ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ДИФЛЮЗОЛ^®

DIFLUZOL^®

Препаратнинг савдо номи: Дифлюзол.

Таъсир этувчи модда (ХПН): флуконазол

Дори шакли: капсулалар.

Таркиби:

1 капсула қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 100% моддага қайта ҳисоблаганда 100 мг флуконазол;

ёрдамчи моддалар: кальций стеарати, натрий крахмалгликолят (А типи);

капсула қобиғининг таркиби: желатин, патентланган ҳаворанг V (Е 131), хинолин сариғи (Е 104), титан диоксида (Е 171), азорубин (Е122), индигокармин (Е 132).

Таърифи: қаттиқ желатин капсулалар № 1, корпуси феруза рангли, қопқоғи ҳаворанг рангли. Капсула ичидагиси – оқ ёки деярли оқ рангли, хидсиз кукун.

Фармакотерапевтик гуруҳи: Тизимли қўллаш учун замбуруғларга қарши воситалар. Триазол ҳосилалари.

АТХ коди: J02AC01.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Таъсир механизми

Флуконазол триазоллар синфига мансуб замбуруғларга қарши препарат бўлиб, эргостеролнинг синтези учун зарур бўлган замбуруғ ферментларининг кучли ва селектив ингибитори ҳисобланади. Унинг бирламчи таъсир механизми цитохром Р450 орқали замбуруғларни 14 альфа-ланостерол метилсизлантиришни сусайтириши ҳисобланади, бу замбуруғнинг эргостеролини биосинтезини ажралмас босқичи ҳисобланади. 14 альфа-метил-стеролларнинг аккумуляцияси замбуруғ хужайраси мембранаси томонидан эргостеролни кейинги йўқотилиши билан мос келади ва флуконазолнинг замбуруғларга қарши фаоллигига асос бўлиши мумкин. Флуконазол цитохром Р450 ферментларига, сут эмизувчиларнинг цитохром Р450 ферментларининг турли тизимларига қараганда кўпроқ селективликка эга ҳисобланади.

Флуконазолни суткада 50 мг дозада 28 кун давомида қўллаш, эркакларда қон плазмасидаги тестостероннинг даражасига ёки репродуктив ёшдаги аёлларда эндоген стероидлар даражасига таъсир қилмайди. Флуконазол суткада 200-400 мг дозада эркак жинсига мансуб соғлом кўнгиллиларда эндоген стероидларнинг даражасига ёки АКТГ нинг рағбатлантирилишига жавобан клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмайди.

Антипирин билан ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотлар, 50 мг флуконазолни бир марта ёки кўп марта қўллаш, антипириннинг метаболизмига таъсир қилмаслигини намойиш қилган.

In vitro сезувчанлик.

Флуконазол in vitro шароитда энг кўп учрайдиган Candida турларига (шу жумладан C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis) нисбатан замбуруғларга қарши фаоллик намойиш қилади.  C.glabrata флуконазолга нисбатан кенг доирали сезувчанлик намойиш қилади, C.krusei эса унга резистент.

Флуконазол шунингдек in vitro шароитда Cryptococcus neoformans ва Cryptococcu gattii га хам қарши, эндемик моғор замбуруғлари Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ва Paracoccidiodes brasiliensis ларга хам қарши фаоллик намойиш қилади.

Фармакокинетик ва фармакодинамик хусусиятларининг ўзаро боғлиқлиги.

Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларнинг натижаларига мувофиқ, минимал ингибиция қилувчи концентрацияси ва Candida турлари томонидан чақирилган микозларнинг экспериментал моделларига қарши самарадорлиги орасида корреляция мавжуд. Клиник тадқиқотларнингг натижаларига мувофиқ, флуконазолнинг AUC ва доза орасида тўғри пропорционал боғлиқлик мавжуд (тахминин 1:1). Шунингдек AUC ёки доза ва орал кандидозни ва камроқ даражада – кандидемияни даволашга ижобий клиник жавоб орасида тўғри, лекин етарли бўлмаган алоқа мавжуд. Флуконазол юқори минимал ингибирловчи концентрация (МИК) намойиш қиладиган штаммлар томонидан чақирилган инфекцияларни даволашга нисбатан эса, аналогик камроқ қониқарлидир.

Резистентлик механизми.

Candida тури микроорганизмлари азолли замбуруғларга қарши воситаларга резистентликнинг жуда кўп механизмларини намойиш қилади. Флуконазол резистентликнинг бир ёки ундан кўпроқ механизмларига эга бўлган замбуруғларнинг клиника амалиётидаги штаммларига қарши юқори минимал ингибиция қилувчи концентрация (МИК) ни намойиш қилади, бу in vitro шароитидаги ва самарадорликка  салбий таъсир қилади. Флуконазолга кўпинча сезувчан бўлмаган (масалан, Candida krusei) Candida spp., C.albicans дан бошқа турлари суперинфекция ривожланиши ҳоллари ҳақида хабар берилган. Бундай ҳолларни даволаш учун муқобил замбуруғларга қарши воситаларни қўллаш керак.

Фармакокинетикаси

Флуконазолнинг фармакокинетикаси вена ичига ва перорал қўлланганида ўхшашдир.

Сўрилиши

Перорал қўлланганида флуконазол яхши сўрилади, препаратнинг қон плазмасидаги даражаси ва тизимли биокираолишлиги эса, препарат вена ичига юборилганида эришиладиган қон плазмасидаги флуконазолнинг даражасини 90% дан ошади. Бир вақтда овқат қабул қилиш препаратни перорал қўлланганидан кейинги сўрилишига таъсир қилмайди. Қон плазмасидаги чўққи концентрацияга препарат қабул қилинганидан кейин 0,5-1,5 соат ўтгач эришилади. Препаратнинг қон плазмасидаги концентрацияси дозага прапорционалдир. 90% даражадаги мувозанат концентрациясига, биринчи куни одатдаги суткалик дозадан икки марта юқори бўлган юклама доза қўлланганида, даволашнинг иккинчи куни эришилади.

Тақсимланиши

Тақсимланиш ҳажми организмдаги суюқликнинг умумий миқдорига тахминан тенг. Қон плазмаси оқсиллари билан боғланиши паст (11-12%).

Флуконазол организмнинг барча текшириладиган суюқликларига яхши ўтади. Флуконазолнинг сўлак ва балғамдаги даражаси препаратнинг қон плазмасидаги концентрациясига ўхшаш. Замбуруғли менингит билан касалланган пациентларда, флуконазолнинг орқа мия суюқлигидаги даражаси, қон плазмасидаги концентрациясининг 80% га етади.

Флуконазолнинг зардобдаги концентрациясидан юқори бўлган теридаги юқори концентрацияларига, шох қаватда, эпидермисда, дерма ва терда эришилади. Флуконазол шох қаватда тўпланади. 50 мг дозада суткада 1 марта қўлланганида, 12 кун даволашдан кейин флуконазолнинг концентрацияси 73 мкг/г ни ташкил қилган, даволаш якунланганидан кейин 7 кундан кейин эса, 5,8 мкг/г ни ташкил қилган. 150 мг доза ҳафтада 1 марта қўлланганида даволашнинг 7-нчи куни флуконазолнинг концентрацияси 23,4 мкг/г ни ташкил қилган; навбатдаги доза қўлланганидан кейин 7 кун ўтгач концентрацияси 7,1 мкг/г ни ташкил қилган.

