ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМАСИ

АКТИЛИЗЕ^®

ACTILYSE^®

Препаратнинг савдо номи: Актилизе^®

Таъсир этувчи модда (ХПН): алтеплаза

Дори шакли: инфузия учун эритмани тайёрлаш учун лиофилизат

Таркиби:

фаол модда:              1 флакон                    Суюлтирилганидан кейин 1 мл эритмада

алтеплаза                   20,0 мг ёки                            1,0 мг

50,0 мг

ёрдамчи моддалар: L-аргинин, фосфат кислотаси, полисорбат 80;

эритувчи: инъекция учун сув.

Таърифи: лиофилизат: оқ ёки оч-сариқ масса;

                  эритувчи: рангсиз тиниқ суюқлик.

Фармакотерапевтик гуруҳи: фибринолитик восита.

АТХ коди: B01AD02.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

АКТИЛИЗЕ^® нинг фаол ингредиенти рекомбинант одам плазминогенининг тўқима активатори, гликопротеин, алтеплаза бўлиб, плазминогенни плазминга айланишини бевосита фаоллаштиради. Вена ичига юборилганидан кейин алтеплаза қон айланиш тизимида нисбатан фаол бўлмаган ҳолда қолади. У фибрин билан боғланганидан кейин фаоллашади, плазминогенни плазминга айланишини чақиради ва фибрин қуйқасини эришига олиб келади.

Фибринга нисбатан ўзининг нисбий спецификлиги туфайли, алтеплаза 100 мг дозада         4 соатдан кейин фибриногеннинг қондаги даражасини ўртача 60% га пасайишига олиб келади, у одатда 24 соатдан кейин 80% гача тикланади. Плазминоген ва альфа-                   2-антиплазминнинг даражаси 4 соатдан кейин мувофиқ равишда 20% ва 35% гача пасаяди, сўнгра эса, 24 соатдан кейин яна 80% дан кўпроққача ошади. Қон томир тизимидаги фибриногеннинг даражасини аҳамиятли ва давомли пасайиши фақат бир неча пациентларда аниқланган.

Ўткир миокард инфаркти бўлган 40000 дан кўп пациентларни ўз ичига олган тадқиқотларда (Custo) 100 мг АКТИЛИЗЕ^® ни гепарин билан вена ичига ёндош 90 минут давомида юбориш стрептокиназани (60 минут давомида  1,5 млн. бирликда) юбориш билан солиштирилганда ўлим даражасини 30 кундан кейин (6,3%), гепаринни тери остига ёки вена ичига юбориш билан солиштирилганда (7,3%) пасайишига олиб келган. АКТИЛИЗЕ^® ни даволаш учун қўлланган пациентларда тромболизисдан кейин препаратни 60 ва 90 минут давомида юборилганда стрептокиназа билан даволанган пациентларга қараганда қон томирларни ўтказувчанлигини юқори даражаси аниқланган. Препаратни 180 минут ва ундан кўп вақт давомида юборилганда қон томирларни ўтказувчанлигида фарқлар аниқланмаган.

Тромболитиклар юборилмаган пациентлар билан солиштирилганда ўлим даражаси 30 кундан кейин паст бўлган. Альфа-гидроксибутиратдегидрогеназани ажралиб чиқиши пасаяди. Қоринчаларнинг умумий фаолияти, шунингдек деворларининг регионар ҳаракати тромболитиклар юборилмаган пациентлар билан солиштирилганда камроқ ҳолларда бузилади.

Миокард инфаркти

Симптомлар пайдо бўлганидан кейинги 6-24 соатлик даврда 100 мг АКТИЛИЗЕ^® ни 3 соат давомида юборилган плацебо-назоратланган тадқиқотларда (LATE) плацебо билан солиштирилганда ўлим кўрсаткичини 30 кун давомида камайиши кузатилган. Миокард инфарктининг аниқ симптомлари бўлган ҳолларда симптомлар пайдо бўлганидан кейинги 24 соатгача бўлган вақт давомида бошланган даволаш самарали бўлиши мумкин.

Ўпка артериясининг эмболияси

Ўпка артериясининг ўткир массив гемодинамик ностабил эмболияси бўлган пациентларда АКТИЛИЗЕ^® билан бўлган тромболитик даволаш тромб ўлчамини ва ўпка артериясида босимни тезда камайишига олиб келади. Ўлим тўғрисида маълумотлар йўқ.

Бош мияни ўткир инфаркти

АҚШ да ўтказилган иккита тадқиқотда (NINDS А/В) сезиларли катта миқдордаги пациентларда алтеплазани плацебо билан солиштириб қўлланганда ижобий якун кузатилган (самарани йўқлиги ёки  минимал самара). Бу натижалар ECASS III тадқиқотларида тасдиқланган (қуйида пастдаги хат бошига қаранг) бўлиб, иккита Европа давлатларида ва қўшимча АҚШда ўтказилган тадқиқотлардан кейин дори воситасини ЕҲ давлатларида мавжуд бўлган тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасида кўрсатилганидан сезиларли фарқланадиган шароитларда мувофиқ натижаларни  намойиш қилмаган.

Плацебо-назоратланган икки ёқлама яширин ECASS III тадқиқоти Европада бош мияни ўткир инфаркти бўлган пациентлар иштирокида 3-4,5 соатлик терапевтик оралиқ доирасида ўтказилган.

