақсимланиши бўйича алоҳида кўрсатмалар бўлимига қаранг).
Доимий гемодиализда бўлган, уларнинг кўпчилиги ўсишнинг гематопоэтик омилини қабул қилган ESRD ли пациентлар иштирокидаги текширишларда, Копегус препаратининг суткалик хавфсиз дозаси 200 мг ни ташкил қилган. ESRD ли пациентларда 200 мг суткалик дозада қон плазмасидаги рибавириннинг концентрацияси, буйрак фаолияти нормал бўлган, Копегус препаратини 1000-1200 мг стандарт дозасидаги пациентларга қараганда, тахминан 20% га паст бўлган (Дозалаш ва тақсимланиши бўйича алоҳида кўрсатмалар бўлимига қаранг).
Жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар
Рибавирин ва жигар фаолияти орасида фармакокинетик ўзаро таъсир йўқ. Шундай қилиб, бундай пациентларда дозани тўғрилаш талаб қилинмайди. Жигарнинг декомпенсацияланган касаллиги бўлган пациентларда пегинтерферон альфа-2а ва интерферон альфа-2а ни қўллаш мумкин эмас.
Қўллаш усули ва дозалари
Копегус препарати пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2а билан бирга қабул қилинади. Препаратнинг аниқ дозаси ва даволаш давомийлиги қўлланадиган интерферонга боғлиқ.
Дозалаш ва қўллашнинг давомийлиги бўйича қўшимча маълумот билан, Копегус препарати бу препаратларнинг бири билан мажмуада буюрилган ҳолда, пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2а нинг йўриқномаларидан танишиш мумкин.
Пегасис препарати (пегинтерферон альфа-2а) билан мажмуада.
Пегасис препарати билан бирга Копегус препаратини суткалик дозаси ва қўллаш давомийлиги вируснинг генотипи ва пациентнинг тана вазнига қараб шахсий равишда белгиланади (9-жадвалга қаранг). Копегус препаратининг суткалик дозасини ичга овқатланиш вақтида, икки қабулда (эрталаб ва кечқурун) қабул қилиш керак.
Сурункали С гепатити
Сурункали С гепатитида рибавирин билан мажмуавий даволаш давомийлиги вируснинг генотипига боғлиқ. Сурункали С гепатитининг 1 генотипи бўлган пациентларга, дастлабки вирусли юкламадан қатъий назар 4 ҳафтада HCV PHK ни аниқланадиган даражаларида 48 ҳафта давомийликдаги даволаш буюрилади. 24-ҳафталик курсли даволаш 1 генотипда дастлабки паст вирусли юклама (≤800000 ХБ/мл) ҳолида ёки 4 генотипида 4 ҳафтада зардоб HCV PHK га салбий реакцияда ва салбий реакция 24-нчи ҳафтада сақланган пациентларга тавсия этилиши мумкин. Шунга қарамасдан, 24-ҳафталик даволаш, 48 ҳафта давомийликдаги даволашга қараганда, қайталанишнинг юқорироқ хавфи билан боғлиқ. Бундай пациентларда даволаш давомийлигини аниқлашда, мажмуавий даволашнинг ўзлаштирилишини ва қўшимча прогностик омилларни, масалан, фиброз даражасини ҳисобга олиш керак. 1 генотипи ва 4 ҳафтада ва 24 ҳафтада зардоб HCV PHK га салбий реакциядаги дастлабки юқори вирусли юкламаси (≥800000 ХБ мл/мин) бўлган пациентларда даволаш давомийлигини қисқартириш янада ҳам каттароқ эҳтиёткорлик билан ўтказилиши керак, чунки кўп сонли бўлмаган маълумотларга мувофиқ, бу турғун вирусологик жавобга салбий таъсир қилиши мумкин (9-жадвал ва Препаратнинг самарадорлигини ўрганиш бўйича клиник текширишлар бўлимига қаранг).
С гепатитининг 2 ёки 3 генотипи 4 ҳафтада зардоб HCV PHK га ижобий реакцияси бўлган пациентларда, дастлабки вирусли юкламадан қатъий назар, 24 ҳафта давомийликдаги даволаш курси буюрилади. 2 ёки 3 генотип вируси ва 4 ҳафтада зардоб HCV PHK га салбий реакцияли дастлабки паст вирусли юкламаси бўлган алоҳида пациентлар учун, даволаш давомийлиги 16 ҳафтагача қисқартирилиши мумкин. Умуман, 16-ҳафталик даволаш қайталанишнинг юқори хавфи билан боғлиқ (9-жадвал ва Препаратнинг самарадорлигини ўрганиш бўйича клиник текширишлар бўлимига қаранг). Бундай пациентлар учун даволашнинг стандарт давомийлигини ўзгартиришлар бўйича масалани ҳал қилишда, мажмуавий даволашнинг ўзлаштирилишини ва қўшимча прогностик омилларни, масалан, фиброз даражасини ҳисобга олиш керак. 4 ҳафтада зардоб HCV PHK га салбий реакцияси бўлган дастлабки юқори вирусли юкламали 2 ёки 3 генотипли пациентларда даволаш давомийлигини қисқартириш, яна ҳам каттароқ эҳтиёткорлик билан ўтказилиши керак, чунки кўп сонли бўлмаган маълумотларга мувофиқ, бу турғун вирусологик жавобга салбий таъсир қилиши мумкин (9-жадвал ва Препаратнинг самарадорлигини ўрганиш бўйича клиник текширишлар бўлимига қаранг).