150 мг доза ҳафтада 1 марта 4 ой қўлланганидан кейин флуконазолнингг тирноқлардаги концентрацияси соғлом кўнгиллиларда 4,05 мкг/г ни ва тирноқ касалликларида 1,8 мкг/г ни ташкил қилган; даволаш якунланганидан кейин 6 ойдан сўнг тирноқларнинг намуналарида флуконазол аниқланган.

Биотрансформацияси

Флуконазол жуда оз метаболизмга учрайди. Радиофаол изотоплар билан нишонланган доза юборилганида, флуконазолнинг фақат 11% ўзгармаган холда сийдик билан чиқарилади. Флуконазол CYP2C9 ва CYP3А4 изоферментларнинг селектив ингибитори, шунингдек CYP2C19 ферментининг ингибитори ҳисобланади.

Чиқарилиши

Флуконазолнинг қон плазмасидан ярим чиқарилиш даври тахминан 30 соатни ташкил қилади. Препаратнинг катта қисми буйрак орқали чиқарилади, бунда юборилган дозанинг 80% сийдикда ўзгармаган ҳолда аниқланади. Флуконазолнинг клиренси креатинин клиренсига пропорционалдир. Айланиб юрувчи метаболитлари аниқланмаган.

Қон плазмасидан давомли ярим чиқарилиш даври қин кандидозида препаратни бир марта, шунингдек бошқа кўрсатмаларда препаратни ҳафтада 1 марта қўллаш имкониятини беради.

Буйрак етишмоқчилиги.

Оғир даражали буйрак етишмовчилиги (калава фильтрациясининг тезлиги <20 мл/мин) бўлган пациентларда ярим чиқарилиш даври 30 соатдан 98 соатгача ошади. Шунинг учун бу гуруҳ пациентларда флуконазолнинг дозасини камайтириш керак. Флуконазол гемодиализ йўли билан, кам даражада – интраперитонеал диализ йўли билан йўқотилади. 3 соат давомидаги гемодиализ сеанси қон плазмасидаги флуконазолнинг даражасини 50% га пасайтиради.

Кекса пациентларда қўлланиши

Кекса ёшли пациентларда фармакокинетикани ўзгариши буйрак фаолиятининг параметрларига боғлиқ.

Қўлланилиши

Катталарда қуйидаги касалликларни даволаш:

• криптококкли менингит;
• кокцидиоидоз;
• инвазив кандидозлар;
• шиллиқ қаватларнинг кандидози, шу жумладан оғиз-томоқ кандидози ва қизилўнгач кандидози, кандидурия, тери ва шиллиқ қаватларнинг сурункали кандидози;
• сурункали атрофик кандидоз (тиш протезларини ишлатилиши оқибатидаги кандидоз) маҳаллий стоматологик гигиеник воситаларнинг самарасизлигида;
• маҳаллий даволаш ноўрин бўлган ўткир ёки қайталанувчи қин кандидози;
• маҳаллий даволаш ноўрин бўлган кандидозли баланит;
• дерматомикозлар, оёқ панжалари микози, силлиқ тери микози, чов дерматомикози, тизимли даволаш ноўрин бўлган ранг-баранг темиратки ва терининг кандидозли инфекциялари;

Катталарда қуйидаги касалликларни олдини олиш:

• пациентларда ривожланиш хавфи юқори бўлган криптококкли менингитни қайталаниши;
• ОИТВ бўлган пациентларда ривожланиш хавфи юқори бўлган оғиз-томоқ ва қизилўнгач кандидозини қайталаниши;
• қин кандидозини қайталанишлари тез-тезлигини камайтириш (йилига 4 ёки ундан кўпроқ ҳоллар);
• давомли нейтропенияси бўлган пациентларда кандидоз инфекцияларни олдини олиш (масалан, химиотерапия қабул қилаётган қоннинг хавфли касалликлари бўлган пациентларда ёки гемопоэтик ўзак хужайралар трансплантациясини ўтказган пациентларда).

Болалар.

Капсулалар шаклидаги препаратни бу гуруҳ пациентларда қўллаш, болаларда капсулани хавфсиз ютишлари мумкин бўлганда, одатда 5 ёшдан бошлаб мумкин.

Дифлюзол болаларда шиллиқ қаватларнинг кандидози (оғиз-томоқ кандидози, қизилўнгач кандидози), инвазив кандидозлар, криптококкли менингит ва иммунитети пасайган пациентларда кандидоз инфекцияларни олдини олиш учун қўлланади. Препаратни самарани бир маромда сақлаб турувчи даволаш сифатида, ривожланиш хавфи юқори бўлган болалардаги криптококкли менингитни қайталанишини олдини олиш учун қўллаш мумкин.

Дифлюзол^® препарати билан даволашни культурал ва бошқа лаборатория текширишларининг натижаларини олгунча бошлаш мумкин; натижалар олинганидан кейин антибактериал даволашни тегишли тарзда мувофиқлаштириш керак.

Қўллаш усули ва дозалари

Флуконазолнинг суткалик дозаси замбуруғли инфекциянинг тури ва оғирлигига боғлиқ. Қин кандидозининг кўпчилик ҳоллари учун препаратнин бир марта қўллаш етарли бўлади. Препаратни кўп марта қўллашнинг зарурати бўлганида инфекцияларни даволашни замбуруғли инфекция фаоллигини клиник ва лаборатория кўринишлари йўқолгунича давом эттириш керак. Даволашни етарли бўлмаган давомийлиги фаол инфекцион жараённи қайта бошланишига олиб келиши мумкин.

Препарат дори шаклига қараб перорал ёки вена ичига инфузия йўли билан қўлланади. Препаратни қўллаш усули пациентнинг клиник ҳолатига боғлиқ. Препаратни қўллаш усули пероралдан вена ичига ёки аксинча ўзгартирилганида, унинг суткалик дозасини ўзгартиришга зарурат йўқ.

Капсулаларни бутунлигича ютиш керак. Препаратни қабул қилиш овқат қабул қилишга боғлиқ эмас.

Катталар.

Криптококкоз.

• Криптококкли менингитни даволаш: юклама доза биринчи куни 400 мг ни ташкил қилади. Самарани бир маромда сақлаб турувчи доза – суткада 200-400 мг. Даволаш давомийлиги одатда камида 6-8 ҳафтани ташкил қилади. Ҳаётга хафв туғдирувчи инфекцияларда, суткалик дозани 800 мг гача ошириш мумкин.
• Пациентларда ривожланиш хавфи юқори бўлган криптококкли менингитни қайталанишини олдини олиш учун тутиб турувчи доза: тавсия этиладиган доза чекланмаган вақт давомида суткада 200 мг ни ташкил қилади.

Кокцидиоидоз. Тавсия этиладиган доза суткада 200-400 мг ни ташкил қилади. Даволаш давомийлиги пациентнинг ҳолатига қараб, 11-24 ой ва ундан кўпроқни ташкил қилади. Инфекциянинг айрим шаклларини даволаш учун, айниқса менингитни даволаш учун, суткада 800 мг дозани қўллаш мақсадга мувофиқ бўлиши мумкин.

Инвазив кандидозлар. Юклама доза биринчи куни 800 мг ни ташкил қилади. Самарани бир маромда сақлаб турувчи доза – суткада 400 мг. Кандидемияни даволашни тавсия этиладиган давомийлиги одатда қон культурасини биринчи салбий натижалари ва кандидемия белгилари ва симптомлари йўқолганидан кейин 2 ҳафтани ташкил қилади.