Дори воситасини ECASS III тадқиқотларида АКТИЛИЗЕ^® ни кўрсатма бўйича бош мия инфаркти учун терапевтик оралиқдан, яъни 4,5 соат ташқари ҳолларда қўлланилиши Европа қисқача характеристикасига мувофиқ келган. Бирламчи якуний нуқта – ижобий (Рэнкиннинг модификацияланган шкаласи (mRS 0-1) ёки салбий (mRS 2-6) якунларга бўлиниши ифодаланган 90 кундан кейинги лаёқатсизлик ҳисобланган. Ҳаммаси бўлиб 821 пациентлар гуруҳларга рандомизация қилинган: (418 алтеплаза/403 плацебо). Алтеплаза гуруҳидаги пациентларнинг кўп қисмида (52,4%) плацебога нисбатан ижобий натижалар кузатилган (45,2%; имкониятлар нисбати: 1,34; 95%-ишончли интервал: 1,02-1,76; p = 0,038). Симптомлар билан кечувчи бош мияга қон қуйилишларининг сони плацебо гуруҳига нисбатан алтеплаза гуруҳида кўпроқ бўлган (17,6% билан солиштирилганда 27,0%, p = 0,0012); ўлим даражаси паст бўлган ва алтеплаза (7,7%) ва плацебо (8,4%) гуруҳларида фарқ қилмаган (p = 0,681). ECASS III тадқиқоти гуруҳи томонидан олинган натижалар даволашни бошлашдан олдин узоқ вақт ўтган бўлса, бу ўлим хавфини ва бош мия ичига қон қуйилишлари симптомларини ошишини тасдиқлайди.

ECASS III тадқиқотининг натижалари АКТИЛИЗЕ^® ни 3 ва 4,5 соатлар оралиғида қўлланилиши ижобий соф клиник фойдадан далолат беради, шу билан бир вақтда умумий маълумотлар таҳлили алтеплазани 4,5 соатдан кейин қўлланганда соф клиник фойдани бўлмаслини намойиш қилган.

Бош мияни ўткир инфарктининг симптомлари пайдо бўлганидан кейин 4,5 соат давомида препарат юборилганда АКТИЛИЗЕ^® билан даволашнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги бош мияни ўткир инфарктининг регистри (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry) нинг маълумотларига мувофиқ баҳоланган. Ушбу тадқиқотларда 0-3 соат давомида препарат юборилган 21566 пациентларда хавфсизлик бўйича олинган натижалар бош мияни ўткир инфаркти бошлангандан кейин препаратни терапевтик оралиғи 3-4,5 соатни ташкил қилган 2376 пациент билан солиштирилган. Бош мия ичига симптомли қон қуйилиш ҳоллари сони (SITS-MOST таърифига мувофиқ) препаратни 3-4,5 соат давомида юборилган пациентларда (2,2%), даволаш биринчи 3 соат давомида бошланган пациентлар (1,7%) билан солиштирилганда юқори бўлган.

3 ойдан кейин ўлим даражаси препаратни 3-4,5 соатлик терапевтик оралиғи давомида юборилган (12,0%) ва 0-3 соатлик терпевтик оралиғи давомида (12,3%) юборилгандаги билан имкониятларни нисбати тўғриланмаганда 0,97 (95% CL: 0,84-1,13; р=0,70), имкониятларни нисбати тўғриланганда-1,26 (95% CL: 1,07-1,49; р=0,05) бир хил даражада бўлган. SITS кузатуви маълумотлари бош мияни ўткир инфаркти симптомларини пайдо бўлганидан кейин препаратнинг юбориш вақти алтеплаза билан даволаш натижаларини олиндан этувчи муҳим омил эканлигини тўғрисидаги клиник тадқиқотлари хулосасини тасдиқлайди.

Фармакокинетикаси

АКТИЛИЗЕ^® қон оқимидан тез чиқарилади ва асосан жигарда (препаратнинг плазмадаги клиренси минутига 550-680 мл ни ташкил қилади) метаболизмга учрайди. Плазмадан аҳамиятли ярим чиқарилиш даври (Т½α) 4-5 минутни ташкил қилади. Бу 20 минутдан кейин плазмада препаратнинг дастлабки миқдоридан 10% дан камроғи қолишини билдиради. Препаратнинг қолган миқдори учун (Т½α) тахминан 40 минутни ташкил қилиши кўрсатилган.

Қўлланилиши

Ўткир миокард инфарктини тромболитик даволаш

• 90 минутли (тезкор) дозалаш тартиби («Қўллаш усули ва дозалари» бўлимига қаранг): даволаш симптомлар пайдо бўлганидан кейин 6 соат давомида бошланиши мумкин бўлган пациентлар учун;
• 3 соатли дозалаш тартиби («Қўллаш усули ва дозалари» бўлимига қаранг): даволаш симптомлар пайдо бўлганидан кейин 6 ва 12 соатлар орасида бошланиши мумкин бўлган пациентлар учун;

Ўткир миокард инфарктида АКТИЛИЗЕ^® инфаркт бошланганидан кейин биринчи 30 кун ичида ўлим даражасини пасайтириши исботланган.

Ностабил гемодинамика билан кечувчи ўпка артериясининг ўткир массив эмболиясини тромболитик даволаш

Бу ташҳис иложи борича объектив, масалан, ўпка артериясининг ангиографияси ёки  ноинвазив усуллар, масалан, ўпка томографияси ёрдамида тасдиқланиши керак.

Ўлим ва ўпка эмболиясини даволашнинг кейинги натижаларига ижобий таъсири тўғрисида маълумотлар йўқ.

Бош мияни ўткир инфарктини тромболитик даволаш

Даволаш, фақат агар бош мия инфарктининг симптомлари ривожланганидан кейин биринчи 4,5 соат давомида бошланса ва агар тегишли визуализация усуллари, масалан, бош миянинг компьютер томографияси (КТ) ёрдамида бош мия ичига қон қуйилиши истисно қилинсагина қўлланади. Даволашнинг самарадорлиги вақтга бевосита боғлиқ, даволаш қанчалик эрта бошланган бўлса, унинг натижаси шунчалик яхши бўлади.