5 ёки 6 генотипли пациентиларни даволаш учун препаратини қўллаш бўйича маълумотлар чекланган; 1000/1200 мг рибавирин билан 48 ҳафта давомийликдаги мажмуавий даволаш тавсия қилинади.
9-жадвал. С гепатити бўлган пациентлар учун пегинтерферон альфа-2а билан мажмуадаги Копегус препаратини дозалари бўйича тавсиялар
| Генотип | Копегус препарати-
нинг суткалик дозаси |
Даволаш
давомийлиги |
200 мг ли таблетка-
каларнинг сони |
| Генотип 1 ПВЮ*
ТВЖ билан*** |
<75 кг = 1000 мг
≥ 75 кг = 1200 мг |
24 ҳафта ёки
48 ҳафта |
5 (2 эрталаб; 3 кечқурун)
6 (3 эрталаб; 3 кечқурун) |
| Генотип 1 ЮВЮ**
ТВЖ билан* |
<75 кг = 1000 мг
≥ 75 кг = 1200 мг |
48 ҳафта | 5 (2 эрталаб; 3 кечқурун)
6 (3 эрталаб; 3 кечқурун |
| Генотип 4 ТВЖ билан*** | <75 кг = 1000 мг
≥ 75 кг = 1200 мг |
24 ҳафта ёки
48 ҳафта |
5 (2 эрталаб; 3 кечқурун)
6 (3 эрталаб; 3 кечқурун |
| Генотип 1 ёки 4
ТВЖ сиз*** |
<75 кг = 1000 мг
≥ 75 кг = 1200 мг |
48 ҳафта | 5 (2 эрталаб; 3 кечқурун)
6 (3 эрталаб; 3 кечқурун |
| Генотип 2 ёки 3 ПВЮ ТВЖ сиз**** | 800 мг (вазнни хисобисиз) | 16 ҳафта ёки
24 ҳафта |
4 (2 эрталаб; 2 кечқурун) |
| Генотип 2 ёки 2 ЮВЮ ТВЖсиз**** | 800 мг (вазнни хисобисиз) | 24 ҳафта | 4 (2 эрталаб; 2 кечқурун) |
| Генотип 2,3 ТВЖ сиз**** | 800 мг (вазнни ҳисобисиз) | 24 ҳафта | 4 (2 эрталаб; 2 кечқурун) |
* ПВЮ – паст вирусли юклама
** ЮВЮ – юқори вирусли юклама
*** ТВЖ – тезкор вирусли жавоб (HCV PHK аниқланадиган даражалари) 4 ҳафтада ва 24 ҳафтада;
**** ТВЖ – тезкор вирусли жавоб (HCV PHK га салбий реакция) 4 ҳафтада
НВЖ = ≤800000 ХБ/мл; ВВН = ≥800000 ХБ/мл
Сурункали С гепатитини олдинги даволашнинг самарасизлиги
Копегус препаратини 180 мкг пегинтерферон альфа-2а билан мажмуадаги тавсия қилинган дозаси ≤75 кг ва ≥75 кг вазнли пациентлар учун вирус генотипидан қатъий назар мувофиқ 1000 ва 1200 мг ни ташкил қилади. Копегусни овқатланиш вақтида қабул қилиш керак. Даволашнинг тавсия этилган давомийлиги 1 ва 4 генотипида 72 ҳафтани ва 2 ва 3 генотипида 48 ҳафтани ташкил қилади.
ОИТВ-HCV ко-инфекцияси
Копегус препаратини 180 мкг пегинтерферон альфа-2а билан мажмуадаги тавсия қилинган дозаси вирус генотипидан қатъий назар 48 ҳафта давомида 800 мг рибавиринни ташкил қилади. Копегус прпепаратининг кунига 800 мг дан юқори дозаларда 48 ҳафтадан кам давомийликдаги қўллаш билан мажмуавий даволашнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги ўрганилмаган.
Олдин даволанмаган пациентлардаги вирусологик жавобни прогнозланиши ва жавобни йўқлиги.
Вирусли юкламани 2 log пасайиши ёки HCV PHK ни аниқланмайдиган даражаси сифатида аниқланадиган 12 ҳафтадаги эрта вирусологик жавоб, турғун жавобнинг прогностик омили ҳисобланади (10-жадвалга қаранг).
10-жадвал. Сурункали С гепатити бўлган пациентларда Копегус ва Пегасис препаратларининг мажмуасини тавсия қилинган тартибига риоя қилинганида 12 ҳафтада вирусологик жавобни прогностик қийматлари
| Генотип | Салбий | Ижобий | ||||
| 12 ҳафта-
да жавоб йўқлиги |
Турғун
жавобни йўқлиги |
Прогностик
Қиймат |
Жавоб 12
Ҳафтада |
Турғун жавоб | Прогностик
қиймат |
|
| Генотип 1
(N=569) |
102 | 97 | 95%(97/102) | 467 | 271 | 58%(271/467) |
| Генотип 2
ва 3(N=96) |
3 | 3 | 100%(3/3) | 93 | 81 | 87%(81/93) |
HCV-ОИТВ ко-инфекцияси бўлган пациентларда пегинтерферон альфа-2а билан монотерапия ёки Копегус билан мажмуавий даволаш ўтганидан кейин ўхшаш салбий прогностик қийматлар кузатилган (мувофиқ 100% [130/130] ёки 98% [83/85]). 45% (50/110) ва 70% (59/84) ижобий прогностик қийматлар HCV-ОИТВ ко-инфекцияли генотип 1 ва генотип 2/3 пациентларда мажмуавий даволаш ўтказилганида аниқланган.