Шиллиқ қаватларнинг кандидози.

• Оғиз-томоқ кандидози: юклама доза биринчи куни 200-400 мг ни ташкил қилади, самарани бир маромда сақлаб турувчи доза – суткада 100-200 мг. Даволаш давомийлиги 7-21 кунни ташкил қилади (ремиссияга эришилгунча), лекин оғир иммунтанқислиги бўлган пациентлар учун оширилиши мумкин.
• Қизилўнгач кандидози: юклама доза биринчи куни 200-400 мг ни ташкил қилади, самарани бир маромда сақлаб турувчи доза – суткада 100-200 мг. Даволаш давомийлиги 14-30 кунни ташкил қилади (ремиссияга эришилгунча), лекин оғир иммунтанқислиги бўлган пациентлар учун оширилиши мумкин.
• Кандидурия: тавсия этиладиган доза 7-21 кун давомида суткада 200-400 мг ни ташкил қилади. Оғир иммун танқислиги бўлган пациентлар учун даволаш давомийлигини ошириш мумкин.
• Сурункали атрофик кандидоз: тавсия этиладиган доза 14 кун давомида суткада 50 мг ни ташкил қилади.
• Тери ва шиллиқ қаватларнинг сурункали кандидози: тавсия этиладиган доза суткада 50-100 мг ни ташкил қилади. Даволаш давомийлиги 28 кунгачани ташкил қилади, лекин инфекциянинг оғирлиги ва тури ёки иммунитетни пасайишига қараб, оширилиши мумкин.

ОИТВ ли пациентларда ривожланиш хавфи юқори бўлган шиллиқ қаватлдарнинг кандидозини қайталанишини олдини олиш.

• Оғиз-томоқ кандидози, қизилўнгач кандидози: тавсия этиладиган доза суткада
  100-200 мг ёки 200 мг ҳафтада 3 мартани ташкил қилади. Даволаш давомийлиги иммунитети сусайган пациентлар учун чекланмаган бўлади.

Давомли нейтропенияси бўлган пациентларда кандидоз инфекцияларни олдини олиш.

Тавсия этиладиган доза 200-400 мг ни ташкил қилади. Даволашни кутилаётган нейтропения ривожланишидан бир неча кун олдин бошлаш ва нейтрофилларнинг сони 1000/мм³ дан ошганидан кейин 7 кун давомида давом эттириш керак.

Генитал кондидоз.

• Ўткир қин кандидози, кандидозли баланит: тавсия этиладиган доза бир марта 150 мг ни ташкил қилади.
• Қайталанувчи қин кандидозларни даволаш ва олдини олиш (йилиги 4 ва ундан кўпроқ ҳолат): тавсия этиладиган доза 3 кунда 1 марта 150 мг ни ташкил қилади. Хаммаси бўлиб 3 дозани қўллаш керак (1-нчи куни, 4-нчи куни ва 7-нчи куни). Шундан кейин 6 ой давомида ҳафтада 1 марта 150 мг ли тутиб турувчи дозани қўллаш керак.

Дерматомикозлар.

• Оёқ панжалари микози, силлиқ тери микози, чов дерматомикози, терининг кандидозли инфекцияси: тавсия этиладиган доза ҳафтада 1 марта 150 мг ни ёки суткада 1 марта
  50 мг ни ташкил қилади. Даволаш давомийлиги 2-4 ҳафтани ташкил қилади. Оёқ панжалари микозини даволаш 6 ҳафтагача чўзилиши мумкин.
• Ранг-баранг темиратки: тавсия этиладиган доза 1-3 ҳафта давомида ҳафтада 1 марта 300-400 мг ни ташкил қилади.
• Дерматофитли онихомикоз: тавсия этиладиган доза ҳафтада 1 марта 150 мг ни ташкил қилади. Даволашни инфекцияланган тирноқ ўрнида соғлом тирноқ ўсиб чиқкунича давом эттириш керак. Қўлларда ва оёқларнинг катта бармоғида соғлом тирноқ ўсиб чиқиши учун одатда мувофиқ 3-6 ойлар ва 6-12 ойлар керак бўлади. Лекин тирноқларни ўсиш тезлиги пациентларда турлича бўлиши ва пациентнинг ёшига боғлиқ бўлиши мумкин. Давомли сурункали инфекцияларни мувафақиятли даволашдан кейин баъзида тирноқларнинг шакли ўзгарган холда қолади.

Болалар

Капсулалар шаклидаги препаратни бу гуруҳ пациентларда, болалар капсулани хавфсиз ютишга қодир бўлганларида қўллаш мумкин, одатда бу 5 ёшдан бошлаб қўллаш мумкин бўлади.

400 мг максимал суткалик дозани ошириш мумкин эмас.

Катталардаги худди шундай инфекцияларда бўлгани каби, даволаш давомийлиги клиник ва микологик жавобга боғлиқ. Дифлюзол суткада 1 марта қўлланади.

Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган болаларда препаратни дозалаш қуйида келтирилган.

Флуконазолнинг фармакокинетикаси буйрак етишмовчилиги бўлган болаларда текширилмаган.

Болалар 12 ёшдан бошлаб.

Вазни ва пубертат ривожланишига қараб, шифокор дозани бахолаши керак, препаратнинг қандай дозаси (катталар учун ёки болалар учун) пациент учун оптимал ҳисобланади. Клиник маълумотлар, флуконазолнинг клиренси катталарга қараганда болаларда юқори эканлигидан далолат беради.

Катталарда 100, 200 ва 400 мг дозаларни, болаларда 3, 6 ва 12 мг/кг дозаларни қўллаш бир хил тизимли экспозицияга эришишга олиб келади.

Генитал кандидозларни даволаш учун препаратни қўллаш самарадорлиги ва хавфсизлиги, болаларда препаратни қўллаш бўйича маълумотлар етарлилигига қарамай, болаларда аниқланмаган. Агар болаларда (12 ёшдан 17 ёшгача) препаратни қўллаш зарурати бўлса, катталар учун одатдаги дозаларни қўллаш керак.

5 ёшдан 11 ёшгача бўлган болалар.

Шиллиқ қаватлар кандидози: бошланғич доза суткада 6 мг/кг ни ташкил қилади, самарани бир маромда сақлаб турувчи доза суткада 3 мг/кг ни ташкил этади. Мувозанат концентрациясига тезроқ эришиш учун биринчи куни бошланғич дозани қўллаш мумкин.

Инвазив кандидозлар, криптококкли менингит: касалликнинг оғирлик даражасига қараб препаратнинг дозаси суткада 6-12 мг/кг ни ташкил қилади.

Ривожданиш хавфи юқори бўлган болаларда криптококкли менингитни қайталанишини олдини олиш учун тутиб турувчи даволаш: касалликнинг оғирлик даражасига қараб, препаратнинг дозаси суткада 6 мг/кг ни ташкил қилади.

Иммун танқислиги бўлган пациентларда кандидозларни олдини олиш: индукцияланган нейтропениянинг яққоллиги ва давомийлигига қараб, доза суткада 3-12 мг/кг ни ташкил қилади (катталар учун дозаларга қаранг).

Кекса ёшли пациентлар.

Дозани буйрак фаолиятининг ҳолатига қараб, танлаш керак (пастга қаранг).

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар.