Қўллаш усули ва дозалари

АКТИЛИЗЕ^® ни симптомлар пайдо бўлганидан кейин иложи борича тезроқ қўллаш керак. Қуйидаги дозалари қўлланилади.

АКТИЛИЗЕ^® сақловчи флакон ичидагини (20 мг ёки 50 мг), стерил шароитларда инъекция учун сувда қуйидаги жадвалда кўрсатилганига мувофиқ шундай эритиладики, алтеплазанинг якуний концентрацияси 1 мг алтеплаза/мл ни ёки 2 мг алтеплаза/мл ни ташкил қилсин.

Эритмани суюлтирилгандан кейин вена ичига юбориш лозим. Эритмани кейинчалик стерил 9 мг/мл (0,9%) натрий хлориди эритмаси билан алтепазани минимал 0,2 мг/мл концентрациясигача суюлтириш мумкин. Бирламчи тайёрланган эритмани кейинчалик инъекция учун сув билан, углевод асосли инъекция учун эритмалар, масалан декстроза билан суюлтириш тавсия қилинмайди. АКТИЛИЗЕ^® ни бошқа дори воситалари (хатто гепарин билан), инфузия учун флаконда, вена ичига юбориш учун умумий тизимида аралаштириш мумкин эмас. Алтеплазани 1 мг/мл концентрациядаги эритмасини тайёрлаш учун, эритувчини ҳамма ҳажмини АКТИЛИЗЕ^® кукунини сақлаган флаконга ўтказилади.

Алтеплазани 2 мг/мл концентрациядаги эритмасини тайёрлаш учун, эритувчини фақат ярмини ишлатиш лозим. Бундай ҳолатларда эритувчини керакли ҳажмини АКТИЛИЗЕ^® ли флаконга ўтказиш учун ҳар доим шприц ишлатилиши керак.

Кукун эритувчи билан эритилганида аралашма тўлиқ эриб кетгунича аста-секин аралаштириб туриш керак. Жадал аралаштириш кўпик ҳосил бўлишига олиб келиши мумкин. Эритма суюлтирилгандан кейин фақат бир марталик қўллаш учун мўлжалланган.

Ишлатилмаган эритмани ташлаб юбориш лозим.

Болалар ва ўсмирлар учун қўллаш тажрибаси йўқ. АКТИЛИЗЕ^® болаларда ва ўсмирларда бош мияни ўткир инфарктини даволаш учун қўлланмайди.

Миокард инфаркти

а) миокард инфаркти бўлган пациентлар учун 90 минутли (тезкор) дозалаш тартиби, уларда даволаш симптомлар пайдо бўлганидан кейин 6 соат давомида бошланиши мумкин:

Тана вазни 65 кг дан кам бўлган пациентларда дозага тана вазнидан келиб чиққан ҳолда жадвалга мувофиқ тузатиш киритиш лозим:

б) симптомлар ривожланганидан кейин 6 ва 12 соатлар оралиғида бошланиши мумкин бўлган пациентлар учун 3-соатлик дозалаш тартиби:

Тана вазни 65 кг дан кам бўлган пациентларда йиғинди доза 1,5 мг/кг дан ошмаслиги керак.

Алтеплазанинг максимал дозаси 100 мг ни ташкил қилади.

Ёрдамчи даволаш:

Жорий халқаро стандартларга мувофиқ ST сегментини кўтарилиши билан кечувчи миокард инфаркти бўлган пациентларда ёрдамчи қон ивишига қарши даволаш ўтказилади.

Симптомлар пайдо бўлганидан кейин иложи борича  тезроқ ацетилсалицил кислотасини қабул қилишни бошлаш ва қарши кўрсатмалар бўлмаса уни бутун ҳаёти давомида давом эттириш лозим.

Ўпка артериясининг эмболияси

100 мг ни ташкил қилувчи алтеплазанинг йиғинди дозасини 2 соат давомида юбориш керак. Энг катта тажриба дозалашнинг қуйидаги тартибда қўлланганда олинган:

Тана вазни 65 кг дан кам бўлган пациентларда препаратнинг умумий дозаси 1,5 мг/кг дан ошмаслиги керак.

Ёрдамчи даволаш

АКТИЛИЗЕ^® қўлланганидан кейин агар қисман фаоллаштирилган тромбопластин вақти (ҚФТВ) норманинг юқори чегарасидан камида икки марта ортиқ бўлса, гепаринни қўллашни бошлаш (ёки давом эттирилиши) лозим. Инфузия ҚФТВ кўрсаткичини 50-70 секундлар орасида тутиб туриш учун тўғриланиши керак (кўрсаткичлар дастлабки даражадан 1,5-2,5 марта ортиқ бўлиши керак).

Бош миянинг ўткир инфаркти

Даволаш ва кейинги кузатувларни тромболитик даволашни ўтказиш бўйича тажрибаси бўлган шифокор амалга ошириши керак.

Тавсия қилинган 0,9 мг/кг тана вазнига дозани (максимал 90 мг), препаратнинг йиғинди дозасини 10% ни ташкил қилувчи дозани дастлабки в/и оқим билан юборилганидан кейин 60 минут давомида инфузион юборилади.

Симптомлар бошланганидан кейин АКТИЛИЗЕ^® билан даволашни иложи борича тезроқ 4,5 соат давомида бошлаш керак.

Симптомлар бошланганидан кейин 4,5 соатдан кўп вақтда қўлланганда хавф-фойда нисбатлари салбий, чунки АКТИЛИЗЕ^® ни қўллаш мумкин эмас.