Олдин даволашга жавоб бермаган пациентларда вирусологик жавобни/жавобни йўқлигини прогнозланиши
Олдин даволашга жавоб бермаган пациентларда, даволаш 72 ҳафта давом эттирилганида, жавобнинг энг яхши прогностик омили 12 ҳафтада вируснинг супрессияси ҳисобланади (HCV РНК нинг аниқланадиган даражаси ≤50 ХБ/мл). 12 ҳафтада вируснинг супрессиясини салбий прогностик қиймати 96% ни (324/339), ижобий прогностик қиймати – 57% (57/100) ни ташкил қилади.
Роферон-А (интерферон альфа-2а) препарати билан мажмуада.
Буюриладиган доза:
Копегус препаратини инъекция учун интерферон альфа-2а эритмаси билан бирга тавсия қилинган дозаси пациентнинг тана вазнига боғлиқ (11-жадвалга қаранг).
Даволаш давомийлиги:
Интерферон альфа-2а билан мажмуавий даволаш давомийлиги камида олти ойни ташкил қилиши керак. HCV 1 генотипли пациентлар 48 ҳафта давомийликдаги мажмуавий даволанишлари керак. С гепатити вирусининг бошқа генотипларида даволашни 48 ҳафтагача узайтириш ҳақидаги қарор бошқа прогностик омилларга асосланиши керак (масалан, дастлабки юқори вирусли юклама, эркак жинсига тааллуқлик, ≥ 40 ёш ёки фиброз ҳосил бўлишини белгилари).
11-жадвал. Сурункали С гепатити бўлган пациентлар учун интерферон альфа-2а билан мажмуадаги Копегус препаратининг дозалари бўйича тавсиялар
| Пациентнинг вазни
(кг) |
Копегус препарати-нинг суткалик дозаси | Даволаш давомийлиги | 20 мг ли таблеткаларнинг сони |
| ≤75 | 1000 мг | 24 ёки 48 ҳафта | 5 (2 эрталаб; 2 кечқурун) |
| ≥75 | 1200 мг | 24 ёки 48 ҳафта | 6 (3 эрталаб; 2 кечқурун) |
Дозалаш бўйича умумий кўрсатмалар
Нохуш реакциялар пайдо бўлган ҳолдаги дозани ўзгартириш
Дозани тўғрилаш ёки даволашни тўхтатиш бўйича қўшимча маълумот олиш учун пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2а нинг йўриқномасига қаранг.
Копегус препарати ва пегинтерферон альфа-2а/интерферон альфа-2а билан мажмуавий даволаш давомида жиддий нохуш реакциялар пайдо бўлганида ёки лаборатория кўрсатгичлари ўзгарганида, нохуш реакциялар йўқолгунича ҳар бир препаратнинг дозаси ўзгартирилиши керак. Копегус препаратининг дозаси тўғриланганидан кейинги ўзлаштираолмаслик ҳолида, препаратни бекор қилиш талаб этилади.
Даволаш чақирган анемияни назорат қилиш учун, клиник синовлар давомида қуйидаги тавсиялар ишлаб чиқилган (12-жадвалга қаранг).
12-жадвал. Даволаш давомида пайдо бўлган анемияни назорат қилиш учун Копегус препаратининг дозасини ўзгартириш бўйича тавсиялар
| Лаборатория қийматлари | Копегус препаратининг
дозасини кунига 600 мг гача пасайтириш фақат қуйидаги ҳолда* |
Копегус препаратини бекор қилинг фақат қуйидаги ҳолда** |
| Гемоглобин: Юрак касаллик
лари бўлмаган пациентлар |
<10 г/дл | <8,5 г/дл |
| Гемоглобин: Турғун юрак касалликлари бўлган пациентлар | >2 г/дл даволаш давомида ҳар қандай 4-ҳафталик давр давомида гемоглобинни
пасайиши (дозани доимий пасайтириш) |
<12 г/дл доза пасайтирилганидан кейин 4 ҳафта ўтгач |
* Копегус препаратининг суткалик дозаси 600 мг гача пасайтирилганида пациентлар
200 мг ли бир таблеткани эрталаб ва 200 мг ли икки таблеткани кечқурун қабул қиладилар.
** Агар гемоглобиннинг даражаси нормага қайтса, Копегус препаратини қўллашни даволовчи шифокорнинг кўрсатмасига қараб кейинги 800 мг гача ошириш билан кунига 600 мг дозадан қайта тиклаш мумкин. Шунга қарамасдан юқорироқ дозаларга қайтиш тавсия этилмайди.