Бир марта қўлланганида флуконазолнинг дозасига тузатиш керак эмас. Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда (шу жумладан болаларда) препаратни кўп марта қўллаш зарурати бўлганида, кўрсатмаларга қараб, даволашнинг биринчи куни 50-400 мг бошланғич дозани қўллаш керак. Шундан кейин суткалик дозани (кўрсатмаларга қараб) қуйидаги жадвалга мувофиқ ҳисоблаш керак:

Мунтазам диализда бўлгин пациентлар, хар бир диализ сеансидан кейин тавсия этилган дозанинг 100% ни олишлари керак.

Диализ қилинмаган куни, пациент креатинин клиренсига қараб, тузатиш киритилган дозани олиши керак.

Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар.

Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда флуконазолни эҳтиёткорлик билан қўллаш керак, чунки бу гуруҳ пациентларда флуконазолни қўллаш бўйича маълумот етарли эмас.

Ножўя таъсирлари

Энг кўп (>1/10) қуйидаги ножўя реакциялар хақида хабар берилган: бош оғриғи, қорин бўшлиғида оғриқ, диарея, кўнгил айниши, қусиш, тошма, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) ва ишқорий фосфатаза фаоллигини ошиши.

Ножўя реакциялар юз бериши тез-тезлигини бахолаш учун қуйидаги тасниф ишлатилади: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача), тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/100 гача), кам ҳолларда (≥1/10000 дан <1/1000 гача), жуда кам ҳолларда (<1/10000) ва тез-тезлиги номаълум (мавжуд  маълумотлар асосида бахолаш мумкин эмас).

Қон ва лимфатик тизими томонидан.

Тез-тез эмас: анемия.

Кам ҳолларда: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Иммун тизими томонидан.

Кам ҳолларда: анафилаксия.

Метаболик ва алиментар бузилишлар.

Тез-тез эмас: иштаҳани пасайиши.

Кам ҳолларда: гипертриглицеридемия, гиперзолестеринемия, гипокалиемия.

Рухий бузилишлар.

Тез-тез эмас: уйқусизлик, уйқучанлик.

Нерв тизими томонидан.

Тез-тез: бош оғриғи.

Тез-тез эмас: тиришишлар, бош айланиши, парастезия, таъмни бузилиши.

Кам ҳолларда: тремор.

Эшитиш аъзоси ва вестибуляр аппарати томонидан.

Тез-тез эмас: вертиго.

Юрак томонидан.

Кам: “пируэт” туридаги пароксизмал юрак қоринчалари тахикардияси, QT интервалини узайиши.

Меда-ичак йўллари томонидан.

Тез-тез: қорин бўшлиғида оғриқ, диарея, кўнгил айниши, қусиш.

Тез-тез эмас: қабзият, диспепсия, метеоризм, оғизни қуриши.

Гепатобилиар бузилишлар.

Тез-тез: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), ишқорий фосфатаза дарадасини ошиши.

Тез-тез эмас: холестаз, сариқлик, билирубиннинг даражасини ошиши.

Кам ҳолларда: жигар етишмовчилиги, гепатоцеллюляр некроз, гепатитлар, гепатоцеллюляр шикастланиш.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан.

Тез-тез: тошма.

Тез-тез эмас: қичишиш, медикаментоз дерматит, эшакеми, кучли терлаш.

Кам ҳолларда: токсик эпидермал некролиз, Стивенс-Джонсон синдроми, ўткир ёйилган экзантематоз пустулез, эксфолеатив дерматит, ангионевротик шиши, юзни шиши, алопеция.

Таянч-ҳаракат аппарати ва бириктирувчи тўқима томонидан.

Тез-тез эмас: миалгия.

Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги реакция.

Тез-тез эмас: кучли толиқиш, лоҳаслик, астения, иситма.

Болалар

Болалар иштирокидаги клиник тадқиқотлар давомидаги ножўя реакциялар ва лаборатория тахлилларининг натижаларини нормадан силжиши тез-тезлиги ва характери, катталардаги шундай кўрсаткичлар билан бир хил бўлган.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

• Флуконазолга, бошқа азол бирикмаларга ёки препаратнинг ёрдамчи моддаларидан бирига ўта юқори сезувчанлик.
• Флуконазолни суткада 400 мг ва ундан юқори дозада кўп марта қўллаётган пациентларда флуконазол ва терфенадинни бир вақтда қўллаш (кўп марта қўллаганда ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотларини натижаларига мувофиқ) қўллаш мумкин эмас.
• Флуконазол ва QT интервалини узайтирувчи ва CYP3A4 ферменти ёрдамида метаболланувчи (масалан, цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин ва эритромицин) бошқа дори воситалари билан бир вақтда қўллаш.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Флуконазол ва қуйида кўрсатилган дори воситаларини бирга қўллаш мумкин эмас.

Цизаприд: флуконазол ва цизапридни бир вақтда қўллаган пациентларда юрак томонидан ножўя реакциялар, шу жумладан “пируэт” туридаги пароксизмал юрак қоринчалари тахикардияси ривожланишиши хақида хабар берилган. Тадқиқотлар 200 мг флуконазолни суткада 1 марта ва 20 мг цизапридни суткада 4 марта бир вақтда қўллаш, қон плазмасимда цизаприднинг даражасини сезиларли ошишига ва QT интервалини узайишига олиб келганини намойиш этган. Флуконазол ва цизапридни бир вақтда қўллаш мумкин эмас (“Қўллаш мумкин бўшлмаган ҳолатлар” бўлимига қаранг).

Терфенадин: азолли замбуруғларга қарши дори воситаларини терфенадин билан бир вақтда қабул қилган пациентларда QT интервалини узайиши оқибатида оғир юрак аритмияларини риважланиш ҳоллари кузатилгани туфайли, бу препаратларнинг ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотлар ўтказилган. Бир тадқиқот давомида флуконазол суткада 200 мг дозаларда қўлланганида QT интервалини узайиши аниқланмаган. Флуконазол суткада 400 мг ва 800 мг дозаларда қўлланган бошқа тадқиқотда, флуконазолни суткада 400 мг ёки ундан юқори дозаларда қўллаш, бу препаратлар бир вақтда қўлланганида, қон плазмасида терфенадиннинг даражасини сезиларли ошишини намойиш қилган. Флуконазолни 400 мг ва ундан юқори дозадарда терфенадин билан бирга қўллаш мумкин эмас (“Қўллаш мумкин бўшлмаган ҳолатлар” бўлимига қаранг). Флуконазол суткада 400 мг дан паст дозаларда терфенадин билан бир вақтда қўлланганида, пациентнинг ҳолатини синчков мониторингини  ўтказиш керак.

Астемизол: флуконазол ва астемизолни бирга қўллаш астемизолнинг клиренсини пасайтириши мумкин. Бунинг оқибатида юз берган астемизолнинг қон плазмасидаги концентрациясини ошиши QT интервалини узайишига ва кам ҳолларда- “пируэт” туридаги пароксизмал юрак қоринчалар тахикардиясига олиб келиши мумкин. Флуконазол ва астемизолни бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Пимозид ва хинидин: флуконазол ва пмозидни ёки хинидинни бирга қўллаш, гарчи in vitro ва in vivo шароитларда мувофиқ тадқиқотлар ўтказилмаган бўлсада, пимозид ёки хинидиннинг метаболизмини сусайишига  олиб келиши мумкин. Қон плазмасида пимозид ёки хинидиннинг концентрациясини ошиши QT интервалини узайишини чақириши мумкин ва кам ҳолларда “пируэт” туридаги пароксизмал юрак қоринчалари тахикардияси ривожланишига олиб келади. Флуконазол ва пимозид ёки хинидинни қўллаш мумкин эмас.