Ёрдамчи даволаш:

Бош мияни ўткир инфарктининг симптомлари бошланганидан кейин биринчи 24 соат давомида гепарин ва ацетилсалицил кислотаси билан бирга қўлланаётган даволашнинг юқорида кўрсатилган тартибини хавфсизлиги ва самарадорлиги етарлича ўрганилмаган. Шунинг учун даволаш бошланганидан кейин биринчи 24 соатда ацетилсалицил кислотасини қўллашдан ёки гепаринни вена ичига юборишдан сақланиш керак. Агар гепаринни бошқа кўрсатмалар юзасидан (масалан, чуқур веналар тромбозини олдини олиш учун) қўллаш талаб қилинса, унинг дозаси кунига 10 000 ХБ дан ошмаслиги керак, бунда препарат тери остига юборилади.

Ножўя таъсирлари

Қуйида келтирилган ножўя реакциялар тизим-аъзоларни синфлари ва пайдо бўлиш тез-тезлиги бўйича таснифланган. Тез-тезлиги бўйича гуруҳлаш қуйидаги тоифаларга мувофиқ ишлаб чиқилган: жуда тез-тез (≥ 1/10), тез-тез (≥ 1/100 дан <1/10гача), тез-тез эмас (≥ 1/1000 дан <1/100гача), кам ҳолларда (≥ 1/10000 дан <1/1000гача), жуда кам ҳолларда (<1/10000), номаълум (мавжуд бўлган маълумотлар бўйича  баҳолаш мумкин эмас).

Ножўя самаралари сифатида бош мия инфарктида бош мия ичига қон қуйилишларини ва миокард инфарктида реперфузион аритмияларини истисно қилган ҳолда ўпка артериясининиг эмболиясида ва бош мияни ўткир инфарктида АКТИЛИЗЕ^® дан бўладиган ножўя самараларнинг сифат ва миқдорий профили миокард инфарктидаги ножўя самараларнинг профилидан фарқланишини  тахмин қилувчи тиббий сабаблари мавжуд эмас.

Қон кетиши

АКТИЛИЗЕ^® ни қўллаш билан боғлиқ бўлган энг кўп учрайдиган ножўя самара, гематокрит ва/ёки гемоглобинни пасайишига олиб келувчи қон кетишидир:

жуда тез-тез: шикастланган қон томиридан қон кетиши (масалан, гематома);

инъекция қилиш жойидан қон кетиши (пункция қилиш жойидан қон кетиши, катетерни қўйиш жойида гематома, катетерни қўйиш жойидан қон кетиши);

тез-тез:            бош миянинг ўткир инфарктини даволашда бош мия ичига қон кетиши (масалан, бош мияга қон қуйилиши, церебрал гематома, геморрагик инсульт, инсультни геморрагик трансформацияси, бош мия ичида гематома, субарахноидал қон қуйилиши). Бош мияни ўткир инфарктини даволашда клиник яққол бош мия ичига қон қуйилишлар асосий ножўя самаралар бўлиб ҳисобланади (пациентларни 10% гачасида умумий ўлимни ва турғун меҳнатга лаёқатсизликни оширмаган ҳолда, яъни mRS 5 ва 6);

нафас йўлларидан қон кетишлар (масалан, ҳалқумдан қон кетишлар, бурундан қон кетишлар, қон тупуриш);

меъда-ичак йўлларидан қон кетишлар (масалан, меъдадан қон кетиши, меъда ярасидан қон кетиши, тўғри ичакдан қон кетиши, қон аралаш қусиш, мелена, оғиз бўшлиғидан қон кетиши, милкларни қонаши);

экхимозлар;

урогенитал қон кетишлари (масалан, гематурия, сийдик-чиқариш йўлларидан қон кетишлар);

тез-тез эмас:  ўткир миокард инфарктини ва ўпка артериясининг ўткир эмболиясини даволашда бош мия ичига қон кетишлар (масалан, бош мияга қон қуйилишлар, церебрал гематома, геморрагик инсульт, инсультни геморрагик трансформацияси, бош мия ичида гематома, субарахноидал қон қуйилиши); қулоқдан қон кетиши;

гемоперикард;

қорин ичида қон кетиши (масалан, қорин ичида гематома);

кам ҳолларда:

паренхиматоз аъзолардан қон кетиши (масалан, жигардан қон кетиши, ўпкадан қон кетиши);

жуда кам ҳолларда: кўз соққасига қон қуйилиши. Бош мия инфарктидан кейин пациентларда ўлим ва узоқ меҳнатга лаёқатсизлик (шу жумладан бош мия ичига қон кетиши тўғрисида) ва бошқа жиддий қон кетишлари тўғрисида хабар қилинган.

Потенциал қон кетишини, айниқса церебрал қон кетиш пайдо бўлиш ҳолларида, фибринолитик даволашни дарҳол тўхтатиш керак. Аммо ярим чиқарилишини қисқалиги ва умумий қон ивиши омилларига минимал таъсири сабабли қон ивиши омилларини алмаштиришга зарурат йўқ. Кўпчилик пациентларда қон кетишини тромболитик ва антикоагулянт даволашни тўхтатиб, қон ҳажмини тўлдириб ва қон томирини қўл орқали сиқиб тўхтатиш мумкин. Агар қон кетиши бошланганидан кейин 4 соат давомида гепарин юборилган бўлса протаминни қўллашни кўриб чиқиш лозим. Бундай консерватив чораларга нисбатан реакциялар бўлмаган бир неча пациентлар учун қон препаратларни рационал қўллаш кўрсатилган. Криопреципитатни, янги музлатилган қон плазмасини ва тромбоцитларни ҳар бир юборишдан кейин қайта аниқланадиган клиник ва лаборатор кўрсаткичларга мувофиқ трансфузион буюриш мумкин. Криопреципитат инфузиясини фибриногенни 1 г/л концентрацияга эришгунича ўтказиш мақсадга мувофиқ. Антифибринолитик воситаларини охирги муқобил даволаш сифатида қўллаш  имконини қайта кўриб чиқиш мумкин.