Сурункали гемодиализда дозани ўзгартириш
Гемодиализдаги буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар учун, Копегус препаратининг хавфсиз суткалик дозаси 200 мг ни ташкил қилади (Алоҳида огоҳлантиришлар ва эҳтиёткорлик чоралари, Жигар етишмовчилиги ва Алоҳида гурух пациентларидаги фармакокинетикаси бўлимларига қаранг).
Қўшимча маълумот билан пегинтерферон альфа-2а ва интерферон альфа-2а нинг қўллаш бўйича йўриқномаларидан танишиш мумкин.
Ножўя таъсири
Хавфсизлиги бўйича клиникаолди маълумотлари
Канцерогенлик
Кунига 100 мг/кг ва 60 мг/кг, бу максимал ўзлаштирилувчи дозага тенг, мувофиқ сичқонлардаги р53 (+/-) канцерогенлик бўйича текширишда ва каламушлардаги 2 йиллик текширишда, рибавирин онкогенлик хусусиятлар кўрсатмаган. Тана юзасининг майдонига ҳисоблашда кўрсатилган дозалар рибавириннинг одамлар учун максимал тавсия қилинган суткалик дозаларидан тахминан 0,5 ва 0,6 марта юқори.
Репродуктив фаолиятни бузилиши
Рибавириннинг мояклар фаолиятига ва уруғ суюқлигига таъсирини ўрганиш учун сичқонларда кўп марталик қўллаш текширишларида, терапевтик дозалардан аҳамиятли даражада паст дозаларда ўзгаришлар аниқланган. Даволаш тўхтатилганидан кейин сперматогенезнинг бир ёки икки цикллари давомида мояклар фаолиятини тўлиқ тикланиши юз берган.
Бошқалар
Ҳайвонлардаги текширишларда рибавириннинг токсиклигини асосий нишони эритроцитлар бўлган. Қўллаш бошланганидан кейин анемия тез ривожланади, лекин у даволаш бекор қилинганидан кейин ўтиб кетади.
Генотоксикликни текширишлари давомида, рибавириннинг бироз генотоксиклиги аниқланган, шунингдек трансформацияни in-vitro таҳлили давомида ижобий натижалар олинган. Генотоксик фаоллик сичқонлардаги кўп ядроли синашда кузатилган. Каламушлардаги доминант леталини таҳлили салбий бўлган, бу каламушларда мутациялар, улар бўлган холда, эркакларнинг гаметалари орқали ўтмаслигини кўрсатади. Рибавирин қўлланганида потенциал канцерогенлик хавфини истисно қилиш мумкин эмас.
Рибавиринни пегинтерферон альфа-2а билан мажмуада қўллаш маймунларга бирон-бир кутилмаган токсик таъсир кўрсатмаган. Энг тез-тез кузатилган ўзгариш қайтувчан енгил ва ўртача даражадаги анемия бўлган, унинг оғирлик даражали икки субстанция алоҳида қўлланганида қайд қилинганидан юқори бўлган.
Клиник текширишлар
Мажмуавий даволашдаги нохуш кўринишларнинг тури ва тез-тезлиги, интерферон альфа-2а ёки пегинтерферон альфа-2а нинг хавфсизлигини маълум бўлган профили, шунингдек рибавириннинг нохуш самараларига ўхшаш.
Сурункали С гепатити
1000/1200 мг Копегус препарати ва 180 мкг пегинтерферон альфа-2а ни 48-ҳафталик қўллаш билан солиштирганда, даволаш давомийлигини 24 ҳафтагача ва Копегус препаратининг дозасини 800 мг гача пасайтириш жиддий нохуш кўринишларнинг миқдорини (3% га қарши 11%), хавфсизлиги назарда даволашни муддатидан олдин тўхтатиш холлари миқдорини (5% га қарши 13%) ва Копегус препаратининг дозасини тўғрилашнинг зарурати холларини (19% га қарши 39%) пасайишига олиб келган.
Олдин даволашга жавоб бермаган пациентлардаги сурункали С гепатити
Пегилирланган интерферон альфа-2b/рибавирин билан олдинги даволашга уриниш ёрдам бермаган пациентларни 72 ва 48-ҳафталик курслар билан даволашни клиник синовларида, нохуш кўринишлар ёки даволаш давомийлиги 72 ҳафта бўлган гуруҳ пациентлари учун лаборатория кўрсатгичларининг ўзгариши оқибатида, пегинтерферон альфа-2а ни бекор қилиш тез-тезлиги 12% ни ва Копегус препаратини – 13% ни ташкил қилган. 48 ҳафталигида пегинтерферон альфа-2а ни бекор қилиш 6%, Копегус препаратни эса – 7% ни ташкил қилган. Шунга ўхшаш, жигар циррози бўлган пациентларда пегинтерферон альфа-2а ва Копегус препаратини бекор қилиш кўрсатгичлари, 48-ҳафталик курс (6% ва 6%) билан солиштирганда, 72-ҳафталик даволаш курсида (13% ва 15%) юқори бўлган. Гематологик токсиклиги оқибатида даволаш тўхтатилган пациентлар, текширишдан чиқарилган.