Эритромицин: эритромицин ва флуконазолни бир вақтда қўллаш потенциал кардиотоксикликни ривожланиш хавфини ошишига (QT интервалини узайиши, “пируэт” тури пароксизмал қоринча тахикардиясига) ва, унинг оқибати сифатида, тўсатдан юрак тўхташи оқибатидаги ўлимга олиб келиши мумкин. Бу дори воситаларининг мажмуасини қўллаш мумкин эмас.

Флуконазол ва қуйида кўрсатилган дори воситаларини бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди.

Галофантрин: флуконазол CYP3A4 ни сусайтириши ҳисобига галофантриннинг қон плазмасидаги концентрациясини ошишини чақириши мумкин. Бу дори воситаларини бир вақтда қўллаш потенциал кардиотоксикликни ривожланиш хавфини ошишига (QT интервалини узайиши, “пируэт” тури пароксизмал қоринча тахикардиясига) ва, бунинг оқибати сифатида, тўсатдан юракни тўхташи оқибатида ўлимга олиб келиши мумкин. Бу дори воситаларининг мажмуасини қўллашдан сақланиш керак.

Флуконазол ва қуйдаги дори воситаларини бирга қўллаш эҳтиёткорлик ва дозага тузатиш киритишни талаб этади.

Бошқа дори воситаларини флуконазолга таъсири.

Ўзаро таъсирни ўрганиш юзасидан тадқиқотлари, овқат, циметидин, антацидлар ёки суяк кўмигини кўчириб ўтказиш учун бутун танани нурлантириш, флуконазол перорал қўлланганида уни сўрилишига клиник аҳамиятли таъсирга кўрсатмаган.

Рифампицин: флуконазол ва фирфампицинни бир вақтда қўллаш флуконазолнинг AUC кўрсаткични 25% га пасайишига ва ярим чиқарилиш даврини 20% қисқаришига олиб келган. Шунинг учун рифампицин қўллаётган пациентлар учун, флуконазолнинг дозасини оширишни мақсадга мувофиқлигини кўриб чиқиш керак.

Флуконазолни бошқа дори воситаларига таъсири.

Флуконазол цитохром Р450 (CYP) 2С9 изоферментининг кучли ингибитори ва CYP3A4 нинг ўртача ингибитори ҳисобланади. Флуконазол CYP2С19 изоферментининг ингибитори ҳисобланади. Қуйида таърифланган кузатилган/хужжатли тасдиқланган ўзаро таъсирларга қўшимча, флуконазол билан бир вақтда қўлланганида CYP2С9, CYP2С19 ва CYP3A4 лар томонидан метаболизмга учрайдиган бошқа бирикмаларнинг қон плазмасидаги концентрациясини ошиш хавфи бор. Шунинг учун препаратларнинг бундай мажмуасини эҳтиёткорлик билан қўллаш керак; бунда пациентларнинг ҳолатини синчиклаб кузатиш лозим. Флуконазолнинг ферментларга сусайтирувчи таъсири, унинг ярим чиқарилиш даврини узоқлиги туфайли, у қўлланганидан кейин 4-5 сутка давомида сақланади.

Альфентанил: альфентанил 20 мкг/кг дозада ва флуконазол 400 мг дозада бир вақтда қўлланганида соғлом кўнгиллиларда, эҳтимол, CYP3A4 ингибиция қилиниши туфайли, AUC₁₀  икки марта ошиши мумкин.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол амитриптилин ва нортриптилиннинг тапъсирини кучайтиради. Мажмуавий даволашни бошида ва 1 ҳафтадан кейин 5-нортриптилин ёки S-амитриптилиннинг концентрациясини ўлчаш тавсия этилади. Зарурати бўлганида амитриптилин/нортриптилиннинг дозасига тузатиш киритиш керак бўлади.

Амфотерицин В: флуконазол ва амфотерицин В ни нормал иммунитетли инфекцияланган сичқонларда ва иммунитети сусайган инфекцияланган сичқонларда бир вақтда қўллаш қуйидаги натижаларга олимб келган: C. аlbicans оқибатидаги тизимли инфекцияда катта бўлмаган аддитив замбуруғларга қарши таъсир, Cryptococcus neoformans бош суяги ички инфекциясида ўзаро таъсирнинг йўқлиги ва Aspergillus fumigatus тизимли инфекцияда икки препаратнинг антагонизми аниқланган.

Бу тадқиқотлар давомида олинган натижаларнинг клиник аҳамияти номаълум.

Антикоагулянтлар: бошқа азолли замбуруғларга қарши воситаларни қўллаганда бўлгани каби, флуконазол ва варфарини бир вақтда қўлланганида, протромбин вақтини узайиши билан бирга қон кетишлари (гематомалар, бурундан қон кетиши, маъда-ичакдан қон кетишлар, гематурия ва мелена) ҳоллари хавида хабар берилган.

Флуконазол ва варфарин бир вақтда қўлланганида, эҳтимол, CYP2С9 орқали варфариннинг метаболизмини сусайиши оқибатида, протромбин вақтини икки марта ошиши кузатилган. Бир вақтда кумарин антикоагулянтларини қўллаётган пациентларда протромбин вақтини синчиклаб назорат қилиш керак.

Қисқа таъсирга эга бензодиазепинлар, масалан, мидазолам, триазолам: мидазолам перорал қўлланганидан кейин флуконазолни буюриш, мидазоламнинг концентрациясини аҳамиятли ошишига ва психомотор самараларини кучайишига олиб келган. Флуконазолни 200 мг дозада ва мидазоламни 0,25 мг дозада перорал қўллаш, AUC ва ярим чиқарилиш даврини мувофиқ 3,7 ва 2,2 марта ошишига олиб келган. Флуконазолни суткада 200 мг дозада ва триазоламни 7,5 мг дозада бир вақтда қўллаш, AUC ва ярим чиқарилиш даврини мувофиқ 4,4 ва 2,3 марта ошишига олиб келган. Флуконазол ва триазоламни бир вақтда қўллаганда триазоламнинг самараларини потенцияланиши ва пролонгацияси кузатилган.

Агар флуконазол билан даволаш курсини ўтаётган пациентга бир вақтда бензодиазепинлар билан даволашни буюриш зарурати туғилса, охиргиларнинг дозасини пасайтириш ва пациентнинг ҳолатини синчиклаб кузатиш керак.

Карбамазепин: флуконазол карбамазепиннинг метаболизмини сусайтиради ва қон зардобида унинг даражасини 30% га ошишини чақиради. Карбамазепин томонидан токсиклик кўринишлар ривожланиш хавфи бор. Карбамазепиннинг концентрациясини даражаси ва препартнинг таъсирига қараб, унинг дозасига тузатиш киритиш керак бўлиши мумкин.

Кальций каналларининг блокаторлари: кальцийнинг айрим блокаторлари (нифедипин, асрадипин, амлодипин ва фелодипин) CYP3А4 ферменти томонидан метаболизмга учрайди. Флуконазол потенциал кальций каналлари блокаторларининг тизимли экспозициясини ошириши мумкин. Ножўя реакциялар ривожланишига нисбатан синчиков мониторинг тавсия этилади.

Целекоксиб: флуконазол (суткада 200 мг) ва целекоксиб (200 мг) бир вақтда қўлланганида, целекоксибнинг С_max ва AUC кўрсаткичлари мувофиқ 68% ва 134% га ошган. Целекоксиб ва флуконазол бир вақтда қўлланганида целекоксибнинг дозасини икки марта пасайтириш керак бўлиши мумкин.

Циклофосфамид: циклофосфамид ва флуконазолни бир вақтда қўллаш қон зардобида билирубин ва креатинин даражасини ошишига олиб келади. Қон зардобида билирубин ва креатинин даражасини ошиш хавфини ҳисобга олиб, бу препаратларни бир вақтда қўллаш мумкин.

Фентанил: фентанил ва флуконазолнинг мумкин бўлган ўзаро таъсири оқибатида, фентанил интоксикацияси оқибатида бир летал ҳолат ҳақида хабар берилган. Тадқиқотлар флуконазол фентанилнингг элиминациясини аҳамиятли секинлаштиришини намойиш қилган. Фентанилнинг концентрациясини ошиши нафасни сусайишига олиб келиши мумкин, шунинг учун пациентнинг ҳолатини синчиклаб назорат қилиш керак. Фентанилнинг дозасига тузатиш киритиш керак бўлиши мумкин.

ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари: флуконазол ва CYP3А4 томонидан метаболизмга учрайдиган ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторларини (аторвастатин ва симвастатин), ёки CYP2С9 томонидан метаболизмга учрайдиган (флувастатин) ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторларини бирга қўллаш, миопатия ва рабдомиолизни ривожланиш хавфини оширади. Бу препаратларни бир вақтда қўллаш зарурати бўлган ҳолларда, миопатия ва рабдомиолиз симптомларини пайдо бўлиши юзасидан пациентларни синчиклаб кузатиш ва креатинкиназа даражасини мониторингини ўтказиш керак. Креатинкиназа даражаси аҳамиятли ошган ҳолларда, шунингдек миопатия/рабдомиолиз аниқланганда ёки гумон қилинганида, ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторларини қўллашни тўхтатиш керак.

Иммуносупрессорлар (масалан, циклоспорин, эверолимус, сиролимус ва такролимус).

Циклоспорин: флуконазол циклоспориннинг AUC ни аҳамиятли оширади. Флуконазол суткада 200 мг ва циклоспорин суткада 2,7 мг/кг бир вақтда қўлланганида, циклоспориннинг AUC ни 1,8 марта ошиши кузатилган. Циклоспориннинг концентрациясига қараб, унинг дозасини камайтириш шарти билан бу препаратларни бир вақтда қўллаш мумкин.

Эверолимус: гарчи in vitro ва in vivo шароитларда тадқиқотлар ўтказилмаган бўлса ҳам, CYP3А4 ни сусайиши туфайли, флуконазол қон зардобида эверолимуснинг концентрациясини ошириши мумкин.

Сиролимус: флуконазол, эҳтимол, CYP3А4 ферменти ва Р-гликопротеин томонидан сиролимуснинг метаболизмини сусайтириш йўли билан, қон плазмасида сиролимуснинг концентрациясини оширса керак.

Такролимус: флуконазол ичакда CYP3А4 ферменти томонидан такролимуснинг метаболизмини сусайтирилиши туфайли, қон зардобида такролимуснинг концентрациясини у перорал қўлланганида 5 марта ошириши мумкин. Такролимус вена ичига юборилганида фармакокинетикасини аҳамиятли ўзгаришлари кузатилмаган. Такролимуснинг юқори даражалари нефротоксикликка олиб келиши мумкин. Перорал қўллаш учун такролимуснингг дозасини, такролимуснинг концентрациясига қараб пасайтириш керак.

Лозартан: флуконазол лозартаннинг метаболизмини, унинг фаол метаболитигача (Е-31 74) метаболизмни сусайтиради, бу лозартанни қўллаш вақтида ангиотензин 11 рецепторларига антагонизмининг катта қисмини белгилайди. Пациентларда артериал босимни доимий мониторингини амалга ошириш тавсия этилади.

Метадон: флуконазол қон зардобида метадоннинг концентрациясини ошириши мумкин. Метадон ва флуконазол бир вақтда қўлланганида, метадоннинг дозасига тузатиш киритиш керак бўлиши мумкин.

Ностероид яллиғланишга қарши препаратлар: флуконазол билан бир вақтда қўлланганида флурбипрофеннинг С_max ва AUC кўрсаткичлари флурбипрофеннинг фақат ўзи қўлланганидаги мувофиқ кўрсатгичлар билан солиштирилганда мувофиқ 23% ва 81% га ошган. Ўхшаш флуконазол рацемик ибупрофен (400 мг) билан бир вақтда қўлланганида фармакологик фаол изомер S-(+)-ибуарофенни С_max ва AUC кўрсаткичлари рацемик ибупрофеннинг фацат ўзи қўлланганидаги шундай кўрсаткичлар билан солиштирганда мувофиқ 15% ва 82% га  ошган.

Гарчи махсус тадқиқотлар ўтказилмаган бўлсада, флуконазол CYP2С9 томонидан метаболизмга учрайдиган бошқа НЯҚП (масалан, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) нинг тизимли экспозициясини ошириш қобилятига эга. НЯҚП боғлиқ бўлган ножўя реакциялар ва токсик кўринишларни вақти-вақти билан мониторингини амалга ошириш тавсия этилади. НЯҚП дозасига тузатиш киритиш керак бўлиши мумкин.

Фенитоин: флуконазол жигарда фенитоиннинг метаболизмини сусайтиради. 200 мг флуконазол ва 250 мг фенитоинни вена ичига бир вақтда кўп марта қўллаш, фенитоиннинг AUC₂₄ ни 75% га ва C_max ни 128% га ошишига олиб келган. Бу дори воситалари бир вақтда қўлланганида, фенитоиннинг токсик таъсири ривожланишида сақланиш учун, қон зардобида фенитоиннинг концентрациясини мониторингини ўтказиш керак.

Преднизон: жигар трансплантациясидан кейин преднизонни қўллаш фонида пациентда буйрак усти безлари пўстлоғининг ўткир етишмовчилиги ривожлангани тўғрисида хабар берилган, у флуконазол билан уч ойлик даволаш курси тугаганидан кейин пайдо бўлган. Флуконазолни қўллашни тўхтатилиши, эҳтимол, CYP3А4 фаоллигини кучайишини чақирган, бу преднизоннинг метаболизмини тезлашишига олиб келган бўлса керак. Флуконазол ва преднизонни узоқ вақт давомида бир вақтда қўллаётган пациентларни, флуконазолни қўллаш тўхтатилганидан кейин буйрак усти безлари пўстлоғи етишмовчилигини ривожланишини олдини олиш мақсадида синчиклаб кузатиш керак.

Рифабутин: флуконазол қон плазмасида рифабутиннинг концентрациясини оширади, бу рифабутиннинг AUC кўрсаткичини 80% га ошишига олиб келади. Флуконазол ва рифабутин бир вақтда қўлланганида увеит ривожланиши ҳоллари ҳақида хабар берилган. Дори воситаларининг бундай мажмуаси қўлланганида, рифабутиннинг токсик таъсири симптомларини эътиборга олиш керак.

Саквинавир: флуконазол саквинавирнинг AUC ва C_max кўрсаткичларини, жигарда CYP3А4 фермент томонидан саквинавирнинг метаболизмини сусайтирилиши оқибатида ва Р-гликопротеиннинг ингибиция қилиниши туфайли, саквинавирнинг AUC ва C_max ни мувофиқ тахминан 50% ва 55% га оширади. Флуконазол ва саквинавир/ритонавир орасидаги ўзаро таъсир текширилмаган, шунинг учун улар яққолроқ бўлиши мумкин. Саквинавирнинг дозасига тузатиш киритиш керак бўлиши мумкин.

Сульфонилмочевина ҳосилалари: бир вақтда қўлланганида флуконазол, соғлом кўнгиллилар томонидан қўлланганида перорал сульфонилмочевина ҳосилаларининг (хлорпирамид, глибенкламид, глипизид ва толбутамид) ярим чиқарилиш даврини узайтиради. Флуконазол билан бир вақтда қўлланганда қонда қанд даражаси назоратини тез-тез ўтказиш ва мувофиқ тарзда сульфонилмочевина ҳосилаларининг дозасини пасайтириш тавсия этилади.

Теофиллин: препаратларнинг ўзаро таъсирини текширишларида флуконазолни 200 мг дан 14 кун давомида қўллаш қон плазмасида теофиллиннинг ўртача клиренсини 18% га камайишига олиб келган. Теофиллинни юқори дозаларда қўллаётган ёки бошқа сабабларга кўра теофиллиннинг токсик кўринишларини ривожланишини хавфи юқори бўлган пациентларни, теофиллиннинг токсик таъсири ривожланишини белгиларини аниқлаш мақсадида кузатиш керак. Токсиклик белгилари ривожланганида даволашни ўзгартириш керак.

Бўригул алкалоидлари: гарчи мувофиқ текширишлар ўтказилмаган бўлса-да, флуконазол, эҳтимол, CYP3А4 ни ингибиция қилиши туфайли, қон плазмасида бўригул алкалоидларининг (масалан, винкристин ва винбластин) концентрациясини ошишини чақириши мумкин, бу нейротоксик самаралар ривожланишига олиб келади.

А витамини: трансретиноат кислотаси (А витаминининг кислотали шакли) ва флуконазолни бир вақтда қўллаган пациентларда, бош миянинг сохтатумори шаклида МНТ томонидан ножўя реакциялар кузатилган; бу самара флуконазол бекор қилинганидан кейин йўқолган. Бу дори воситаларини бир вақтда қўллаш мумкин, лекин МНТ томонидан ножўя реакциялар пайдо бўлиши хавфини ёдда тутиш керак.

Вориконазол (CYР2С9, CYP2С19 ва CYP3А4 ингибитори): 8 нафар эркак соғлом кўнгиллиларда вориконазолни перорал (400 мг дан ҳар 12 соатда 1 кун давомида, кейин 200 мг дан ҳар 12 соатда 2,5 кун давомида) ва флуконазолни перорал (биринчи куни
400 мг, кейин 200 мг дан ҳар 24 соатда 4 кун давомида) бир вақтда қўллаш, вориконазолнинг C_max ва AUC_t кўрсаткичини мувофиқ ўртача 57% гача (90% ДИ: 20%, 107%) ва 79% гача (90% ДИ: 40%, 128%) ошишига олиб келган. Вориконазол ёки флуконазолнинг дозасини ва/ёки қўллаш тез-тезлигини пасайтириш бундай самарани бартараф қилинишига олиб келиши номаълум. Флуконазолдан кейин вориконазолни қўллашда, вориконазол билан ассоциацияланган ножўя кўринишлар ривожланишига нисбатан кузатиш керак.

Зидовудин: флуконазол зидовудиннинг C_max ва AUC ни мувофиқ 84% ва 74% га оширади., бу у перорал қўлланганида зидовудиннинг клиренсини тахминан 45% га пасайиши билан боғлиқ. Флуконазол ва зидовудин мажмуаси қўлланганидан кейин, зидовудиннинг ярим чиқарилиш даври ҳам тахминан 128% га чўзилган. Дори воситаларининг бундай мажмуасини қўллаётган пациентларни, зидовудинни қўллаш билан боғлиқ бўлган ножўя кўринишларни ривожланиши юзасидан кузатиш керак. Зидовудиннинг дозасини пасайтиришни мақсадга мувофиқлигини кўриш керак.

Азитромицин: азитромицин ва флуконазолни, улар перорал мувофиқ 1200 мг ва 800 мг дозаларда бир вақтда қўлланганида, бир-бирининг фармакокинетикасига таъсирини баҳолаш юзасидин тадқиқотларда, ҳеч қандай аҳамиятли фармакокинетик ўзаро таъсирлар аниқланмаган.

Перорал контрацептивлар: флуконазол 50 мг дозада қўлланганида гормонлар даражасига таъсири бўлмаган, флуконазол суткада 200 мг дозада қўлланганида эса, этинилэстрадиолнинг AUC ни 40% га ва левоноргестрелни – 24% га ошиши кузатилган. Бу флуконазолни кўрсатилган дозаларда кўп марта қўллаш, мажмуавий перорал контрацептивларнинг самарадорлигига таъсир қилиш эҳтимоли камлигидан далолат беради.

Ивакафтор: ўтказувчанликнинг муковисцидоз трансмембран бошқарувчисини (CFTR) кучайтирувчиси ивакафтор билан биргақўллаш, ивакафторнинг экспозициясини 3 марта, гидроксиметиливакафторнинг (М1) эса – 1,9 марта оширади. Флуконазол ва эритромицин каби, CYP3A нинг ўртача ингибиторларини бир вақтда қўллаётган пациентлар учун, ивакафторнинг дозасини суткада бир марта 150 мг гача пасайтириш тавсия этилади.

Махсус кўрсатмалар

Дерматофития. Болалардаги дерматофитияларни даволаш учун флуконазолнинг тадқиқот натижаларига мувофиқ, флуконазол самарадорлиги бўйича гризеофульвиндан юқори эмас ва самарадорлигининг умумий кўрсаткичи 20% дан камни ташкил қилади. Шунинг учун флуконазолни дерматофитияни даволаш учун қўллаш керак эмас.

Криптококкоз. Бошқа соҳаларда жойлашган криптококкозни (масалан, ўпка криптококкози ва тери криптококкози) даволаш учун флуконазолнинг самарадорлиги юзасидан далиллар етарли эмас, шунинг учун бундай касалликларни даволаш учун дозалаш тартиби бўйича тавсиялар йўқ.

Чуқур эндемик микозлар. Паракокцидиоидомикоз, гистоплазмаоз каби эндемик микозларнинг бошқа шаклларини ва тери-лимфатик споротрихозни даволаш учун флуконазолнинг самарадорлигини исботлари етарли эмас, шунинг учун бундай касалликларни даволаш учун дозалаш тартиби бўйича тавсиялар йўқ.

Буйраклар тизими. Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда препаратни эҳтиёткорлик билан қўллаш керак (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг).

Гепатобилиар тизим. Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда препаратни эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Флуконазолни қўллаш асосан оғир асосий касалликлари бўлган пациентларда, кам ҳолларда оғир гепатотоксиклик, шу жумладан ўлим ҳоллари юз бериши билан ассоциацияланган. Гепатотоксикликни ривожланиши флуконазолни қўллаш билан ассоциацияланган ҳолларда, уни препаратнинг умумий суткалик дозаси, даволаш давомийлиги, пациентнинг ёши ва жинси билан аниқ боғликлиги аниқланган эмас. Одатда флуконазол чақирган гепатотоксиклик қайтувчи, унинг кўринишлари эса даволаш тўхтатилганидан кейин йўқолади.

Флуконазолни қўллашда жигарнинг функционал синамалари натижаларини оғиши кузатилган пациентларни, жигарнинг оғирроқ шикастланиши ривожланиши юзасидан синчиклаб кузатиш керак.

Пациентларни жигарга жиддий таъсири хақада далолат бериши мумкин бўлган симптомлар (яққол астения, анорексия, доимий кўнгил айниши, қусиш ва сариқлик) ҳақида хабардор қилиш керак. Бундай ҳолларда флуконазолни қўллашни дарҳол тўхтатиш ва шифокор билан маслаҳатлашиш керак.

Юрак-қон томир тизими. Айрим азоллар, шу жумладан флуконазол хам электрокардиограммада QT интервалини узайишига олиб келади. Флуконазол қўлланганида QT интервалини узайишини ва “пируэт” тури пароксизмал қоринча тахикардиясининг кам ҳоллари хақида хабар берилган. Бундай хабарлар оғир касалликлари, юракнинг структур касалликлари, электролит алмашинувини бузилиши ва QT интервалига таъсир қилувчи бошқа дори воситалар бир вақтда қўлланиши каби кўп хавф омиллари қўшилган пациентларга тааллуқлидир.

Флуконазолни аритмиялар ривожланишини хавфи бўлган пациентларга эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. QT_с интервалини узайтирувчи ва цитохром Р459 CYP3A4 ферменти ёрдамида метаболизмга учрайдиган дори воситалари билан бирга бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Галофантрин. Галофантрин CYP3A4 ферментининг субстрати ҳисобланади ва тавсия этилган терапевтик дозаларда қўлланганида QT_с интервалини узайтиради. Галофантрин ва флуконазолни бир вақтда қўллаш тасия этилмайди.

Дерматологик реакциялар. Флуконазолни қўллаш вақтида кам ҳолларда Стивенс-Джонсон синдроми ва токсик эпидермал некролиз каби эксфолиатив тери реакциялари ривожланиши хақида хабар берилган. ОИТС бўлган пациентлар кўпчилик дори воситалари қўлланганида оғир тери реакцияларини ривожланишига мойилроқ бўладилар. Агар юзаки замбуруғли инфекцияси бўлган пациентда флуконазолни қўллаш билан боғлиқ бўлган тошма пайдо бўлса, препаратни кейинчалик қўллашни тўхтатиш керак. Агар инвазив/тизимли замбуруғли инфекцияси бўлган пациентда терида тошма пайдо бўлса, унинг ҳолатини синчиклаб кузатиш, буллез тошма ёки кўп шаклли эритема ривожлаган ҳолларда эса, флуконазолни қўллашни тўхтатиш керак.

Ўта юқори сезувчанлик. Кам ҳолларда анафилактик реакциялар ривожланиши хақида хабар берилган.

Цитохром Р450. Флуконазол CYP2C9 ферментининг кучли ингибитори ва CYP3A4 ферментининг ўртача ингибитори ҳисобланади. Шунингдек флуконазол CYP2C19 ферментинингг ингибитори ҳисобланади. Флуконазол ва CYP2C9, CYP2C19 ва CYP3A4 иштирокида метаболланувчи, терапевтик доираси тор бўлган препаратларни бир вақтда қўллаётган пациентларнинг ҳолатини кузатиш керак.

Терфенадин. Терфенадин ва суткада 400 мг дан кам дозада флуконазол бир вақтда қўлланганида, пациентнинг ҳолатини синчиклаб кузатиш керак.

Ҳомиладорлик ёки эмизиш даврида қўлланиши.

Ҳомиладорликнинг I уч ойлиги давомида бир неча юз ҳомиладор аёлларда флуконазол одатдаги дозаларда (суткада ≤200 мг) бир марта ва кўп марта қўлланганида олинган маълумотлар, ҳомилага нохуш самараларни намойиш қилмаган. Кокцидиоидозни даволаш учун энг камида уч ёки кўроқ ойлар давомида флуконазолнинг юқори дозаларини (суткада 400-800 мг) оналари олган янги туғилган чақалоқларда кўп сонли туғма патологиялар (брадифрения, қулоқ супрасини дисплазияси, олдинги тепачани хаддан зиёд катталашиши, сонни қийшайиши, елкабилаксиностози) хақида хабар берилган. Флуконазолни қўллаш ва бундай ҳоллар орасида боғлиқлик аниқланмаган.

Ҳайвонлардаги тадқиқотлар репродуктив токсикликни намойиш қилган.

Ҳомиладорлик даврида, ўта зарур ҳоллардан ташқари, флуконазолнинг одатдаги дозаларини ва флуконазол билан даволашни қисқа муддатли курсларини қўллаш мумкин эмас.

Ҳомиладорлик даврида, ҳаёт учун потенциал хавфли инфекцияларни даволашдан ташқари, флуконазолнинг юқори дозаларини ва/ёки флуконазол билан даволашни давомли курсларини қўллаш мумкин эмас.

Флуконазол кўкрак сутига ўтади ва қон плазмасидагига қараганда паст концентрацияларга етади.

Флуконазолнинг 200 мг ва ундан кам одатдаги дозаси бир марта қўлланганидан кейин эмизишни давом эттириш мумкин.

Флуконазол кўп марта қўлланганида ёки флуконазолнинг катта дозалари қўлланганида эмизиш тавсия этилмайди.

Автотранспортни ёки бошқа механизмларни бошқаришда реакция тезлигига таъсир қилиш қобилияти.

Дифлюзол препаратини автотранспортни бошқариш ёки бошқа механизмлар билан ишлаш қобилятига таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаган.

Пациентларни флуконазолни қўллаш вақтида бош айланиши ёки тиришишлар ривожланиши мумкинлиги хақида хабардор қилиш керак. Бундай симптомлар ривожланганида автотранспортни бошқариш ёки бошқа механизмлар билан ишлаш тавсия этилмайди.

Болалар.

Бу гуруҳ пациентларда капсулалар шаклидаги дори воситасини, болалар капсулани ютиш қобилиятига эга бўлганларида, бу одатда 5 ёшдан бошлаб мумкин бўлади, қўллаш мумкин.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Флуконазолнинг дозасини ошириб юборилиши ҳақида хабар берилган; бир вақтда галлюцинациялар ва параноидал хатти-харакат хақида хабар берилган.

Доза ошириб юборилганида симптоматик тутиб турувчи даволашни ўтказиш ва зарурати бўлган ҳолда – меъдани ювиш керак.

Флуконазол аҳамиятли даражада сийдик билан чиқарилади; жадалланган диурез препаратнинг чиқарилишини тезлаштириши мумкин. 3 соат давомийликдаги гемодиализ қон плазмасидаги флуконазолнинг даражасини тахминан 50% га пасайтиради.

Чиқарилиш шакли

Капсулалар 100 мг дан, 7 капсуладан блистерда, 1 блистер қутида.

Сақлаш шароити

Оригинал ўрамида, 25^оС дан юқори бўлмаган хароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

4 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.