Иммун тизими томонидан бузилишлар:

тез-тез эмас:   ўта юқори сезувчанлик реакциялари/анафилактоид реакциялар (масалан, аллергик реакциялар, шу жумладан тошма, эшакеми, бронхоспазм, ангионевротик шиш, гипотензия, шок ёки ҳар қандай бошқа аллергик реакциялар);

жуда кам ҳолларда:  оғир анафилактоид реакциялар.

Кам ҳолларда АКТИЛИЗЕ^® га (паст титрларда) антителаларни транзитор ҳосил бўлиши кузатилган, аммо буни клиник аҳамияти аниқланмаган.

Нерв тизими томонидан бузилишлар:

жуда кам ҳолларда:  нерв тизими билан боғлиқ бузилишлар (масалан, тутқаноқ хуружи, тиришишлар, афазия, нутқни бузилиши, делирий, ўткир бош мия синдроми, ажитация, онгни чалкашиши, депрессия, психоз) кўпинча ёндош ишемик ёки геморрагик цереброваскуляр бузилишлари билан боғлиқ бузилишлар.

Юрак томонидан бузилишлар:

Бошқа тромболитик воситаларини қўллангандаги каби миокард инфарктининг ва/ёки тромболитикларни қўллаш оқибатида учрайдиган қуйидаги бузилишлар тўғрисида хабар қилинган:

жуда тез-тез:  қайталанувчи ишемия/стенокардия, гипотензия ва юрак етишмовчилиги/ўпка шиши, реперфузион аритмиялар (масалан, аритмия, экстрасистолия, I даражадан тўлиқ блокадагача бўлган атриовентрикуляр блокада, бўлмачаларни фибрилляцияси/титраши, брадикардия, тахикардия/фибрилляция, электромеханик диссоциация (EMD));

тез-тез:           юракни тўхташи, кардиоген шок ва қайта инфаркт;

тез-тез эмас:   митрал регургитация, ўпка эмболияси, бошқа тизимли эмболия/церебрал эмболия, қоринчалараро тўсиқ нуқсони.

Юрак томонидан бузилишлар ҳаёт учун хавф туғдирувчи ва ўлимга олиб келиши мумкин.

Қон томир томонидан бузилишлар

тез-тез эмас:   эмболия, (тромболитик эмболизация), у жалб қилинган аъзоларда мувофиқ оқибатларга олиб келиши мумкин.

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар

тез-тез:           кўнгил айниши, қусиш;

Лаборатор ва инструментал маълумотлар

жуда тез-тез:  артериал босимини пасайиши;

тез-тез:           тана ҳароратини ошиши;

Дори воситасини қўлланишиш билан боғлиқ муолажалар оқибатидаги шикастланишлар, токсик ҳолатлар ва асоратлар

кам ҳолларда:  ёғли эмболия (холестерин кристаллари билан эмболизация қилиниши), у жалб қилинган аъзолари томонидан мувофиқ оқибатларга олиб келиши мумкин.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

АКТИЛИЗЕ^®ни алтеплазага, гентамицинга (қолдиқ қисми, фаол ингредиентни ишлаб чиқаришда ишлатилади), шунингдек препаратнинг бошқа компонентларига юқори сезувчанлиги бўлган пациентларга юбориш мумкин эмас.

Бошқа тромболитик воситалар каби, АКТИЛИЗЕ^®ни қон кетишларини юқори хавфи бўлган ҳолларда, шу жумладан:

• ҳозирги вақтда ёки илгариги 6 ой давомида сезиларли қон кетиши;
• геморрагик диатез;
• перорал антикоагулянтларни, масалан, варфарин самарали даволанаётган пациентларга;
• яққол ёки яқиндаги ёки хавфли қон кетишлар;
• ҳозирда ёки анамнезида бош мия ичига қон қуйилишлар;
• бош мия ички қон қуйилишига шубҳа қилинганда ёки аневризма билан боғлиқ субарахноидал қон кетишидан кейинги ҳолат;
• анамнезда марказий нерв тизимининг касалликлари (шу жумладан, ўсмалар, бош ёки орқа миядаги жарроҳлик аралашувлар);
• ҳозирги вақтда ёки анамнездаги бош мия ички қон қуйилиши (шу жумладан субарахноидал);
• яқинда (10 кундан кам) юракни травматик ташқи массажи, туғруқлар, компрессия бўлмаган қон томирини яқинда ўтказилган пункцияси (масалан, ўмров ости ёки бўйинтуруқ веналари);
• оғир назорат қилиб бўлмайдиган артериал гипертензия;
• бактериал эндокардит, перикардит;
• ўткир панкреатит;
• охирги уч ой давомида тасдиқланган меъда ёки ўн икки бармоқ ичак яра касаллиги;
• қизилўнгач веналарини варикоз кенгайиши, артериал аневризмалар, артериялар/веналарнинг ривожланиш нуқсонлари;
• қон кетишини ривожланишининг юқори хавфи бўлган ўсмалар;
• жигарнинг оғир касалликлари, шу жумладан жигар етишмовчилиги, цирроз, портал гипертензия (шу жумладан қизилўнгач веналарининг варикоз кенгайиши) ва фаол гепатит;
• охирги 3 ой давомида ўтказилган йирик жарроҳлик аралашуви ёки кучли жароҳат.

Препарат ўткир миокард инфаркти ва ўпка артериясининг эмболиясини даволаш учун қўлланган ҳолларда қўшимча қуйидаги қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатларни ҳам ҳисобга олиш лозим:

• бош мия ички қон қуйилиши ёки анамнездаги номаълум этиологияли инсульт;
• 3 соат давомида кечган бош мия инфарктидан ташқари бўлган сўнгги 6 ой давомидаги ўткир мия инфаркти ёки транзитор ишемик ҳуружлар;

Препарат бош мияни ўткир инфарктини даволаш учун қўлланган ҳолларда қўшимча қуйидаги қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатларни ҳам ҳисобга олиш лозим:

• бош мия инфарктининг симптомларини инфузия бошланишидан 4,5 соат олдин бошланиши ёки симптомларни бошланиш вақти тўғрисида аниқ маълумотларнинг йўқлиги;
• бош миянинг ўткир инфарктида ҳолатни тез яхшиланиши ёки инфузия бошланган вақтда симптомларни кучсиз намоён бўлиши;
• клиник маълумотлар (масалан, агар NIHSS кўрсаткичи >25 (АҚШ Миллий саломатлик институтининг (NIHSS) инсультни оғирлик даражасини баҳолаш шкаласи)) асосида ва/ёки тегишли визуализация усулларининг натижалари бўйича оғир кечувчи бош мия инфаркти;
• бош мия инфарктининг бошидаги тиришишлар;
• компьютер томографияси ёрдамида тасдиқланган бош мия ичига қон қуйилишлар;
• субараханоидал қон кетиши тахмин қилинадиган симптомлар, хатто агар компютер томографияси натижалари нормада бўлса ҳам;
• ўтказилган бош мия инфаркти ёки аввалги 3 ой давомидаги бошнинг жиддий жароҳати тўғрисидаги маълумотлар;
• анамнездаги қандли диабет фонида ўтказилган бош мия инфаркти;
• бош мия инфаркти бошланишидан олдин 48 соат давомида гепаринни қўлланиши, агар шу пайтда қисман фаоллашган тромбопластин вақти (ҚФТВ) ошган бўлса;
• тромбоцитлар сони 100 000/мм³ дан кам;
• систолик артериал босим 185 мм сим. уст. дан юқори ёки диастолик артериал босим
  110 мм сим. уст. дан юқори бўлса ёки артериал босимни шу чегараларигача пасайтириш учун жадал даволашни (препаратларни вена ичига юбориш) қўллашнинг зарурати;
• қондаги глюкозанинг даражаси< 50 ёки >400 мг/дл.

АКТИЛИЗЕ^® 18 ёшгача бўлган болалар ва ўсмирларда қўлланмайди.

АКТИЛИЗЕ^® 80 ёшдан ошган катта пациентларда бош мияни ўткир инфарктини даволаш учун қўлланмайди.

Дориларнинг ўзаро таъсири

АКТИЛИЗЕ^®ни одатда ўткир миокард инфарктида қўлланадиган бошқа дори препаратлари билан ўзаро таъсирини ўрганиш бўйича махсус тадқиқотлар ўтказилмаган.

АКТИЛИЗЕ^® билан даволашни бошлашдан олдин, даволаш вақтида ёки ундан кейин, қон ивишига таъсир қилувчи ёки тромбоцитлар фаолиятини ўзгартирувчи дори воситаларини қўллаш қон кетиш хавфини ошириши мумкин.

ААФ ингибиторларини бир вақтда қўлланиши анафилактоид реакцияларнинг хавфини ошириши мумкин. Анафилактоид реакцияларнинг таърифланган таҳлилини маълумотларига мувофиқ, улар кўпроқ ААФ ингибиторларини қабул қилган пациентларда кузатилган. Гликопротеин IIb/IIIa антогонистларини бир вақтда қўллаш қон кетиш хавфини оширади.

Махсус кўрсатмалар

Ўткир миокард инфаркти ва ўпка артериясининг ўткир эмболияси ёки бош мияни ўткир инфарктини даволашда қуйидаги эҳтиёткорлик чораларига амал қилиш керак:

АКТИЛИЗЕ^® билан даволашни тромболитик даволашни ўтказиш тажрибасига эга ва у қўлланганида назорат қилиш имкониятига эга бўлган шифокор ўтказиши лозим. АКТИЛИЗЕ^® ни ишлатганда бошқа тромболитик препаратлар билан бўлгани каби, тассарруфида стандарт реанимацион жиҳозлар ва тегишли дори воситаларига эга бўлиш тавсия қилинади.

Қон кетиши

АКТИЛИЗЕ^® билан даволашнинг энг кўп учрайдиган асорати қон кетишидир. Гепаринни бир вақтда қўллаш қон кетишини юз беришига олиб келиши мумкин. АКТИЛИЗЕ^® фибринни эритиши туфайли, яқинда пункция қилинган жойлардан қон кетиши пайдо бўлиши мумкин. Шунинг учун тромболитик даволаш қон кетиши мумкин бўлган жойларни (шу жумладан катетерни киритиш жойлари, артериал ва веноз пункциялар, кесилган ва инъекция қилинган жойлар) синчиклаб кузатишни талаб қилади. АКТИЛИЗЕ^® билан даволаш вақтида қаттиқ катетерларни ишлатиш, вена ичига инъекциялар ва асосланмаган муолажалардан сақланиш керак.

Оғир қон кетиши юз берган, айниқса бош мия ичига қон қуйилиши ҳолида, фибринолитик даволаш, шунингдек гепаринни қўллаш дарҳол тўхтатилиши лозим. Агар қон кетиши бошланишидан олдин 4 соат давомида гепарин қўлланган бўлса, протаминни ишлатиш мақсадга мувофиқлиги масаласини кўриб чиқиш лозим. Кам ҳолларда, юқорида кўрсатилган консерватив чора-тадбирлар самарасиз бўлса ва қон кетиши давом этса, қон препаратларини қўллаш кўрсатилган.

Криопреципитатни, қоннинг янги музлатилган плазмасини ва тромбоцитларни трансфузион юборилиши, ҳар бир юборишдан кейин такрорий аниқланадиган клиник ва лаборатория кўрсаткичларга мувофиқ буюрилиши мумкин. Криопреципитатнинг инфузиясини фибриногеннинг концентрацияси 1 г/л га етгунича ўтказган афзал. Антифибринолитик воситаларни қўллаш мумкинлигини кўриб чиқиш мумкин.

Ўткир миокард инфарктида ва ўпка артериясининг эмболиясида АКТИЛИЗЕ^® ни 100 мг дан ортиқ дозада, ўткир миокард инфарктида эса – 90 мг дан ортиқ дозада қўллаш мумкин эмас, чунки бош мияга қон қуйилиш хавфи ошади.

Юқори сезувчанлик

Даволаниш тугаганидан кейин рекомбинант одам тўқима плазминогени активаторига антителаларни турғун ҳосил бўлиши кузатилмаган. АКТИЛИЗЕ^® ни такрор қўллашнинг тизимли тажрибаси йўқ. АКТИЛИЗЕ^® ни юборилиши чақирган анафилактоид реакциялар кўп кузатилмайди, алтеплазага, гентамицинга (қолдиқ қисми, ишлаб чиқарилишида ишлатилади), шунингдек препаратнинг бошқа компонентларига юқори сезувчанлик билан боғлиқ бўлиши мумкин. АКТИЛИЗЕ^® лиофилизация қилинган кукун сақловчи шиша флакон учун тиқин, аллергик реакцияларни чақириши мумкин бўлган табиий каучук (латекс ҳосиласи) ни сақлайди.

Анафилактоид реакция ривожланган ҳолда, инфузияни тўхтатиш ва тегишли даволашни буюриш керак.

Кекса пациентларда  бош мия ичига қон қуйилишлари хавфи юқори, шунинг учун бундай пациентлар учун хавф/фойда нисбатини  баҳолашни синчков ўтказиш лозим.

АКТИЛИЗЕ^® ни болаларда ва ўсмирларда қўллаш тажрибаси чекланган.

ААФ ингибиторларини бир вақтда қабул қилаётган пациентларнинг ҳолатини назорат қилиш тавсия қилинади («Ножўя таъсирлари» бўлимига қаранг). Бошқа тромболитик воситалар каби, АКТИЛИЗЕ^® ни қуйидаги ҳолларда қон кетишининг потенциал хавфи ва кутилаётган фойда синчиклаб баҳолагандан кейин қўллаш керак:

• яқинда қилинган мушак ичига инъекция ёки биопсия, компрессия бўлмайдиган қон томирларни пункцияси, реанимацияда юракни массаж қилиш каби енгил жароҳатлар;
• қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар сифатида кўрсатилмаган қон қуйилишларини юқори хавфи билан характерланувчи ҳолатлар.

Перорал антикоагулянтлар билан даволанаётган пациентлар

Агар дозалаш тартибини ёки антикоагулянтларни охирги марта қабул қилингандан кейинги вақтда қон ивиши тизимига  клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмайдиган дори воситаларини антикоагулянт фаоллигига мувофиқ тестлар ёрдамида антикоагулянтлар билан даволанишнинг қолдиқ самарадорлигини  тасдиқлаш имконини бермаса АКТИЛИЗЕ^® ни қўллашни кўриб чиқиш мумкин (масалан, ҲНМ 1,3 К витамини антагонистлари ёки бошқа перорал антикоагулянтлар учун мувофиқ  тестлар нормани юқори чегарасида бўлади).

Ўткир миокард инфаркти ва ўткир ўпка эмболиясини даволашда қуйидагиларни қўшимча ҳисобга олиш лозим:

• систолик артериал босим >160 мм сим. уст.; бўлган пациентлар учун кутиладиган терапевтик фойда ва мумкин бўлган хавфни синчиклаб баҳолаш лозим;
• гликопротеин IIb/IIIa антагонистларини ёндош қўлланиши қон кетиш хавфини оширади.

Ўткир миокард инфарктини даволашда қуйидагиларни қўшимча равишда ҳисобга олиш лозим:

Даволашни жадал неврологик ёрдам кўрсатиш бўйича кўникмаларга ва тажрибага эга бўлган тажрибали шифокор ўтказиши керак. АКТИЛИЗЕ^® юбориладиган бош мияни ўткир инфаркти бўлган пациентлар бошқа кўрсатмалар билан солиштирилганда бош мия ичига қон қуйилишларни юқори хавфига дучор бўлиши мумкин, чунки қон кетиши асосан инфаркт шикастланиш жойида пайдо бўлади. Бу хусусан қуйидаги ҳолатларга тааллуқли:

• “Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар“ бўлимида кўрсатилган ҳамма ҳолатлар ва қон қуйилишини юқори хавфи бўлган ҳамма ҳолатлар;
• церебрал қон томирларни унчалик катта бўлмаган симптомсиз аневризмаси;
• бош мия инфаркти симптомларини ривожланиши бошлангандан кейин даволаш кеч бошланганида клиник фойда камаяди, бош мия ичига қон қуйилишларини хавфи ва летал якун даволаш эрта бошланган пациентлар билан солиштирилганда ошади.

Шунинг учун АКТИЛИЗЕ^® ни қўллашни орқага суриш мумкин эмас:

• ацетилсалицил кислотасини олдиндан қабул қилган пациентлар бош мия ичига қон қуйилишини пайдо бўлишини катта хавфига дучор бўлиши, айниқса АКТИЛИЗЕ^® ни юбориш кеч бошланганда;
• 80 ёшдан катта пациентларда бош мия ичига қон қуйилишлари хавфи юқори, даволашдан бўлган чин фойда ёш пациентлар билан бўлган билан солиштирилганда кам. Шунинг учун АКТИЛИЗЕ^® ни қўллашни ва пациентни индивидуал ўзига хосликларини ҳисобга олган ҳолда синчков кўриб чиқиш керак.

Даволашни симптомлар пайдо бўлганидан кейин 4,5 соатдан кечикмасдан қуйидаги омиллар билан боғлиқ бўлган фойда/хавфни нохуш нисбатлари натижасида бошлаш лозим:

• даволаш натижаларини самарадорлиги вақт ўтиши билан камаяди;
• илгари ацетилсалицил кислотаси қўлланиб даволанган пациентларда ўлим даражаси ошади;
• симптомлар билан кечувчи бош мия ичига қон қуйилишини хавфи юқори.

Даволаниш вақтида ва у тугаганидан кейин 24 соат давомида артериал босимни (АБ) назорат қилиш лозим. Систолик АД >180 мм сим. уст. ёки диастолик АД >105 мм сим. уст. га ошганида антигипертензив препаратларни вена ичига юбориш тавсия қилинади.

Даволовчи самара илгари бош мия инфарктини ўтказган пациентларда ёки назорат қилиб бўлмайдиган қандли диабети бўлганида пасаяди. Бундай пациентларда фойда/хавф нисбати, гарчи ижобий бўлиб қолсада, унчалик ижобий ҳисобланмайди.

Бош мияни енгил инфаркти бўлган пациентларда хавф кутилаётган фойдадан устун бўлади, шунинг учун АКТИЛИЗЕ^® ни қўллаш тавсия қилинмайди.

Бош мияни жуда оғир инфаркти бўлган пациентларда бош мия ички қон қуйилиши ва ўлим хавфи ошган бўлади, бундай ҳолларда АКТИЛИЗЕ^® ни қўллаш мумкин эмас.

Бош мияни катта инфаркти бўлган пациентларда салбий якун, шу жумладан яққол бош мия ички қон қуйилиши ва ўлимнинг юқори хавфи аниқланади. Бундай ҳолларда даволашни ўтказишдан кутиладиган хавф ва фойдани синчковлик билан чамалаб кўриш керак.

Бош мия инфарктида даволашнинг ижобий натижасини эҳтимоли ёш ўтгани сайин, шунингдек бош мия инфарктининг оғирлик даражаси ошгани сайин ва қонда глюкоза даражаси ошганида камаяди. Айни пайтда, лаёқатликни жиддий бузилишлари ва ўлим ёки жиддий бош мия ички қон қуйилишининг эҳтимоли даволашдан қатъий назар ошади. АКТИЛИЗЕ^® ни бош мияни оғир инфаркти бўлган пациентларда (клиник маълумотлар бўйича ва/ёки визуализация текширувлари бўйича) ва қонда глюкозанинг дастлабки кўрсаткичлари <50 мг/дл ёки >400 мг/дл ни ташкил қилган ҳолларда қўллаш мумкин эмас.

Ишемияга учраган соҳанинг реперфузияси инфаркт соҳасида бош мия шишига олиб келиши мумкин. Геморрагиялар (қон кетишлари) нинг юқори хавфи туфайли, тромбоцитлар агрегациясини ингибиторларини алтеплаза ёрдамида тромболизис ўтказилганидан кейин биринчи 24 соат давомида қўллашни бошлаш мумкин эмас.

Ҳомиладорлик ва лактация

АКТИЛИЗЕ^®ни ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўллаш тажрибаси жуда чекланган. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқот натижалари репродуктив токсикликдан далолат беради. Ҳаётга бевосита хавф туғдирувчи касалликларда фойда ва потенциал хавф нисбатини чамалаб кўриш лозим. Алтеплазани кўкрак сутига ўтиш-ўтмаслиги номаълум.

Автомобилни ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Аниқланмаган.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгандан сўнг қўлланмасин!

Дозани ошириб юборилиши

Препаратнинг фибринга таъсирига нисбатан спецификликни борлигига қарамай, дозани ошириб юборилиши фибриноген ва қон ивишининг бошқа омиллари даражасини клиник ахамиятли камайишига олиб келиши мумкин. Кўпчилик ҳолларда АКТИЛИЗЕ^® ни юборишни тўхтатиш ва ушбу омилларининг физиологик тикланишини кутиш етарлидир. Бироқ агар жиддий қон кетиши бошланса, янги музлатилган плазма ёки «янги» қонни инфузияси тавсия қилинади, зарурат туғилганда эса синтетик антифибринолитикларни буюриш мумкин.

Чиқарилиш шакли

20 мг ёки 50 мг инфузия учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат флаконларда эритувчи (20 мл ёки 50 мл стерил инъекция учун сув флаконларда) билан мажмуада ва қўллаш бўйича йўриқнома билан бирга, ўрамда №1.

20 мг инфузия учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат ва эритувчи (20 мл стерил инъекция учун сув флаконларда) билан бўлган ўрамига канюля киради.

Сақлаш шароити

Ёруғликдан ҳимояланган жойда, 25⁰С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин. Тайёрланган эритмани совутгичда – 24 соат, 25⁰С дан юқори бўлмаган ҳароратда эса–8 соатгача сақлаш мумкин.

Яроқлилик муддати

3 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.