Бошқа клиник синовга тромбоцитларнинг дастлабки миқдори 50000/мм3 ва даволаш давомийлиги 48 ҳафта бўлган олдинги даволашга уринишга жавоб бермаган, ривожланиб борувчи фибрози ва циррози (Ishak шкаласи 3 дан 6 гача) бўлган пациентлар бошқа клиник синовларга киритилган. Ривожланиб борувчи цирроз/фиброзни юқори тарқалганлиги ва бу текширишларда тромбоцитларнинг миқдорини бошидан кам бўлганлиги туфайли, синовнинг биринчи 20 ҳафтасида гематологик лаборатория ўзгаришларининг тез-тезлиги қуйидагиларни ташкил қилган: гемоглобин ≤10 г/дл 26/3%: ANC ≤750/мм3, 30%; тромбоцитларнинг миқдори ≤50000/мм3, 13% (Алоҳида огоҳлантиришлар ва эҳтиёткорлик чоралари бўлимига қаранг).
ОИТВ-HCV ко-инфекция
ОИТВ-HCV ко-инфекцияси бўлган пациентларда пегинтерферон альфа-2а қўлланганида (монотерпия сифатида ёки рибавирин билан мажмуада) нохуш кўринишларнинг клиник профили, фақат HCV инфекцияси бўлган пациентлардаги билан бир ҳил бўлган. CD4+ хужайралар миқдори ≤200 л ко-инфекцияли пациентлар учун хавфсизлик бўйича чекланган (N=51) маълумотлар бор. NR 15961 текширишлар давомида клиник нохуш кўринишлар, ОИТС га хос бўлган лаборатория кўрсатгичлари ва кўринишларнинг ўзгаришлари сабабли даволашни тўхтатишни тез-тезлиги, монотерапия сифатида пегинтерферон альфа-2а учун 16% ни ва 48 ҳафта давомида пегинтерферон альфа-2а ва Копегус препарати 800 мг билан мажмуаси учун 15% ни ташкил қилган. Мувофиқ 4% ёки 3% пациентлар учун лаборатория аномалиялари сабаби бўйича пегинтерферон альфа-2а ёки пегинтерферон альфа-2а/Копегус мажмуаси курсини бекор қилиш талаб қилинган. Мажмуавий даволашда пегинтерферон альфа-2а нинг дозасини 39% ҳолларда, Копегуснинг дозасини эса – 37% ҳолларда ўзгартириш керак бўлган. Жиддий нохуш кўринишлар 21% ва 17% пациентларда қайд қилинган, улар мувофиқ пегинтерферон альфа-2а ни монотерапия сифатида ёки Копегус препарати билан мажмуада қабул қилган.
Пегинтерферон альфа-2а ни қўллаш CD4+ хужайраларининг мутлоқ миқдорини пасайиши билан ассоциацияланган, бироқ CD4+ хужайраларининг фоизли пасайиши билан эмас. CD4+ хужайраларининг миқдорини пасайиши кейинги кузатиш вақтида дастлабки қийматларга қайтган. Пегинтерферон альфа-2а ни ишлатиш даволаш ёки кейинги кузатиш давомида ОИТВ вирусемияни назоратига аҳамиятли даражада салбий таъсир кўрсатмаган.
13-жадвалда ОИТВ ва ОИТВ-HCV коинфекцияли пегинтерферон альфа-2а ва Копегус препаратининг турли мажмуаларини қабул қилган ≥10% пациентларда пайдо бўлувчи нохуш ножўя самаралари ҳақидаги маълумотлар берилган. Альфа-интерферонни рибавирин билан мажмуада қабул қилган пациентларда қайд қилинувчи нохуш кўринишлар, аҳамиятли даражада Копегус препарати пегинтерферон альфа-2а билан мажмуада қўлланганида кузатиладиганга ўхшаш бўлган.
13-жадвал. Нохуш реакциялар (тез-тезлиги ≥10%)
| HCV | ОИТВ-HCV | HCV Пегинтерферон
aльфа-2b NR* |
||
| Копегус 800 мг
ва пегинтерфе- рон альфа-2а 180мкг (NV15492) 24 ҳафта N=207 |
Копегус 1000 мг
ёки 1200 мг+ пегинтерферон альфа-2а 180мкг (NV15801 + NV15492) 48 ҳафта N=887 |
Копегус 800 мг
ва пегинтерфе- рон альфа-2а 180мкг (NV15961) 48 ҳафта N=288 |
Копегус 1000 мг
ёки1200 мг+ пегинтерферон альфа-2а180мкг (NV17150) 72 ҳафта N=156 |
|
| Аъзолар тизими | % | % | % | % |
| Метаболизм ва
овқатланишни бузилиши |
||||
| Анорексия | 20% | 27% | 23% | 15% |
| Вазнни камайиши | 2% | 7% | 16% | 9% |
| Рухий бузилишлар | ||||
| Уйқусизлик | 30% | 32% | 19% | 29% |
| Таъсирчанлик | 28% | 24% | 15% | 17% |
| Депрессия | 17% | 21% | 22% | 16% |
| Диққатни бузилиши | 8% | 10% | 2% | 5% |
| Нерв тизимини бузилишлари | ||||
| Бош оғриғи | 48% | 47% | 35% | 32% |
| Бош айланиши | 13% | 15% | 7% | 10% |
| Нафас, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзо-лари томонидан бузилишлар
Диспноэ Йўтал |
11% 8% |
13% 13% |
7% 3% |
11% 17% |
| Меъда-ичак йўл-лари томонидан бузилишлар | ||||
| Кўнгил айниши
Диарея Қорин оғриғи |
29%
15% 9% |
28%
14% 10% |
24%
16% 7% |
24%
13% 9% |
| Тери ва тери ости тўқима-лари томонидан | ||||
| Алопеция | 25% | 24% | 10% | 18% |
| Қичишиш | 25% | 21% | 5% | 22% |
| Дерматит | 15% | 16% | 1% | 1% |
| Терини қуруқлиги | 13% | 12% | 4% | 17% |
| Мушак, бирик-тирувчи тўқима тизими ва суяклар томонидан бузилишлар | ||||
| Миалгия | 42% | 38% | 32% | 22% |
| Артралгия | 20% | 22% | 16% | 15% |
| Умумий харак-терли бузилиш-лар ва юбориш жойидаги реакциялар | ||||
| Чарчоқлик | 45% | 49% | 40% | 36% |
| Гипертермия | 37% | 39% | 41% | 20% |
| Этни увишиши | 30% | 25% | 16% | 12% |
| Инъекция жойидаги реакциялар | 28% | 21% | 10% | 12% |
| Астения | 18% | 15% | 26% | 30% |
| Оғриқ | 9% | 10% | 6% | 6% |
NR* – даволашга жавоб бермаган пациентлар
Пегасис/Копегус мажмуасини ёки Пегасис монотерапия кўринишида қабул қилган HCV ва HCV/ОИТВ бўлган пациентларда ≥1%, лекин ≤10% тез-тезликда қуйидаги нохуш самаралар қайд қилинган:
Инфекцион ва паразитар касалликлар: оддий герпес вируси, юқори нафас йўллари инфекциялари, бронхит, орал кандидоз.
Қон ва лимфатик тизими томонидан бузилишлар: лимфаденопатия, анемия, тромбоцитопения.
Эндокрин тизими томонидан бузилишлар: гипотиреоз, гипертиреоз.
Нейрорухий бузилишлар: хотирани бузилиши, таъмни бузилиши, парестезия, гипестезия, тремор, кучсизлик, эмоционал бузилишлар, кайфиятни ўзгаришлари, асабийлик, тажоввузкорлик, либидони пасайиши, мигрень, уйқучанлик, гиперестезия, тунги даҳшатлар, хушдан кетиш, хавотирлик.
Кўриш аъзолари томонидан бузилишлар: кўришни хиралашиши, ксерофтальмия, кўзларни яллиғланиши, кўзларда оғриқ.
Эшитиш ва мувозанат аъзолари томонидан бузилишлар: вертиго, қулоқларда оғриқ.
Юрак томонидан бузилишлар: юрак уришини тезлашиши, периферик шиш, тахикардия.
Томирлар томонидан бузилишлар: оқиб келишлар.
Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар: томоқ оғриғи, ринит, ринофарингит, синусит, жисмоний зўриқишда ҳансираш, бурундан қон кетиши.
Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар: қусиш, диспепсия, метеоризм, оғизни қуруқлиги, оғизни яраланиши, милкларни қонувчанлиги, стоматит, дисфагия, глоссит.
Тери ва тери ости тўқималари томонидан: тери касалликлари, тошма, экзема, псориаз, эшакеми, фотосезувчанлик, кўп терлаш, тунги терчанлик.
Мушак-скелет тизими, бириктирувчи тўқималар ва суяклар томонидан бузилишлар: суякларда оғриқ, белда оғриқ, бўйинда оғриқ, мушак тиришишлари, мушакларни кучсизлиги, мушак-скелет оғриғи, артрит.
Жинсий аъзолар ва сут безлари томонидан бузилишлар: импотенция.
Умумий характерга эга асоратлар ва юбориш жойидаги реакциялар: гриппга ўхшаш касалликлар, лоҳаслик, летаргия, қонни оқиб келишлари, кўкракда оғриқ, чанқоқлик.
Пегасис/Копегус препаратлари мажмуасини қабул қилган ОИТВ-HCV ко-инфекцияси бўлган >1% – <2% пациентларда қуйидаги нохуш реакциялар кузатилган: гиперлактатемия/лактоацидоз, грипп, пневмония, аффектив лабиллик, апатия, қулоқларда жаранглаш, томоқ-халқум оғриғи, хейлит, орттирилган липодистрофия ва хроматурия.
Бошқа альфа-интерферонларни қўллашдаги каби, Пегасис/Копегус препаратлари мажмуасини ёки монотерпия сифатида Пегасис препаратини қабул қилган пациентларда клиник текширишлар давомида қуйидаги нохуш кўринишларнинг тез-тез бўлмаган ёки кам ҳоллари қайд қилинган: қуйи нафас йўллари инфекциялари, тери инфекциялари, ташқи отит, эндокардит, суицидга уринишлар, дозани ошириб юборилиши, жигар фаолиятини бузилиши, жигарни ёғланиши, холангит, жигарда хавфли ўсмалар, пептик яра, меъда-ичак қон кетишлари, панкреатит, аритмия, бўлмачалар фибрилляцияси, перикардит, аутоиммун феномени (масалан идиопатик тромбоцитопеник пурпура, тиреоидит, псориаз, ревматоид артрит, тизимли қизил югирик), миозит, периферик невропатия, саркоидоз, ўлим билан якунланувчи интерстициал пневмония, ўпка эмболияси, ярали кератит, кома ва церебрал қон кетиши, тромбоцитопени какроангиотромбоз, психотик бузилишлар ва галлюцинациялар.
Алоҳида ёки рибавирин билан мажмуада қўлланувчи альфа-интерферонлар, шу жумладан Пегасис препарати, жуда кам панцитопения, шу жумладан апластик анемия, билан ассоциацияланиши мумкин.
Лаборатория таҳлиллари. Копегус препаратини пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2а билан мажмуадаги клиник текширишлар давомида, кўпчилик аномал лаборатория қийматлари доза тўғриланганидан кейин нормага келган (Дозалаш бўйича алоҳида кўрсатмалар бўлимига қаранг).
Рибавириннинг токсиклигини типик кўриниши гемолиз ҳисобланади. 48 ҳафта давомида 1000/1200 мг Копегус препепаратини пегинтерферон альфа-2а билан мажмуада қабул қилган 15% пациентларда ва Копегус препаратини интерферон альфа-2а билан мажмуада қабул қилган деярли 19% пациентларда гемоглобиннинг даражасини <10 г/дл гача пасайиши кузатилган. 24 ҳафта давомида 800 мг Копегус препарати пегинтерферон альфа-2а билан мажмуада қўлланганида, 3% пациентларда гемоглобиннинг даражасини <10 г/дл гача пасайиши кузатилган. Шунга қарамасдан, пациентларни гемоглобиннинг даражасини пасайиши туфайли даволашни тўхтатишга мажбур бўлишларини эҳтимоли кам. Кўпчилик ҳолларда гемоглобинни пасайиши даволашни бошида қайд қилинган ва ретикулоцитларнинг миқдорини компенсатор ошиши билан бир вақтда барқарорлашган.
ОИТВ-HCV ко-инфекцияли пациентлардаги лаборатория қийматлари.
Гарчи гематологик токсиклик, масалан, нейтропения, тромбоцитопения ва анемия кўпроқ ОИТВ-HCV ко-инфекцияли пациентларда қайд қилинган бўлса ҳам, кўпчилик ҳолларда унинг дозасини ўзгартириш ва ўсиш омилларини ишлатиш орқали йўқотиш мумкин бўлган ва кам даволашни муддатидан олдин тўхтатишни талаб қилган. НММ (нейтрофилларнинг мутлоқ миқдори) даражаларини 500 хужайра/мм3 дан камга пасайиши пегинтерферон альфа-2а ни монотерапия ва мажмуавий даволаш сифатида қабул қилган мувофиқ 13% ва 11% пациентларда кузатилган. Тромбоцитлар миқдорини 500000 хужайра/мм3 данга камга пасайиши пегинтерферон альфа-2а ни монотерапия ва мажмуавий терапия сифатида олган мувофиқ 10% ва 8% пациентларда кузатилган. Анемия пегинтерферон альфа-2а ни монотерапия ва мажмуавий даволаш сифатида қабул қилган мувофиқ 7% ва 14% пациентларда кузатилган.
Қўшимча маълумот олиш учун, илтимос, пегинтерферон альфа-2а ёки интерферон альфа-2а препаратларини қўллашга кўрсатмалари билан танишинг.
Постмаркетинг кузатишлар
Постмаркетинг кузатиш даврида пегасис ва рибавирин билан мажмуавий даволашда кўп шаклли эритема, Стивенс-Джонсон синдроми, токсик эпидермал некролиз, ҳақиқий эритроцитар аплазия ва ўлдириш фикрлари (homicidal ideatim) қабул қилиш ҳоллари ҳақида жуда кам миқдорда хабарлар келиб тушган.
Копегус препарати ва альфа-интерферонлар билан мажмуавий даволашда сувсизланиш кам аниқланган.
Бошқа альфа-интерферонларга келганда, Пегасис ва Копегус препарати билан мажмуавий даволашда тўр пардани жиддий кўчиши кузатилган.
Копегус препарати ва альфа-интерферонлар билан мажмуавий даволашда жигар ва буйрак трансплантатларини кўчиши аниқланган.
Дозани ошириб юборилиши
Клиник текширишлар давомида Копегус препаратининг дозасини ошириб юборилиш ҳоллари қайд этилган. Тавсия қилинган доза 4 мартадан кўпроққа оширилганида гипокальциемия ва гипомагниемия аниқланган. Кўпчилик бундай ҳолларда рибавирин вена ичига юборилган. Рибавирин гемодиализ ёрдамида чиқарилмайди.
Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири
Рибавириннинг ўзаро таъсири бўйича текширишлар пегинтерферон альфа-2а/интерферон альфа-2b ва антацитлар билан қўшилганида ўтказилган. Рибавириннинг концентрацияси монотерапияда ёки пегинтерферон альфа-2а ва интерферон альфа-2b билан мажмуавий даволашда деярли ўзгармасдан қолади.
Ҳар қандай потенциал ўзаро таъсирлар Копегус препарати билан даволаш тўхтатилганидан кейин 2 ой давомида сақланади (рибавириннинг ярим чиқарилишини 5 даврлари), бу давомли ярим чиқарилиш даври билан боғлиқ.
Одам ва каламуш жигари микросомалари ишлатилган in vitro текширишларнинг натижалари бўйича, рибавириннинг метаболизми Р450 ферменти орқали бўлади. Рибавирин цитохром Р450 ферментларини ингибирламайди. Токсиклигини текширишлар давомида, рибавиринни жигар ферментларини индукциялаши ҳақида маълумотлар олинмаган. Шундай қилиб, цитохром Р450 ферментлари асосидаги ўзаро таъсирларнинг минимал потенциали мавжуд.
Антацидлар: магний, алюминий ва метикон сақловчи антацидлар билан бир вақтда қўлланганида 600 мг дозали рибавириннинг биокираолишлиги қисқаради; AUCtf 14 га камаяди. Бу текшириш давомида аниқланган препаратнинг биокираолишлигини пасайиши, рибавиринни кечикиб олиб ўтилиши ёки рН даражасини ўзгариши билан боғлиқ бўлиши мумкин. Ушбу ўзаро таъсир клиник аҳамиятли эмас.
Нуклеозидларнинг аналоглари: in vitro рибавиринни зидовудин ва ставудиннинг фосфорланишини ингибирлаши кўрсатилган. Бу натижаларнинг клиник аҳамияти аниқланмаган. Шунга қарамасдан, бу натижалар Копегус препаратини зидовудин ёки ставудин билан бир вақтда қўллаш, қон плазмасида ОИТВ даражасини ошишига олиб келиши мумкинлигини кўрсатади. Шундай қилиб, Копегус препарати ва кўрсатилган икки препаратидан ҳар қандайи бир вақтда қўлланганида, қон плазмасида ОИТВ РНК даражаларини синчиклаб назорат қилиш тавсия этилади. ОИТВ РНК даражалари ошганида Копегус препаратини тескари транскриптазанинг ингибиторлари (NRTIs) билан бир вақтда қўллаш имкониятини қайта кўриб чиқиш керак.
Тескари транскриптазанинг айрим нуклеозидли ингибиторларининг (ламивудин, зидовудин ва ставудин) хужайра ички фосфорланишига рибавириннинг таъсирини ўрганишга қаратилган 12-ҳафталик фармакокинетик текширишларнинг натижалари бўйича, ОИТВ-HCV ко-инфекцияли 47 пациентларда дориларнинг ўзаро таъсирини белгилари аниқланган эмас. Тескари транскриптазанинг нуклеозидли ингибиторларини бирга қўллаш, умуман эҳтимол, қон плазмасида рибавириннинг концентрациясига таъсир қилмаган.
Диданозин (ddl): Рибавирин in vitro ҳайвонларда диданозиннинг (ddl) антиретровирусли самарасини трифосфатнинг (ddАТР) фаол анаболитини ҳосил бўлишини кўпайтириши орқали оширади. Натижада рибавирин ва ddl ни бирга қўллаш ddl билан боғлиқ бўлган оғир даражада ножўя реакцияларни (периферик невропатия, панкреатит ва лактоацидоз билан жигар стенози) чақириши мумкин бўлган хавф ошади. Гарчи бу натижаларнинг клиник аҳамияти номаълум бўлсада, ОИТВ бўлган пациентларда рибавирин ва ddl бирга қўлланган бир текшириш давомида вирусемиянинг қўшимча пасайиши ёки нохуш кўринишлар миқдорини ошиши аниқланмаган. Бу текшириш давомида плазмада ddl фармакокинетикаси рибавирин билан бирга қўлланганида, гарчи ddАТР ни хужайра ички даражалари ўлчанмаган бўлсада аҳамиятли даражада ўзгармаган.
Рибавирин ва диданозинни бирга қўллаш тавсия этилмайди. Диданозин ёки унинг фаол метаболитининг (дидеоксиаденозин 5´-трифосфат) концентрацияси, диданозин ва рибавирин бирга қўлланганида ошади. Клиник текширишлар давомида рибавирин ddl билан бирга қўлланганида жигар етишмовчилиги ва периферик невропатия, панкреатит ва симптоматик гиперлактатемия/лактоацидознинг летал холлари қайд қилинган.
Азатиоприн: рибавиринни инозин монофосфатининг дегидрогеназасига ингибирловчи таъсири оқибатида, препарат азатиоприннинг метаболизмини бузиши мумкин. Бунинг мумкин бўлган оқибати 6-метилтионозин монофосфатини (6-MTIMP) аккумуляцияси бўлиб, бу миелотоксиклик сифатида намоён бўлади.
Рибавиринни азатиоприн билан бирга юборишнинг афзаллиги потенциал хавфдан юқори бўлган алоҳида холларда, даволаш жараёнида миелотоксикликнинг белгиларини аниқлаш учун, синчков гематологик назоратни ўтказиш тавсия этилади. Охирги холда ушбу препаратлар билан даволашни тўхтатиш керак (Умумий қоидалар бўлимига қаранг).
Чиқарилиш шакли ва ўрами
42, 168 таблеткадан полимер флаконда. Бир флакондан қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланади.
Сақлаш шароити
30ºС дан юқори бўлмаган хароратда сақлансин.
Яроқлилик муддати – 4 йил.
Ўрамида кўрсатилган яроқлилик мудати ўтгач ишлатилмасин.
Болалар олаолмайдиган жойда сақлансин.
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича.