ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ТИВИКАЙ^ТМ

TIVICAY^TM

 

Препаратнинг савдо номи: Тивикай^ТМ

Таъсир қилувчи модда (ХПН): долутегровир.

Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.

Таркиби:

бир плёнка қобиқ билан қопланган таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: долутегравир натрий 52,6 мг (50 мг долутегравирга эквивалент).

ёрдамчи моддалар (таблетка ядроси): Д-Маннитол q.s. 145,4 мг гача, микрокристалл целлюлоза 60,0 мг, повидон К29/32 15,0 мг, натрий крахмал гликоляти 21,0 мг, натрий стеарилфумарати 6,0 мг.

ёрдамчи моддалар (таблетканинг плёнка қобиғи): Опадрай II сариқ 85F92461 – 9,0 мг (гидролизланган поливинил спирти, титан диоксиди, макрогол/полиэтиленгликоль, тальк, темир II оксиди бўёвчиси.

Таърифи: думалоқ, икки томонлама қавариқ, сариқ рангли, бир томонида ”SV 572” ёзуви ва иккинчи томонида – “50” гравировка қилинган таблеткалар.

Фармакотерапевтик гурухи: Тизимли қўллаш учун вирусларга қарши препаратлдар, бошқа вирусларга қарши препаратлар.

АТХ коди: J05AX12

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Таъсир механизми

Тивикай^ТМ препарати ОИТВ репликация цикли учун зарур бўлган ретровирусли дезоксирибонуклеин кислотаси (ДНК) нинг интеграцияси вақтида интегразанинг фаол жойи билан боғланиб ва занжирларни олиб ўтиш босқичини блоклаб, ОИТВ интегразасини ингибиция қилади. ОИТВ-1 тозаланган интегразаси ва олдиндан ишлов берилган ДНК субстратини ишлатиш билан ДНК занжирларини олиб ўтилиши бўйича биохимик тестларда 2,7 нМ ва 12,6 нМ ни ташкил қилувчи IC50 қийматлари олинган. In vitro шароитларда долутегравир ёввойи турдаги ДНК-интеграза комплексининг фаол жойидан секин диссациацияланади (t½ 71 соат).

Фармакодинамик самаралари

Тивикай^ТМ препарати билан монотерапия олган, ОИТВ-1 билан инфекцияланган пациентларда оптимал дозани аниқлаш мақсадида ўтказилган рандомизацияланган тадқиқотларда,  тез ва дозага боғлиқ антиретровирус таъсири аниқланган. ОИТВ-1 РНК ни 11 куни ўртача пасайиши дастлабки концентрацияси билан солиштирганда 2 мг, 10 мг ва 50 мг долутегравир учун мувофиқ 1,5, 2,0 ва 2,5 log10 ни ташкил қилган. Мазкур вирусларга қарши жавоб 50 мг долутегравир қабул қилган пациентлар гурухида охирги доза қабул қилинган вақтдан бошлаб, 3-4 кун давомида сақланиб қолган.

Хужайра культурасидаги вирусларга қарши фаоллик

ОИТВ-1 ВаL  штамми ёки ОИТВ-1 NL432 штамми билан инфекцияланган периферик қоннинг мононуклеар хужайраларида (ПҚМХ), долутегравир учун мувофиқ равишда  0,51 Нм ва 0,53 нМ га тенг IC50  қийматлари олинган (репликацияни 50% га ингибиция қилувчи концентрация). ОИТВ-1 IIIB штамми билан инфекцияланган ва 4 ёки 5 кун давомида долутергавир билан инкубация қилинган МТ-4 хужайраларида, 0,71 ва 2,1 нМ га тенг IC50  қийматлари олинган.

Интегразани кодлаш жойидан фойдаланиш билан вирусли интегразанинг сезгирлигини тахлилида 13 клиник фарқланувчилардан В субтур изолятларида долутегравир 0,52 Нм ўртача IC50 ли лаборатория штаммларига нисбатан ўхшаш фаоллик билан, вирусларга қарши фаоллик номоён қилган. ОИТВ-1 нинг 24 клиник изолятларидан ташкил топган [М гурух (А, В,С, D, E, F ва G субтурлари) ва О гурухи], шунингдек ОИТВ-2 нинг 3 клиник изолятларидан ташкил топган ПҚМХ панелидаги тахлилда, IC50 нинг кўрсаткичи ўртача геометрик 0,20 нМ ни ташкил қилган, IC50 қиймати эса ОИТВ-1 учун 0,02 дан 2,14 гача тебранган, шу вақтнинг ўзида ОИТВ-2 изолятлари учун ўртача геометрик IC50 0,18 нМ ни ташкил қилган, IC50 қиймати эса 0,09 дан 0,61 гача ўзгариб турган.

Бошқа вирусларга қарши препаратлар билан биргаликдаги вирусларга қарши фаоллиги

ОИТВ га нисбатан типик вирусларга қарши фаоллиги бўлган биронта дори препарати долутегравирга антагонизм номоён қилмаган (in vitro шароитда бахолаш шахмат тартибида танланган ставудин, абакавир, эфавиренз, невирапин, лопинавир, ампренавир, энуфиратид, маравирок, адефовир ва ралтегравир билан бирга ўтказилган). Бундан ташқари, ОИТВ  га нисбатан типик фаолликка эга бўлмаган вирусларга қарши препаратлар (рибавирин) долутегравирнинг фаоллигига кўринарли самара кўрсатмган.

Қон зардоби ва одам қон зардоби оқсилларига таъсири

In vitro  шароитидаги тадқиқотлар  100% одам қони зардоби бўлган холатда долутегравирнинг IC50 қийматини 75-баробар ўзгаришини тасдиқлаган (экстраполяция усули), оқсиллар билан  боғланишни хисобга олиб, (РА- IC90) мувофиқлаштирилган IC50 эса, ПҚМХ да 64 нг/мл ни ташкил қилган. Илгари интеграза ингибиторларини қабул қилмаган пациентларда 50 мг бир марталик доза қўллангандан кейин долутегравирнинг барқарор концентрацияси 1,20 мкг/мл ни ташкил қилган ва, шундай қилиб, белгиланган РА- IC90 дан19 марта юқори бўлган.

In vitro чидамлилик

ОИТВ-1 ёввойи турининг изолятлари. IIIB штаммининг1 12-кунлик пассажи давомида долутегравирга юқори чидамли вируслар аниқланмаган, интеграза генининг консерватив позицияларидаги SI53Y ва S153F алмаштиришлари бўлган вирусларнинг чидамли гурухларида олинган пассажларида максимал 4,1-баробар ўзгариш кузатилган. Долутегравир мавжудлигида ОИТВ-1 ёввойи тури NL432 штаммининг пассажи 56-га кунга келиб, Е92Q (ўзгариш сони (ЎС) = 3,1 бўлган қайта экилган вирус гурухи) ва G193E (ЎС= 3,2  бўлган қайта экилган вирус гурухи) алмашиниш селекциясига олиб келган. Долутегравир мавжудлигида ёввойи тур вирусларнинг В, С, ва А/G кичик турларини қўшимча пассжи R363K, G118R ва S153T селекциясига олиб келган.

Чидамли штаммларга нисбатан вирусларга қарши фаоллик. Қайтар транскриптаза ингибиторлари (ҚТИ) ва протеаза ингибиторларига (ПИ) чидамли штаммлар: долутегравир 2 нонуклеозидли (НН)-ҚТИга-чидамли, 3 нуклеозидли (Н)-ҚТИ-чидамли ва 2 ПИ-чидамли ОИТВ-1 мутант клонлари (1 уч ва 1 олти марталик резистентликли), ёввойи штаммлар билан солиштирганда бир хил фаоллик намойиш қилган.

Протеаза ингибиторларига чидамли бўлган ОИТВ-1 штаммлари. Интеграза ингибиторларига чидамли (28 бир алмашиниш билан ва 32 2 ёки кўпроқ алмашинишлар билан) ОИТВ-1 нинг 60 мутант изолятлари, йўналтирилган мутагенез йўли билан ёввойи тури NL432 штамми вирусидан олинган. Долутегравир  бир алмашинишли интеграза ингибиторларига чидамли, шу жумладан T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R  N155H 28 мутант вируслардан 27 га нисбатан ЎС ≤ 5 ли ОИТВ га қарши вирусларга қарши фаоллик (сезгирлик) намойиш қилган, шу вақтнинг ўзида ралтегравир ва элвитегравир учун у мувофиқ 17/28 ва 11/21 ЎС ≤ 5 ли тестланаётган мутантли вирусларган нисбатан намоён бўлган. Бундан ташқари, 2 ёки ундан ортиқ  алмашинишлари бўлган интеграза ингибиторларига чидамли 32 мутантли вирусларининг 32 дан 23 таси долутегравир учун, ралтегравир учун 32 дан 4 таси учун ва элвитегравир учун 25 тестланаётган вируслардан 2 таси учун ЎС ≤ 5 ли билан солиштирганда, ЎС ≤ 5 намойиш қилган.

Протеаза ингибиторларига чидамли бўлган ОИТВ-2 штаммлари. Вируслар сайт-специфик мутагенез йўли билан ОИТВ-2 инфекцияланган пациентлардан ажратиб олинган, улар ралтегравир олганлар ва уларда даволашнинг вирусологик самарасизлиги аниқланган. Умуман олганда, ОИТВ-2 да ЎС  ОИТВ-1 ЎС билан ўхшаш бўлган, улар мутацияларнинг ўхшаш тўпламида кузатилган.  Долутегравирнинг ЎС  ОИТВ-2 вирусларига (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G ва E92Q/T97A/N155H/S163D) қарши ≤5 ни ташкил қилган; E92Q/N155 учун долутегравирнинг ЎС 8,5 ни ташкил қилган, G140A/Q148R учун эса долутегравирнинг ЎС 17 ни ташкил қилган. Долутегравир, ралтегавир ва элвитегравир S163D ли йўналтирилган мутацияли ОИТВ-1 га қарши ва ёввойи турга қарши бир хил фаоллик номоён қилган, ОИТВ-2 нинг қолган мутантли вируслари учун ралтегравирнинг ЎС диапазонлари 6,4-420ни, элвитегравирнинг ЎС диапазонлари 22-640 ни ташкил қилган.

Ралтегравир билан даволашни вирусологик самарасизлиги бўлган пациентлардаги клиник изолятлар. Ралтегравирга генотипик ва фенотипик чидамлилиги бўлган ўттизта клиник изолятларда (ЎС медианаси ≥81) долутегравирга (ЎС медианаси 1,5) сезгирлик Monogam Biosciences PhenoSense тахлил усулида текширилган. Алмашиниш G140S + Q148H позицияларда бўлган изолятлар учун долутергавирнинг ЎС медианаси 3,75; G140S + Q148R – 13,3;  T97A + Y143R – 1,05 ва N155H – 1,37 ни ташкил қилган.

Ралтегравир қабул қилган пациентлардан олинган ралтегравирга чидамли еттиюз беш изолятлар, Monogam Biosciences PhenoSense тахлил усули ёрдамида долутегравирга сезгирликка текширилган. Долутегравирнинг ЎС 705 изолятлардан 93,9% га нисбатан 10 ёки ундан камроқни ташкил қилган, бунда интеграза томонидан занжирни олиб ўтилишини ингибиторларига (INSTI) чидамли 184 изолятлардан 16 таси (9%) учун ва INSTI чидамли Q148 + ≥2 алмашинишли 92 клиник  изолятлардан 25 таси (27%) учун 10-мартадан ортиқ ўзгариш кузатилган.

In vivo резистентлик

Интеграза ингибиторларини (ИнИ) қабул қилмаган пациентлар

ИнИ га резистентлик мутациялари ёки даволаш билан боғлиқ бўлган чидамлилик, асосий даволашни қайтар транскриптазанинг нуклеозидли ингибиторлари билан илгари даволанмаган пациентларда, улар Тивикай препаратини 50 мг дозада суткада 1 марта олганлар, аниқланмаган (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE ва FLAMINGO тадқиқотлар). Тивиквай^ТМ препаратини қабул қилган ва илгари ИнИ қабул қилмаган пациентларда (долутегравир гурухида n = 354) SAILING тадқиқотларида, даволаш билан боғлиқ бўлган ИнИ га чидамлилик 48 хафтада долутегравир қабул қилган вирусологик самарасизлиги бўлган 17 пациентлардан 4 тасида кузатилган. Бу 4 пациентдан 2 тасида максимал ЎС 1,93 ли интеграза генида R263K ни ноёб алмашиниши кузатилган, Максимал ЎС 0,92 бўлган 1 пациентда интегразани V151V/1 ни полиморф алмашиниши кузатилган, 1 пациентда интегразани дастлаб мутацияси бўлган ва, тахмин қилинишича, у илгари ИнИ қабул қилган ёки ИнИ га чидамли вирус билан инфекцияланган бўлган (Клиник тадқиқотлар бўлимига қаранг).

Интеграза ингибиторларига чидамлилиги бўлган пациентлар

ИнИ га чидамлилиги бўлган пациентларда Тивикай^ТМ препарати (плюс оптималлаштирилган фонли даволаш) VIKING-3 тадқиқотларида ўрганилган. 24 хафтагача 183 пациентлардан 36 тасида протокол билан белгиланган вирусологик самарасизлик (PDVF) аниқланган. Улардан 32 пациентда тахлил учун дастлабки ва PDVF-чидамлилик бўйича жуфт малумотлар бўлган, ва 17/32 тасида (53%), даволаш вақтида пайдо бўлган мутациялар аниқланган. Қуйидаги даволаш билан боғлиқ бўлган мутациялар ёки мутацияларнинг қўшилиши кузатилган: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K (n=8), G140S (n=2), Y143H 9N=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) ва E157E/Q (n=1). Даволаш вақтида пайдо бўлган вируснинг мутациялари бўлган 17 пациентдан 14 тасида, дастлаб ёки анамнезида Q148 мутация бўлган. Бошқа беш нафар пациентда 24 ва 48 хафталар орасида PDVF-аниқланган, бу 5 пациентдан 2 нафарида даволаш вақтида мутациялар пайдо бўлган. Даволаш вақтида пайдо бўлган мутациялар ёки мутацияларни қўшилиши аниқланган L741 (n=1), N155H (n=2) бўлган.

VIKING-4 тадқиқотида Тивикай^ТМ препарати (плюс оптималлаштирилган фонли даволаш), 30 нафар пациентда аниқланган скринингда ИнИ га бирламчи генотипик чидамлилиги бўлган пациентларда ўрганилган. Бу тадқиқотда кузатилган даволаш вақтида пайдо бўлган мутациялар, VIKING-3 тадқиқотда кузатилган шундай холатларга мувофиқ келган.

Электрокардиограмма (ЭКГ) кўрсаткичларига таъсири

Рандомизацияланган кесишган плацебо-назоратли клиник тадқиқотларда 42 соғлом кўнгиллилар плацебонинг бир марталик дозасини, 250 мг долутегравирнинг суспензиясини (мувозанат холатида таъсири суткада 1 марта 50 мг дозанинг таъсиридан тахминан 3 марта юқори) ва моксифлоксацин (400 мг, фаол назорат) тасодифий тартибда қабул қилганлар. Долутегравир, препарат қабул қилинганидан кейин 24 соат давомида QT интервалининг узайишини чақирмаган. ЭКГ нинг дастлабки кўрсаткичлари ва плацебони қабул қилиш бўйича мувофиқлаштирилгандан кейин, QT ни ўртача ўзгариши, Fridericia (QTcF) формуласи бўйича тўғирлаш билан 1,99 мс ни ташкил қилган (1-томонлама 95% ишонч интервали (ИИ) нинг юқори чегараси – 4,53 мс).

Буйрак функциясига таъсири

Тивикай^ТМ препаратини қон зардобидаги креатинин клиренсига (КК) ва калава фильтрацияси тезлигига (КФТ) йогексол билан синамада ва парааминогиппурат билан синамада самарали буйракдаги плазма оқимига (СБПО) таъсири, Тивикай^ТМ препаратини суткада 1 марта 50 мгдозада (n=12), 50 мг дан  суткада 2 марта (n=13), ёки суткада 1 марта плацебо (n=12) қабул қилганлар 37 соғлом кўнгиллилар иштирокидаги 3 параллел гурухларда очиқ рандомизацияланган плацебо-назоратли тадқиқотларда бахоланган. Долутегравир қўлланганда даволашнинг биринчи хафтаси давомида КК ни клиник тадқиқотларда кузатилганга мувофиқ ўртача пасайиши аниқланган. Иккала дозаларда қабул қилинганда долутегравир КФТ ва СБПО га ахамиятли таъсир кўрсатмаган. Бу маълумотлар in vitro шароитидаги тадқиқотларни тасдиқлайди, у клиник тадқиқотларда кузатилган креатининнинг  бироз ошиши, проксимал буйрак найчаларида органик катионларни 2(ОСТ2) олиб ўтувчини нопатологик ингибирция қилиниши оқибатида юз бериши мумкинлигини тахмин қилиш имконини беради, бу креатининни найчалар орқали секрециясини белгилайди.

Фармакокинетикаси

Долутегравирнинг фармакокинетикаси соғлом кўнгиллилар ва ОИТВ-инфекцияланган пациентларда бир хил. Долутегравирнинг фармакокинетикасини вариабеллиги (ўзгарувчанлига) пастдан ўртачагача. Соғлом кўнгиллилар иштирокидаги 1 фаза тадқиқотларда иштирокчилар орасида вариация коэффициенти (CVb%) “концентрация-вақт” фармакокинетик эгри чизиғи остидаги майдон (AUC) учун ва максимал концентрация учун (Cmax) турли тадқиқотларда ≈20 дан 40% гача, дозалаш интервали охиридаги концентрация (Сτ  ) – 30 дан 65% гача ўзгарган. Иштирокчилар орасидаги долутегравир фармакокинетикасининг вариабеллиги, соғлом кўнгиллилардагига қараганда ОИТВ-инфекцияланганларда юқори бўлган. Фармакокинетик кўрсаткичларнинг индивидуал  вариабеллиги (CVw%) индивидлар орасидаги вариабелликдан паст бўлган.

Сўрилиши

Ичга қабул қилингандан кейин долутегравир тез сўрилади, максимал концентрациясига (Тmax) эришиш вақти медианаси плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар шаклидаги доза қабул қилинганидан кейин 2-3 соатни ташкил қилади. Долутегравир фармакокинетикасининг тўғри чизиқлилиги доза ва дори шаклига боғлиқ. Тивикай^ТМ препарати таблеткалар шаклида ичга қабул қилинганидан кейин плазмадаги экспозициясини 2 дан 100 мг гача бўлган камроқ дозага боғлиқ ошиши билан умуман пропорционал бўлмаган фармакокинетикани номоён қилган, лекин 25 мг дан 50 мг гача бўлган дозалар чегараларида долутегравирнинг экспозициясини ошиши дозага прапорционал бўлган.

Тивикай^ТМ препаратини овқат қабул қилишдан қатий назар қабул қилиш мумкин. Овқат долутегравирнинг сўрилиш даражасини оширади ва тезлигини пасайтиради. Долутегравирнинг биокираолишлиги овқатнинг таркибиги боғлиқ: ёғларнинг миқдори паст, ўртача ва юқори бўлган овқат қабул қилинганда, долутегравирнинг AUC _(0-∞) кўрсаткичи 33%, 41% ва 66% га ошган, Сmax 46%, 52% ва 67% га ошган, Тmax оч қоринга қабул қилингандаги 2 соат билан солиштирганда, мувофиқ 3, 4 ва 5 соатга узайган. Ушбу ошишлар  клиник ахамиятга эга эмас.

Долутегравирнинг мутлақ биокираолишлиги аниқланмаган.

Тақимланиши

In vitro шароитларда олинган маълумотларга мувофиқ, долутегравир ахамиятли даражада (тахминан 99,3%) одамнинг қон плазмаси оқсиллари билан боғланади. Суспензия ичга қабул қилингандан кейин тахминий тақсимланиш хажми (Vd/F) тахминан 12,5 л ни ташкил қилади. Долутегравирнинг қон плазмаси оқсиллари билан боғланиши концентрацияга боғлиқ бўлмаган. Радиофаол нишонланган препаратнинг қон ва плазмадаги концентрациясининг учумий нисбати 0,441-0,535 ни ташкил қилган, бу радиофаол нишонланган препаратни қоннинг хужайра компонентлари билан минимал боғланишини кўрсатади. Долутегравирнинг қон плазмасидаги эркин фракцияси соғлом кўнгиллиларда тахминан 0,2-1,1%, ўртача оғирлик даражасидаги буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда 0,4-0,5%, оғир даражали буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда 0,8-1,0%, ва ОИТВ-1 инфекцияланган пациентларда 0,5% ни ташкил қилади.

Долутегравир орқа мия суюқлигига (ОМС) ўтади. Илгари даволанмаган, 16 хафта давомида долутегравир ва абакавир/ламивудин схемасини қабул қилган 12 нафар пациентларда, долутегравирнинг ОМС ўртача концентрацияси 3,7 дан 23,2 нг/мл гача диапазонда 2-нчи хафтада 15,4 нг/мл ва 16-нчи хафтада 12,6 нг/мл ни ташкил қилган (плазмадаги боғланмаган концентрация билан бир хил). Долутегравирнинг ОМС ва қон плазмасидаги концентрациясининг нисбати 0,11 дан 2,04% гача ўзгарган. Долутегравирнинг ОМС концентрацияси IC50 дан ошган, бу ОМС ОИТВ-1 РНК концентрациясини дастлабки концентрация билан солиштирилганда, 2 хафта даволашдан кейин 2,2 log га ва 16 хафта даволашдан кейин 3,4 log га ўртача пасайишини тасдиқлайди.

Долутегравир эркаклар ва аёлларнинг жинсий йўлларида аниқланади. Цервиковагинал суюқлик, церцикал ва вагинал тўқималардаги AUC мувозанат холатидаги қон плазмасидаги шундай кўрсатгичининг 6-10% ни ташкил қилган. Уруғ суюқлигидаги AUC 7% ни, тўғри ичак тўқималарида эса – қон плазмасидаги мувозанат концентрациясидагидан 17% ни ташкил қилган.

Метаболизми

Долутегравир асосан уридин-дифосфатглюкуронозилтрансфераза (УДФ-ГТ1А1) CYP3A изоферментнинг ахамиятсиз компоненти билан метаболизсга учрайди (одамларда баланс массасини тадқиқотда умумий қабул қилинган дозанинг 9,7%). Долутегравир қон плазмасида айланиб юрувчи асосий бирикма хисобланади. Долутегравир ўзгармаган холда буйрак орқали оз миқдорда (дозанинг ≤1%) чиқарилади. Ичга қабул қилинган умумий дозанинг 53% ўзгармаган холда ахлат билан чиқарилади. Бу дори препаратини тўлиқ ёки қисман тўлиқ бўлмаган сўрилиши ёки глюкуронид конъюгатини сафро билан чиқарилишни, у кейинчалик ичакда дастлабки бирикма хосил бўлиши билан парчаланиши мумкинлиги билан тушинтирилиши маълум эмас. Ичга қабул қилинган умумий дозанинг 31% буйрак орқали долутегравирнинг глюкуронид эфири (умумий дозанинг 18,9%), N-деалкилланган метаболити (умумий дозанинг 3,6%) ва бензил карбонининг оксидланиши йўли билан хосил бўлган метаболити (умумий дозанинг 3,0%) шаклида чиқарилади.

Чиқарилиши

Долутегравирнинг якуний ярим чиқарилиш даври тахминан 14 соатни, таҳминий клиренси (CL/F) эса – 0,56 л/с ни ташкил қилади.

Пациентларнинг алохида гурухлари

Болалар

ОИТВ-1 инфекцияланган илгари антиретровирусли даволаш қабул қилган 23 нафар болалар ва 12 дан 18 ёшгача бўлган ўсмирларни ўз ичига олган педиатрик тадқиқотда, 10 болалардаги долутегравирнинг фармакокинетикасини маълумотлари, Тивикай^ТМ препаратини суткада 1 марта 50 мг дозада қабул қилиш, болалар ва ўсмирларда долутегравирнинг экспозициясини, Тивикай^ТМ препаратини суткада 1 марта 50 мг дозада қабул қилган катталардагидек экспозицияга олиб келганлигини кўрсатди. (1 Жадвалга қаранг).

1. Жадвал Болалардаги фармакокинетик параметрлари (n=10)

Ёш/тана вазни	ТивикайТМ препаратининг дозаси	Долутегравирнинг фармакокинетик параметрларини бахолаш ўртача геометрик (КВ%)
		AUC(0-24) мкг.с/мл	Сmax мкг/мл	С24 мкг/мл
12 дан ≤18 ёшгача  ≥40 кга	50 мг суткада 1 мартаа	46 (43)	3,49 (38)	0,90 (59)

Тана вазни бўлган ^а 37 кг бир пациент суткада 1 марта 35 мг олган.

Кекса ёшли пациентлар

ОИТВ-1 билан инфекцияланган катталарда олинган маълумотларни қўллаш билан олинган Долутегравирнинг популяцион фармакокинетик тахлили, долутегравирнинг фармакокинетик параметрларига ёшнинг клиник ахамиятли таъсири йўқлигини кўрсатади.

65 ёшдан ошган пациентларда долутегравирнинг фармакокинетикаси юзасидан маълумотлар чекланган.

Буйрак функциясининг бузилиши бўлган пациентлар

Ўзгармаган таъсир этувчи модданинг буйрак клиренси долутегравирнинг чиқарилишини иккинчи даражали йўли хисобланади. Оғир даражали буйрак етишмовчилиги (КК ≤ 30 мл/мин) бўлган пациентларда  долутегравирнинг фармакокинетикасини тадқиқотлари ўтказилган. Оғир даражали буйрак етишмовчилиги (КК ≤ 30 мл/мин) бўлган пациентлар ва соғлом кўнгиллилар орасида  клиник ахамиятли фармакокинетик фарқлар кузатилмаган. Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда дозага тузатиш киритиш тўғирлаш талаб қилинмайди. Долутегравир диализда бўлган пациентлар гурухида текширилмаган, шунга қарамай, фармакокинетикасида фарқлар кутилмайди.

Жигар функциясининг бузилиши бўлган пациентлар

Долутегравир метаболизмга учрайди ва асосан жигар орқали чиқарилади. Ўртача даражали жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью шкаласи бўйича В синфи) бўлган 8 нафар пациент ва 8 нафар соғлом кўнгиллилар қиёсланган тадқиқотда, иккала гурухда долутегравирнинг 50 мг бир марталик дозасининг таъсири бир хил бўлган. Оғирлиги енгил ёки ўртача даражали жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди. Долутегравирнинг фармакокинетикасига оғир даражали жигар етишмовчилигининг таъсири ўрганилмаган.

Дори препаратларни метаболизмини чақирувчи ферментлар полимрофизми

Дори воситаларини метаболизмини чақирувчи  ферментларнинг кўп учрайдиган полиморфизмлари долутегравирнинг фармакокинетикасини клиник ахамиятли даражада ўзгартириши юзасидан далиллар йўқ. Соғлом кўнгиллилар ва  УДФ-ГТ1А1 генотиплари бўлган пациентлар (n=7) иштирокидаги, уларда долутегравирнинг кучсиз метаболизми аниқланган клиник тадқиқотларда олинган фармакогеномли намуналарни ишлатиш билан ўтказилган мета-тахлилда, УДФ-ГТ1А1 орқали нормал метаболизм билан ассоциацияланган генотиплари бўлган пациентлар  (n=41) га нисбатан, долутегравирнинг клиренси 32% га пасайган, AUC эса 46% га юқори бўлган. CYP3A4, CYP3A5 ва NR112 изоферментларнинг полиморфизми долутегравирнинг фармакокинетикасидаги фарқлар билан боғлиқ бўлмаган.

Жинс

Соғлом кўнгиллилар иштирокидаги (эркаклар n=17, аёллар n=24) тадқиқотларда олинган маълумотлар асосида, долутегравирнинг таъсири эркакларга қараганда, аёлларда бироз юқори (тахминан 20% га) эканлиги аниқланган. Катта пациентлар иштирокидаги Фаза IIb ва Фаза III клиник тадқиқотларда олинган умумлаштирилган фармакокинетик маълумотларни ишлатиш билан популяцион фармакокинетик тахлил, долутегравирнинг фармакокинетикасига жинснинг клиник ахамиятли таъсирини кўрсатмаган.

Ирқга мансублик

Катта пациентлар иштирокидаги Фаза IIb ва Фаза III клиник тадқиқотларда олинган умумлаштирилган фармакокинетик маълумотларни ишлатиш билан популяцион фармакокинетик тахлил, долутегравирнинг фармакокинетикасига ирқнинг клиник ахамиятли таъсирини кўрсатмаган. Япония вакиллари ичга бир марта қабул қилганларидан кейин долутегравирнинг фармакокинетикаси ғарб халқларидаги (АҚШ вакиллари) фармакокинетикага ўхшашлиги исботланган.

В ёки С гепатити вируси коинфекцияси

Популяцион фармакокинетик тахлил, С гепатити вируси коинфекциясининг долутегравирнинг таъсирига клиник ахамиятли таъсир қилмаслигини кўрсатган. В гепатити коинфекцияси бўлган пациентлар хақида маълумотлар чекланган.

Клиник тадқиқотлар

Илгари антиретровирусли даволаш олмаган пациентлар

Илгари антиретровирус препаратлар билан даволанмаган ОИТВ-инфекцияланган пациентлардаги долутегравирнинг самарадорлиги хақидаги маълумотлар, иккита рандомизацияланган, халқаро, икки томонлама яширин, фаол назорат препарати билан SPRING-2 (ING113086) (маълумотлар 96-хафта давомида олинган) ва  SINGLE (ING114467) тадқиқотларда олинган натижаларга асосланган. Самарадорлиги шунингдек 48-хафталик очиқ фаол назоратли FLAMINGO (ING114467) тадқиқот натижалари ва 144 хафтагача олинган SINGLE тадқиқотнинг очиқ фазасининг қўшимча маълумотлари билан хам тасдиқланган.

SPRING тадқиқотда 822 ОИТВ-1 инфекцияланган, илгари антиретровирусли даволаш  (АРД) қабул қилмаган катта пациентлар, рандомизацияланганлар ва энг камида бир доза Тивикай^ТМ препаратини 50 мг суткада 1 марта ёхуд ралтегравирни (RAL) 400 мг суткада 2 марта, икки қайтар транскрептазанинг нуклеозидли ингибиторларини (ТТНИ) фиксацияланган дозаларини (абакавир/ламивудин (АВС/ЗТС) ёки тенофовир/эмтрицитабин (TDF/FTC)) икки томонлама даволаш фонида олганлар. Тадқиқотни бошлаш вақтида пациентлар ўртача 36 ёшли бўлган, 14% пациент аёл жинсига мансуб бўлган, 15% европа ирқига мансуб бўлмаган, 12% В ва/ёки С гепатити коинфекцияси бўлган ва 2% да С синфи комплементга боғлиқ цитотоксиклик (КБЦ) бўлган; бу характеристикалар даволаш гурухлари орасида ўхшаш бўлган.

SINGLE тадқиқотда 833 нафар пациент рандомизацияланган ва энг камида бир доза Тивикай^ТМ препаратини 50 мг суткада 1 марта ёки фиксацияланган мажмуада абакавир/ламивудин (Тивикай + АВС/ЗТС) қўшиб ёки фиксацияланган дозали эфавиренз – тенофовир – эмтрицитабин мажмуасини (EFV/TDF/FTC) қабул қилганлар. Тадқиқотни бошлаш вақтида пациентлар ўртача 35 ёшли бўлган, 16% пациент аёл жинсига мансуб бўлган, 32% европа ирқига мансуб бўлмаган, 7% пациентда С гепатити коинфекцияси бўлган ва 4% да С синфи комплементга боғлиқ цитотоксиклик (КБЦ) бўлган; бу характеристикалар даволаш гурухлари орасида ўхшаш бўлган.

SPRING-2 ва SINGLE тадқиқотларда даволашнинг 48 хафтасида бирламчи якуний нуқта ва бошқа натижалар (шу жумладан асосий дастлабки ковариантлар бўйича натижалар) 2 Жадвалда келтирилган.

2. Жадвал SPRING-2 ва SINGLE тадқиқотларда 48 хафтадан кейинги

                                рандомизацияланган даволашнинг вирусологик натижалари

                                                (дарҳол акс этиш алгоритми)

	SPRING-2		SINGLE
	тивикайтм 50 мг суткада 1 марта + 2 ТТНИ           N=411	RAL  400 мг суткада 2  марта +       2 ТТНИ         N=411	тивикайтм 50 мг + АВС/ЗТС суткада 1 марта           N=411	EFV/TDF/FTC   суткада 1 марта          N=419
≤ 50 РНК ОИТВ-1           нусха/мл*	88%	85%	88%	81%
Даволаш турлари орасидаги фарқлар*	2,5% (95% ДИ:-2,2%, 7,1%)		7,4% (95% ДИ: 2,5%, 12,3%)
Вирусологик жавоб йўқ**	5%	8%	5%	6%
48 хафталик вақт оралиғи да вирусологик жавоб йўқ	7%	7%	7%	13%
Сабаблар
Нохуш кўриниш ёки ўлим сабабига кўра синалаётган препаратни тадқиқотни/ қўллашни тўхтатиш***	2%	1%	2%	10%
Бошқа сабабларга кўра синалаётган препаратни тадқиқотни/ қўллашни тўхтатиш****	5%	6%	5%	3%
Вақт интервалида маълумот лар йўқ, лекин тадқиқот- лар давом этмоқда	0	0	0	≤1
РНК ОИТВ-1 ≤50 нусха/мл дастлабки ковариантлар бўйича
Қон плазмасидаги дастлабки вирусли юклама (нусха/мл)	n / N (%)	n / N (%)	n / N (%)	n / N (%)
≤ 100,000                                    267/297 (90%)   264/295 (89%)   253/280 (90%) 238/288 (83%) ≥ 100,000                                      94/114 (82%)     87/116 (75%)   111/134 (83)    100/131 (76%)
CD4 + (хужайралар/мм3) дастлабки сони
≤ 200 200  ≤ 350 гача ≥ 350	43/55 (78%) 128/144(89%) 190/212(90%)	34/50 (68%) 118/139(85%) 199/222(90%)	45/47 (79%) 143/163(88%) 176/194(91%)	48/62 (77%) 126/159(79%) 164/198(83%)
ТТНИ асосий даволаш
АВС/ЗТС TDF/FTC	145/169(86%) 216/242(89%)	142/164(87%) 209/247(85%)	N/A N/A	N/A N/A
Жинс
Эркаклар Аёллар	308/348(89%) 53/63 (84%)	305/355(86%) 46/56 (82%)	307/347(88%) 57/76 (85%)	291/356(82%) 47/63 (75%)
Ирқий тааллуқлик
Европоид ирқи Афро-америкаликлар/африкаликлар /бошқалар	306/348(88%)   55/65 (85%)	301/352(86%)   50/59 (85%)	255/284(90%)   109/130(84%)	238/285(84%)   99/133(74%)
Ёш (йиллар)  ≤ 50  ≥ 50	324/370(88%) 37/41 (90%)	312/365(85%) 39/46 (85%)	319/361(88%) 45/53 (85%)	302/375(81%) 36/34 (82%)

Изох: * старификациянинг дастлабки омили бўйича мувофиқлаштирилган. ** АТ (АТ-асос тартиб) синфини янгига ўзгартирган ёки АТ ни протоколга тўғри келмайдиганга ўзгартирган пациентлар ёки 48-нчи хафтагача самарасизлиги туфайли (фақат SPRING-2 учун), самарадорлиги бўлмаганлиги ёки йўқолиши оқибатида 48-нчи хафтагача даволашни тўхтатган пациентлар ва 48-нчи хафтадаги оралиқ вақтда  ≥ 50 нусхага эга бўлган пациентларни ўз ичига олади. *** 1-нчи кундан 48-нчи хафтадаги оралиқни хар қандай вақтида нохуш кўринишлар ёки ўлим туфайли даволашни тўхтатган пациентларни ўз ичига олади, агар у 48-нчи хафтадаги оралиқ вақтида даволаш бўйича вирусологик маълумотлар бўлмаганлигига олиб келган бўлса. **** розиликни қайтариб олиш, кейинги кузатув учун йўқотиш, бошқа жойга кўчиб ўтиш, протоколдан четлашиш каби сабабларни ўз ичига олади. Изох: АВС/ЗТС = абакавир 600 мг, ламивудин 300 мг Кивекса/Эпизикнинг фиксацияланган дозалари (ФКД) билан мажмуа кўринишида EFV/TDF/FTC = эфавиренз 600 мг, тенофовир 300 мг, эмтрицитабин 200 мг Атрипла ФКД кўринишида N = хар бир гурухдаги пациентлар сони

 

SPRING-2 тадқиқотда 96 кундан кейин долутегравир гурухида (81%) виремиянинг супрессияси (РНК ОИТВ-1 ≤50 нусха/мл), ралтегравир гурухидаги (76%) супрессия кўрсаткичидан кам бўлмаган. CD+ Т-хужайралар сони ўзгаришини ўртача кўрсаткичи дастлабки босқич билан солиштирганда, Тивикай^ТМ препаратини қабул қилган гурухда 230 хужайра/мм², ва ралтегравир гурухида 48 хафтадан кейин, шунингдек долутегравир гурухида, ралтегравир гурухида 96 хафтадан кейингидаги 264 хужайра/мм² билан солиштирганда, 276 хужайра мм² ни ташкил қилган.

SINGLE тадқиқотда 48 хафтада виремия супрессиясининг кўрсаткичи (РНК ОИТВ-1 ≤50 нусха/мл), бирламчи тахлил асосида (р=0,003) Тивикай + АВС/ЗТС гурухида 88% ни ташкил қилган, бу гурухидаги кўрсаткичдан (81%) юқори бўлган. 96 хафтада виремиянинг супрессияси сақланган, Тивикай + АВС/ЗТС гурухида (80%) самарадорлик EFV/TDF/FTC гурухига (72%) нисбатан юқори бўлган, даволаш турлари орасидаги фарқ 8,0 (2,3; 13,8) ни ташкил қилган, р=0,006. SINGLE тадқиқотида 48 хафтадан кейин CD+ Т-хужайралар сонининг ўзгаришини мувофиқлаштирилган ўртача кўрсаткичи, дастлабки даража билан солиштирганда, Тивикай + АВС/ЗТС қабул қилган пациентлар гурухида 267 хужайра/мм² ва EFV/TDF/FTC гурухида 208 хужайра/мм² ни ташкил қилган. Мувофиқлаштирилган фарқлар ва 95% ли ИИ 58,9 (33,4; 84,4) ни ташкил қилган, р≤0,001 (стратификациянинг дастлабки омиллари бўйича мувофиқлаштирилган такрорий ўлчашлар модели: бошқа омиллар орасида РНК ОИТВ-1 ва CD+ Т-хужайраларнинг дастлабки сони).  Ушбу тахлил олдиндан аниқланган ва кўп сонлиги бўйича мувофиқлаштирилган. SINGLE тадқиқотда 48 хафтадан кейин виремия супрессиясига эришишнинг ўртача вақти Тивикай + АВС/ЗТС қабул қилган пациентлар гурухида 28 кунни ва EFV/TDF/FTC гурухида 84 кунни ташкил қилган; р=0,0001. Ушбу тахлил олдиндан аниқланган ва кўпсонлиги бўйича мувофиқлаштирилган. Тивикай + АВС/ЗТС қабул қилган пациентлар гурухида виремия супрессиясига эришишнинг ўртача вақти 28 кунни ва EFV/TDF/FTC гурухида 84 кунни ташкил қилган (р≤0,0001). Очиқ фазада 144 хафтада виремия супрессияси сақланган, Тивикай + АВС/ЗТС (71) гурухида самарадорлик EFV/TDF/FTC гурухига қараганда юқори (63%) бўлган, даволаш турлари орасидаги фарқ 8,3 (2,0; 14,6) ни ташкил қилган. SPRING-2 тадқиқотдаги бўлгани каби, SINGLE тадқиқотда ҳам даволашни турли кўринишларида виремиянинг супрессияси (РНК ОИТВ-1 ≤50 нусха/мл) дастлабки характеристикалар (жинс, ирқий тааллуқлик ва ёш) бўйича бир хил бўлган.

SINGLE ва SPRING-2 тадқиқотларда 96 хафтадан кейин долутегравирни ўз ичига олган даволаш гурухларида ИнИ га чидамлилиги бўлган ёки асосли даволаш олиш вақтида пайдо бўлган чидамлиликда мутациялар аниқланган эмас. SPRING-2 тадқиқотда ралтегравир гурухидаги тўрт пациентда, ТТНИ чақирган асосий мутациялар пайдо бўлган, ва бир пациентда ралтегравирга чидамлилик ривожланган; SINGLE тадқиқотда EFV/TDF/FTC гурухидаги олти нафар пациентда ТТНИ га чидамлилик билан боғлиқ бўлган мутациялар пайдо бўлган, бир пациентда эса ТТНИ чақирган асосий мутация пайдо бўлган.

Очиқ, фаол назоратли FLAMINGO (ING114915) тадқиқотда ОИТВ-1 билан инфекцияланган илгари антиретровирусли даволаш қабул қилмаган 484 нафар катта пациентлар Тивикай^ТМ препаратини суткада бир марта 50 мг ли  бир марталик дозасини ёки дарунавир/ритонавирни (DRV/r) 800 мг/100 мг суткада бир марта қабул қилиш учун иккала холда фиксацияланган дозада иккита ҚТНИ билан даволаш фонида (АВС/ЗТС, ёки TDF/FTC) рандомизацияланган,. Пациентлар ёшининг дастлабки медианаси 34 ёшни ташкил этган, 15% аёл жинсли, 28% ноевропа ирқили, 10% В ва/ёки С гепатити билан инфекцияланган, ва 3% С синфи КБЦ бўлган; бу характеристикалар даволаш гурухлари орасида ўхшаш бўлган. 48 хафтада Тивикай гурухида (90%) виремия супрессияси (РНК ОИТВ-1 ≤ нусха/мл) DRV/r гурухидагига (83%) қараганда яққолроқ бўлган. Улуши ва 95% ли ИИ бўйича мувофиқлаштирилган фарқ 7,1% (0,9; 13,2) ни ташкил қилган, р=0,025. 96 хафтада виремия супрессияси Тивикай^ТМ препарати гурухида (80%), DRV/r (68%) гурухига қараганда самаралироқ бўлган. Тивикай^ТМ препарати ёки DRV+RTV билан даволаш гурухи пациентларида даволаш вақтида, ИнИ, ИП ёки ТТНИ га резистентликка олиб келувчи бирламчи мутацияларни пайдо бўлиши кузатилмаган.

Барқарор вирусологик жавоб SPRING-1 (ING112276) тадқиқотда намойиш қилинган, унда 96 хафтадан кейин Тивикай^ТМ препаратини суткада бир марта 50 мг дозада олган (n=51) 88% пациентлада РНК ОИТВ-1, эфавиренз гурухидаги (n=50) пациентлардаги 72% билан солиштирганда ≤50 нусха/мл ни ташкил қилган. Тивикай^ТМ препарати суткада бир марта 50 мг дозада қўлланганда, 96 хафта давомида ИнИ чақирган чидамлилик ёки асосий даволаш фонида пайдо бўлган чидамлилик чақирган мутациялар аниқланган эмас.

Антиретровирус препаратларни илгари қабул қилган пациентлар (ва интеграза ингибиторларини қабул қилмаган пациентлар)

SPRING (ING111762) халқаро кўп марказли икки томонлама яширин тадқиқотда ОИТВ-1 билан инфекцияланган илгари антиретровирус препаратлар билан даволанмаган 719 катта пациентлар грухларга рандомизацияланган ва суткада бир марта 50 мг Тивикай^ТМ препарати ёки суткада икки марта 400 мг ралтегравир қабул қилганлар, тадқиқодчи танлаган асосли тартиб (АТ) 2 препаратдан ташкил топган (шу жумладан камида битта тўлиқ бутунлай фаол препаратни ўз ичига олган). Дастлабки босқичда пациентларнинг ёши 43 ни ташкил қилган, 32% пациент аёл жинсига мансуб бўлган, 50% ноевропоид ирқга мансуб бўлган, 16% да В ва/ёки С гепатити вируслари билан ёндош инфекцияси бўлган, 46% да эса С синфи комплементига боғлиқ цитотоксиклик (КБЦ) бўлган. Барча пациентларда энг камида антиретровирус даволашнинг (АРД) икки синфига чидамлилик, 49% пациентларда эса дастлабки даражада АРД  энг камида уч синфига чидамлилик бўлган.

SPRING тадқиқотдаги 48 хафтадан кейинги натижалар (шу жумладан асосий дастлабки ковариантлар бўйича натижалар) 3 Жадвал  да берилган.

3. Жадвал SPRING тадқиқотда 48 хафтадан кейинги рандомизацияланган

                               даволашнинг вирусологик натижалари.

                                                                   (дархол акс этиш алгоритми)       

	SPRING
	Тивикайтм                                                      50 мг                                          суткада 1  марта + БР                                                     N=345§	RAL  400 мг                                                 суткада  2  марта +                                                             БР                                                         N=361§
РНК ОИТВ-1 ≤ 50 нусха/мл	71%	64%
Даволаш турлари орасидаги мувофиқлаштирилган фарқлар*	7,4% (95% ДИ: 0,7%; 14,2%)
Вирусологик жавоб йўқ	20%	28%
48 хафтада вирусологик жавоб йўқ Сабаблар Нохуш кўриниш ёки ўлим оқибатида синалаётган препаратни тадқиқотни/ қўллашни тўхтатиш* Бошқа сабабларга кўра синалаётган препаратни тадқиқотни/ қўллашни тўхтатиш** Вақт интервалида маълумотлар йўқ, лекин тадқиқотлар давом этмоқда	9%     3%     5%     2%	9%     4%     4%     1%
РНК ОИТВ-1 дастлабки ковариантлар бўйича≤50 нусха/мл
Қон плазмасидаги дастлабки вирус юкламаси (нусха/мл)	n / N (%)	n / N (%)
≤ 50 000  нусха/мл ≥ 50 000  нусха/мл	186/249 (75%) 65/105 (62%)	180/254 (71%) 50/107 (47%)
CD4 + (хужайралар/мм3) дастлабки сони
≤ 50                                                                       33/62 (53%)              30/59 (51%) 50 дан  ≤ 200 гача                                                77/111(69%)             76/125(61%) 200 дан  ≤ 350 гача                                              64/82 (78%)              53/79 (67%) ≥ 350                                                                     77/99 (78%)               71/98 (73%)
Асосий даволаш тартиби
Сезувчанликнинг фенотипик индекси*** ≤2        70/104 (67%)             61/94 (65%) Сезувчанликнинг фенотипик индекси*** =2       181/250(72%)           160/267(63%) Сезувчанликнинг генотипик индекси*** ≤2        155/216(72%)           129/192(67%) Сезувчанликнинг генотипик индекси*** =2         96/138(70%)            101/169(60%) Асосий даволаш тартибидаги (АТ) DRV/r DRV/r қўлланмаган                                                143/214(67%)           126/209(60%) ПИ (протеаза ингибиторлари)томонидан чақирилган мутациялар борлигида DRV/r ни қўллаш              58/68 (85%)              50/75 (67%) ПИ томонидан чақирилган мутациялар бўлмаганда DRV/r ни қўллаш                                 50/72 (69%)             54/77 (70%)
Жинс
Эркаклар Аёллар	172/247(70%) 79/107(74%)	156/238(66%) 74/123(60%)
Ирқий тааллуқлик
Европоид ирқи Афро-америкаликлар/африкаликлар /бошқалар	133/178(75%)   118/175(67%)	125/175(71%)   105/185(57%)
Ёш (йиллар)да
≤ 50 ≥ 50	196/296(73%) 55/85 (65%)	305/355(86%) 58/84 (69%)
ОИТВ кичик тури
В кичик тури С кичик тури Бошқа****	173/241(72%) 34/55 (62%) 43/57 (75%)	159/277(65%) 29/48 (60%) 42/67 (63%)
Изох: * Старификациянинг дастлабки омили бўйича мувофиқлаштирилган. ** 4 нафар пациент бир тадқиқот марказидаги маълумотларни тўлиқлиги сабабли самарадорлик тахлилидан чиқарилган. *** Сезувчанликнинг фенотипик индекси (СФИ) ва сезувчанликнинг генотипик индекси (СГИ)  билан АРД умумий сони ва АТ сифатида аниқланган, улар сезувчанликнинг фенотипик ёки генотипик тадқиқотлари асосида вирусли изолятларнинг дастлабки сезувчанлиги билан характерланганлар. Асосий тартиб ≤2 АРД, энг камида бир бутунлай фаол восита билан, лекин, n=11 СФИ 0, n=2 СФИ 3. **** Шу жумладан бошқа кичик турлари: мажмуавий (43), F1(32), A1(18), ФТ(14), қолган хаммаси ≤10. Изох: АТ=асосий даволаш тартиби, RAL=ралтегравир, N=хар бир даволаш гурухидаги пациентлар сони.

 

SAILING тадқиқотда 48 хафтада Тивикай препарати гурухида виремия супрессияи (РНК ОИТВ-1 ≤50 нусха/мл) ралтегравир (64%) гурухига қараганда статистик жиҳатдан самаралироқ (71%) бўлган (р=0,030). Виремия супрессияси (РНК ОИТВ-1 ≤50 нусха/мл) бўйича даволаш турлари орасидаги фарқлар, жинси, ирқий мансублиги ва ОИТВ кичик тури бўйича дастлабки характеристикалари бўйича бир хил бўлган. CD+ Т-хужайралар сонини ўртача ўзгаришини кўрсаткичлари, Тивикай^ТМ препаратини қабул қилган гурухда дастлабки даражага нисбатан  24 хафтада 113 хужайра мм³ ва 48 хафтада 162 хужайра/мм³ ни; ралтегравир гурухида 24 хафтада 106 хужайра мм³ ва 48 хафтада 153 хужайра/мм³ ни ташкил қилган.

Пациентларнинг статистик кам миқдорида Тивикай^ТМ препарати (4/354, 1%) билан даволаш вақтида, ралтегроавирга (17/361, 5%) қараганда, интеграза гени бўйича чидамлилик ривожланиши билан бирга даволашга жавоб бўлмаганлиги аниқланган р=0,003).

Интеграза ингибиторларига резистентлиги бўлган пациентлар

Тивикай^ТМ препаратини суткада бир марта 50 мг дозада вирусларга қарши фаоллигини 50 мг суткада икки марта билан қиёслаб тадқиқот мақсадида 10 кунлик функционал монотерапиядан кейин, халқаро, кўпмарказли очиқ бошланғич фаза IIb VICING (ING112961) бир гурухда кетма-кет сафлар билан икки кетма-кет сафларга дори препаратларининг бир неча синфларига чидамлилиги бўлган, ОИТВ интегразаси ингибиторларига чидамлиликни хам қўшиб, пациентлар киритилган. Даволашга бўлган жавоблар сони препаратни суткада бир марта қўлланганига нисбатан (ОИТВ РНК ўзгариши дастлабки даражага нисбатан 1,8 log10), суткада икки марта қўлланганда (ОИТВ РНК ўзгариши дастлабки даражага нисбатан 1,5 log10, мувофиқлаштирилган фарқ 0,3 log10, р=0,017), юқори бўлган. Жавоблар сонини анча ошиши Тивикай^ТМ препаратини суткада икки марта қўллаш билан доимий қўлланганда ва даволашнинг 48 хафтаси давомида асосий даволаш тартибини оптимизацияси ёрдамида қувватлаб турилган (71% ≤50 хужайра/мл билан солиштирганда 33%, буюрилган даволашга қараб вирусологик жавоб йўқолгунча вақтни тахлили (Е) (ITT-E TLOVR). Барча дозалар учун бир хил хавфсизлик профили характерлидир. Кейинчалик VICING-3 тадқиқотида Тивикай^ТМ препаратининг суткада  икки марта 50 мг дозада қўллашни 7-кунлик функционал монотерапияга таъсири асасий даволаш тартибини оптимизациясидан кейин ва Тивикай^ТМ препарати билан суткада икки марта доимий даволашда ўрганилган.

Бир гурухда ўтказилган VICING-3 (ING112574) кўп марказли очиқ тадқиқотда, вирусологик жавоб кузатилмаган илгари АРД қабул қилган ва фаол шаклда ёки анамнезда ралтегравирга ва/ёки элвитегравирга резистентлик белгилари бўлган, ОИТВ-инфекцияланган катта пациентлар, Тивикай^ТМ препаратини суткада икки марта 50 мг дозада7 кун давомида жорий мувафақиятсиз асосий тартиб билан бир вақтда, 8 чи куни АРД асосий тартибини оптимизацияси билан қабул қилганлар. Тадқиқотга киритилган бир юз саксон уч пациентдан 133 нафаридан скрининг вақтида ИнИ га резистентлик аниқланган, 50 нафарида эса анамнезда фақат резистентлик белгиларигина аниқланган (лекин скринингда эмас). Дастлаб пациентларнинг ўртача ёши 48 ни ташкил қилган, 23% пациент аёл жинсига мансуб бўлган, 29% ноевропоид ирқига мансуб бўлган, 20% эса В ва/ёки С коинфекцияси бўлган. CD+ нинг ўртача дастлабки қиймати 140 хужайра/мм³, АРД ни аввалги қўллашнинг ўртача давомийлиги 13 йилни ташкил қилган, 56% да эса С синфи КБЦ бўлган. Пациентларда дастлабки босқичда АРД бир неча синфларига чидамлилик аниқланган: 79% ТТНИ га резистентлик чақирувчи ≥2 асосий мутациялар, 71% ПИ га резистентлик чақирувчи ≥2 асосий мутациялар бўлган;  62% не-R5 вирус бўлган. Вироусологик жавоб (ВЖ) популяцияси самарасизлик сабабли даволашни тўхтатган пациентларни ва протоколдан ахамиятли оғишлари (долутегравирни нотўғри дозалаш, тақиқланган йўлдош препаратларни қўллаш) бўлган пациентларни истисно қилган. ВЖ популяция ITT-E популяциясининг кичик популяцияси хисобланади.

ОИТВ РНК ни дастлабки қиймати билан солиштирганда 8 куни (бирламчи якуний нуқта) ўзгаришининг ўртача кўрсатгичи 1,4 log10 (95% ИИ – 1,3, -1,5 log10, р≤0,001) ташкил қилган.. Жавоб 4 Жадвалда кўрсатилгандек, ИнИ га резистентлик чақирувчи мутацияларнинг дастлабки йўналиши билан боғлиқ бўлган.

4. Жадвал ИнИ га резистентликни дастлаб танлаб олинган мутациялар

       гурухи бўйича 8-чи кунига вирусологик жавоб

                                    (қон плазмасидаги ОИТВ-1 РНК концентрацияси)

      [8-чи кунига вирусологик жавоб (ВЖ) популяцияси]

 

ИнИ га резистентлик мутациялари пайдо бўлган гурух	Пациетлар миқдори (ВЖ) популяция	8-чи куни дастлабки даража билан солиштирганда ўзгаришнинг ўртача кўрсатки- чи (СО)	8-чи куни    %≥log10     пасайиши**
Мутацияларни йўқлиги Q148H/K/R*	124	-1,60 (0,52)	92%
Q148 + 1 иккиламчи мутация**	35	-1,18 (0,52)	71%
Q148 + ≥ иккиламчи мутация **	20	-0,92 (0,81)	45%
* ИнИ N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q га резистентликнинг бирламчи мутациялари ёки фақат анамнездаги ИнИ га резистентлик белгиларини ўз ичига олади ** 8 куни ОИТВ РНК ≤50 нусха/мл ли пациентларни хам қўшиб *** G140A/C/S, E138A/K/T, L741

 

Монотерапия фазасидан кейин пациентларда даволашнинг асосий тартибини оптималлаштириш имконияти бўлган.

Иштирокни тадқиқотнинг 24 хафтасида якунлаган ёки маълумотларни йиғишни якунлаш санасигача тадқиқотдан чиқан 183 нафар  пациентдан 126 (69%) нафарида 24 хафтада вирусли юкдама РНК ≤ 50 нусха/мл бўлган (ITT-E, дархол акс этиш алгоритми). Қўшимча иккиламчи мутациялари билан Q148 мутациялари бўлган вирусли пациентларда, 24 хафтада жавоблар сони паст бўлган. Дастлабки босқичдаги сезувчанликнинг умумий кўрсаткичи (СЎК) 24 хафтадаги жавоб билан боғлиқ бўлмаган.

5. Таблица ИнИ ва СУК ОВR га резистентликнинг дастлабки танлаб олинган мутациялар гурухи бўйича вирусологик жавоб

(ОИТВ-1 РНК ≤ 50нусха/мл, дархол акс этиш алгоритми)

42 хафта, ВЖ популяцияси

ИнИ га резистентлик мутациялари пайдо бўлган гурух	СУК=0	СУК=1	СУК=2	СУК≤2	Жами
Q148H/K/R мутация- ларни йўқлиги	4/4(100%)	35/40(88%)	40/48(83%)	17/22(77%)	96/114(84%)
Q148 + 1 иккиламчи мутация1	2/2(100%)	8/12(67%)	10/17(59%)	–	20/31(65%)
Q148 +≤2 иккиламчи мутация2	1/2(50%)	2/11(18%)	1/3(33%)	–	4/16(25%)
1N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q, ёки фақат анамнездаги ИнИ га чидамлилик белгилари. 2G140A/C/S, E138A/K/T, L741 СУК: сезувчанликнинг умумий кўрсаткичи [умумий генотипик ва фенотипик чидамлилик (Monogram Biosciences Net Assessment)]

48-чи хафтада жавоблар сони ОИТВ-1 РНК ≤ 50нусха/мл (дархол акс этиш алгоритми) бўлган 116/183 (63%) пациентларда даражаси сақланиб қолган. Q148 билан боғлиқ бўлган қўшимча иккиламчи мутациялари бўлган Q148 мутацияли пациентларда хам 48-чи хафтада сақланиб қолган.

48-чи хафтада 88/113 (78%) пациентда Q148 мутациялар бўлмаган, 19/31 (61%) пациентда Q148 + 1 мутациялар ва 4/16 (25%) да Q148 + ≤2 мутациялар (ВЖ популяцияси, дархол акс этиш алгоритми) аниқланган. Дастлабки босқичда сезувчанликнинг умумий кўрсаткичи (СУК) 48-чи хафтадаги жавоб билан боғлиқ бўлмаган.

Виремия супрессиясининг кўрсаткичи (ОИТВ-1 РНК ≤ 50нусха/мл) дастлабки характеристикалар (жинс, ирққа мансублик ва ёш) бўйича гурухлар орасида бир хил бўлган. CD+ Т-хужайралар сонини ўзгариши, VIKING-3 тадқиқотида кузатилган маълумотлар асосида, дастлабки босқич билан солиштирилганда 24 хафтада 61 хужайра/мм² ва 48 хафтада 110 хужайра/мм² ни ташкил қилган.

Интеграза ингибиторини сақловчи, ва ИнИ га бирламчи генотипик чидамлилиги бўлган, илгари АРД олган 30 ОИТВ-инфекцияланган катта пациентлар кўпмарказли икки томонлама яширин плацебо-назоратли VIKING-4 (ING116529) тадқиқотларда, скрининг вақтида, рандомизирлаш тартибида суткада икки марта 50 мг долутегравир ёки 7 кун давомида самарасиз тартиб ишлатиш билан плацебо олиш учун гурухларга тақсимланган. 8-нчи кундан бошлаб барча пациентлар долутегравирни оптималлаштирилган асосий даволаш тартиби билан бирга равишда қабул қилганлар. Дастлаб очиқ пациентлар ёшининг медианаси 49 ёшни ташкил қилган, 20% аёл жинсига мансуб бўлган, 58% ноевропоид ирқига мансуб бўлган ва 23% да ёндош В ва/ёки С гепатити инфекцияси бўлган. CD4+ нинг дастлабки даражасини медианаси 160 хужайра/мм3, АРД давомийлигининг медианаси 13 йилни ташкил қилган, ва 63% С Синфи КБЦ га эга бўлган. Дастлаб пациентларда АРД турли синфи препаратларига чидамлилик чақирувчи асосий мутациялар кузатилган: 80% да ≥ 2 НРТИ га, 73% да ≥ 1 ННРТИ га ва 67% да ≥ 2 ИП га; 83% да не-R5-вирус аниқланган. 30 пациентдан 16 нафарида дастлаб Q148 вируси бўлган. 8-чи кундан бошлаб бирламчи якуний нуқталарни қиёслаш, суткада икки марта 50 мг долутегравирни қўллаш, плацебо қўлланганига нисбатан самаралироқ бўлганлигини кўрсатган, 8-чи куни қон плазмасидаги ОИТВ-1 РНК концентрациясини ўзгариши бўйича даволаш турлари бўйича мувофиқлаштирилган ўртача фарқ, дастлабки босқич билан солиштирилганда -1,2 log10 нусха/мл ни ташкил қилган (95% ИИ  -1,5, log10 нусха/мл, р≤0,001). Ушбу плацебо назаротли тадқиқотда 8-чи куни жавоблар VIKING-3 тадқиқотда кузатилганлар билан, шу жумладан дастлабки босқичда интегразага чидамли категорияларда хам бир хил бўлган. 48-нчи хафтада пациентларнинг 12/30 (40%) да РНК ОИТВ-1 нусхаларининг сони ≤ 50 нусха/мл ни (ITT-E, дархол акс этиш алгоритми) ташкил қилган.

VIKING-3 ва VIKING-4 (n=186, ВЖ популяция) РНК ОИТВ-1 ≤ 50 нусха/мл ли пациентлар улуши 48 хафтада 126/186 (68%) ни ташкил қилган. РНК ОИТВ-1 ≤ 50 нусха/мл ли пациентлар улуши Q148 мутациялар бўлмаганида 96/126 (76%) ни, Q148+1 иккиламчи мутацияларда 22/41 (54%) ни ва Q148+≥2 да 5/19 (26%) ни ташкил қилган.

Болалар

48 хафта давомийликдаги I/II фаза кўп марказли очиқ тадқиқотда (P1093/ING112578), ОИТВ-1-инфекцияланган чақалоқлар, болалар ва ўсмирларда мажмуавий тартибларда Тивикай^ТМ препаратининг фармакокинетик параметрлари, хавфсизлиги, ўзлаштирилиши ва самарадорлиги бахоланган.

24 хафтадан кейин Тивикай^ТМ препаратини суткада бир марта (35 мг n=4, 50 мг n=19) оптималлаштирилган асосий даволаш тартиби билан бирга қабул қилган 23 нафар болалар ва ўсмирлардан (12 дан ≤18 ёшгача), 16 (70%) нафарида 50 нусха/мл дан кам вирусли юкламага эришилган. Дастлабки босқич билан солиштирилганда 24 хафтада 23 болалар ва ўсмирлардан 20 (87%) нафарида ОИТВ-1 РНК концентрациясини ≥1 log10 хужайра/мл га ёки ОИТВ-1 РНК ≤400 хужайра/мл га пасайиши аниқланган.

Вирусологик самарасизлик тўрт пациентда аниқланган, вирусологик самарасизлик аниқланган вақтда уларнинг биронтасида ҳам ИнИ га регистентлик бўлмаган.

Хавфсизлиги бўйича клиника олди маълумотлари

Канцерогенез/мутагенез

Долутегравир бактериялар ва сут эмизувчиларнинг культивирланган хужайраларини ишлатиш билан ўтказилган in vitro шароитдаги тадқиқотларда, шунингдек кемирувчилардаги in vivo кўпядроли тестда, мутаган ёки кластоген таъсир кўрсатмаган. Сичқонлар ва каламушлардаги узоқ муддатли тадқиқотларда долутегравир канцероген таъсир кўрсатмаган.

Репродуктив токсикология

Фертиллик

Суткада 1000 мг/кг дозаларда, энг юқори синалган дозада (AUC бўйича одам томонидан 50 мг терапевтик доза қабул қилингандаги клиник экспозициядан 33 марта юқори дозада), долутергавир эркак ёки урғочи каламушларда фертилликка таъсир кўрсатмаган.

Хомиладорлик

Хомиладор каламушларга хомиладороликнинг 6 дан 17 кунигача долутегравирни суткада 1000 мг гача дозаларда (AUC бўйича одам томонидан 50 мг доза қабул қилингандаги клиник экспозициядан 37,9 марта юқори дозада) перорал юбориш, онага токсиклик, эмбриофетал токсиклик ёки тератоген таъсир чақирмаган.

Хомиладор қуёнларга хомиладороликнинг 6 дан 17 кунигача долутегравирни суткада 1000 мг/кг дозаларда (AUC бўйича одам томонидан 50 мг доза қабул қилингандаги клиник экспозициядан 0,56 марта юқори дозада) перорал юборилганда, она қорнидаги ривожланишга токсик таъсири ёки тератогенлиги аниқланмаган.

Қуёнларга суткада 1000 мг/кг дозада (AUC бўйича одам томонидан 50 мг доза қабул қилишгандаги клиник экспозициясидан 0,56 марта юқори дозада), урғочи организмига токсик таъсири аниқланган (истеъмол қилинаётган овқатни пасайиши, оз миқдорда ич келиши/сийдикни камайиши ёки уларни бўлмаслиги, тана вазнини ошишини кузатилмаслиги).

Хавонлардаги токсикологик ва/ёки фармакологик текширишлар

Долутегравирнинг юқори дозалари билан хар кунги давомли даволашнинг таъсири каламушларга (26 хафтагача) ва маймунларга (38 хафтагача) кўп сонли перорал дозаларни юбориш билан токсикликни ўрганиш юзасидан тадқиқотлари давомида бахоланган. Долутегравирнинг асосий самараси AUC бўйича одам томонидан 50 мг доза қабул қилингандаги клиник экспозициясидан мувофиқ тахминан 32 ва 1,2 марта юқори дозаларда каламушлар ва маймунларда меъда-ичак йўллари томонидан ўзлаштираолмаслик ёки МИЙни таъсирланиши бўлган. Меъда-ичак йўллари томонидан ўзлаштираолмаслик дори препаратининг махаллий таъсири билан  боғлиқ деб хисобланиши туфайли, мг/кг ёки мг/м² да ифодаланган кўрсаткичлар, токсикликнинг бу тури учун хавфсизлик чегарасининг тўғри келувчи детерминантлари хисобланади. Маймунларда меъда-ичак йўллари томонидан ўзлаштираолмаслик одам учун мг/кг да 30 марта юқори эквивалент дозага (50 кг одам вазнидан келиб чиқиб) ва 50 мг йиғинди суткалик терапевтик доза учун мг/м ² да 11 марта юқори эквивалент дозада кузатилган.

Қўлланиши

Тивикай^ТМ препарати катталар ва 12 ёшдан катта болаларда одам иммунтанқислиги вирусини (ОИТВ-инфекциясини) даволаш учун мажмуваий антиретровирусли даволаш таркибида қўллаш кўрсатилган.

Қўллаш усули ва дозалари

Тивикай^ТМ препарати билан даволашни ОИТВ-инфекциясини даволаш тажрибасига эга бўлган шифокор ўтказиши керак.

Тивикай препаратини овқат қабул қилишдан қатий назар қабул қилиш мумкин.

Катталар

Интеграза ингибиторларига резистентлиги бўлмаган ОИТВ-инфекцияланган пациентлар

Тивикай^ТМ препаратининг тавсия этилган дозаси 50 мг суткада бир мартани ташкил қилади.

Интеграза ингибиторларига резистентлиги бўлган ОИТВ-инфекцияланган пациентлар (клиник хужжатланган ёки гумон қилинган)

Тивикай^ТМ препаратининг тавсия этилган дозаси 50 мг суткада икки мартани ташкил қилади.

Бундай пациентларда Тивикай^ТМ препаратини қўллаш хақидаги қарор, интеграза ингибиторларига дорига чидамлиликни хисобга олган холда қабул қилиниши керак (Клиник тадқиқотлар бўлимига қаранг).

Ўсмирлар (12 ёшли ва ундан катта болалар)

Илгари интеграза ингибиторлари билан даволанмаган, 12 дан 18 ёшгача ва тана вазни 40 кг ва ундан ортиқ пациентлар учун, Тивикай^ТМ препаратининг тавсия этилган дозаси 50 мг суткада бир мартани ташкил қилади.

Интеграза ингибиторларига резистентлиги бўлган болалар ва 18 ёшдан кичик ўсмирларда Тивикай^ТМ препаратининг дозасини тавсия этиш учун маълумотлар етарли эмас.

Болалар (12 ёшгача бўлган)

12 ёшдан кичик ва тана вазни 40 кг дан кам бўлган болаларда Тивикай^ТМ препаратининг дозасини тавсия этиш учун, хавфсизлиги ва самарадорлиги тўғрисида маълумотлар етарли эмас.

Кекса ёшдаги пациентлар

65 ва ундан ошган пациентларда Тивикай^ТМ препаратини қўллаш бўйича маълумотлар чекланган. Лекин кекса пациентларда ёшроқ пациентларга нисбатан дозага тузатиш киритиш кераклиги тўғрисида маълумотлар йўқ (Фармакокинетикаси – Пациентларнинг алоҳида гурухлари бўлимига қаранг).

Буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентлар

Жигар функциясини бузилиши бўлган пациентлар

Оғирлиги енгил ёки ўртача даражали (Чайлд-Пью шакласи бўйича А ёки В синфи) буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Оғир даражали (Чайлд-Пью шакласи бўйича С синфи) буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларга нисбатан маълумотлар йўқ (Фармакокинетик – Пациентларнинг алохида гурухлари бўлимига қаранг).

Ножўя таъсирлари

Клиник тадқиқотларнинг маълумотлари

Қуйида берилган нохуш дори реакциялари, клиник тадқиқотларнинг Фаза Ib ва Фаза III да олинган маълумотлар йиғиндисининг тахлилини ўтказишда аниқланган. Нохуш реакциялар MedDRA тизимли-аъзоли таснифга ва учраши тезлигига мувофиқ санаб ўтилган. Учраши -тезлиги қуйдаги тарзда аниқланади:

жуда тез-тез (≥1/10),

тез-тез (≥1/100 ва ≤1/10),

тез-тез эмас (≥1/1000 ва ≤1/100),

кам холларда (≥1/10000 ва ≤1/1000),

жуда кам холларда ≤1/10000), алохида холларни хам қўшиб.

                                         Жадвал 6. Ножўя таъсирлари

Иммун тизими томо- нидан бузилишлар	Тез-тез эмас	Ўта юқори сезувчанлик (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг)
	Тез-тез эмас	Иммунитетнинг тикланиш синдроми (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг)
Рухиятни бузилиши	Тез-тез	Уйқусизлик
	Тез-тез	Одатдаги бўлмаган туш кўришлар
	Тез-тез	Депрессия
	Тез-тез эмас	Суицидал фикрлаш ёки суицидга уриниш (айниқса депрессияси ёки анамнезида рухий бузилишлапри бўлган пациентларда)
Нерв тизими томо- нидан бузилишлар	Жуда тез-тез	Бош оғриғи
	Тез-тез	Бош айланиши
Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар	Жуда тез-тез	Кўнгил айниши
	Жуда тез-тез	Диарея
	Тез-тез	Қусиш
	Тез-тез	Метеоризм
	Тез-тез	Қориннинг юқори бўлимларида оғриқ
	Тез-тез	Қорин сохасида оғриқ
	Тез-тез	Қорин сохасида дискомфорт
Жигар ва ўт- чиқариш йўллари томонидан бузилишлар	Тез-тез эмас	Гепатит
Тери ва тери ости тўқималари томони- дан бузилишларп	Тез-тез	Тошма
	Тез-тез	Қичишиш
Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар	Тез-тез	Толиқиш

Хавфсизлик профили илгари давошланмаган пациентлар, даволанган пациентлар (интеграза ингибиторларидан ташқари) ва интеграза ингибиторларига чидамлилиги бўлган пациентлар популяцияларида бир хил бўлган.

Лаборатория кўрсатгичларининг ўзгаришлари

Тивикай^ТМ препарати билан даволашнинг биринчи хафтаси давомида қон зардобида креатинин концентрациясини ошиши аниқланган бўлиб, у 48 хафта давомида сақланиб қолган. Илгари даволанмаган пациентларни даволаганда, дастлабки даражасига нисбатан, ўртача ўзгариши 9,96 мкмоль/л (чегараси: -53 мкмоль/л дан 54,8 мкмоль/л гача) 48 хафта даволашдан кейин кузатилган. Креатинин концентрациясини ошиши, асосий ҚТНИ ни қўллаганда аниқланадиган концентрация билан бир хил бўлган, ва илгари даволанган пациентларни даволашда бўлган худди шундайга ўхшаш бўлган. Ушбу ўзгаришлар клиник ахамиятли деб хисобланмайди, чунки улар калава фильтрацияси тезлигининг ўзгаришини акс эттирмайди (Фармакодинамикаси – Буйрак функциясига таъсири бўлимларига қаранг).

Долутегравир ва ралтегравир (лекин эфавиренз эмас) гурухларидаги препаратни ўрганиш бўйича дастурда умумий билирубиннинг концентрациясини ахамиятсиз ошиши аниқланган (клиник сариқликсиз). Ушбу ўзгаришлар клиник ахамиятли хисобланмайди, чунки улар, эхтимол, долутегравирнинг ва УДФ-ГТ1Ф1 орқали конъюгацияланмаган билирубиннинг рақобатли клиренсини акс эттиради (Фармакодинамикаси – Метаболизми бўлимларига қаранг).

Долутегравир билан даволаш вақтида креатинин-фосфокиназанинг (КФК) фаоллигини асимптоматик ошиши, асосан, жисмоний юклама фонида қайд этилган.

Болаларда қўлланиши

Болалар ва 12 дан 18 ёшгача бўлган ўсирлардаги мавжуд чекланган маълумотлар асосида, катталарда кузатилган реакциялардан ташқари, қўшимча турдаги нохуш реакциялар йўқлиги хақида хулоса қилиш мумкин.

Ёндош В ва С гепатити инфекцияси

В ва/ёки С гепатити инфекцияси бўлган пациентлар Фаза III, жигар функциясининг дастлабки лаборатор кўрсатгичларининг натижалари норманинг юқори чегарасидан (НЮЧ) 5 мартадан юқори бўлмаслик шарти билан киритилган. Умуман В ва/ёки С гепатити инфекцияси бўлган пациентлардаги хавфсизлик профили,  даволашнинг барча гурухларида АСТ ва АЛТ концентрациясининг оғишлари тез-тезлиги В ва/ёки С гепатити инфекцияси бўлмаган пациентлар кичик гурухида юқори бўлишига қарамай, В ва/ёки С гепатити инфекцияси бўлмаган пациентлардагидек бўлган. Тикланган иммунитет синдромига мувофиқ келувчи жигар ферментларининг фаоллигини ошиши, Тивикай препарати билан даволашни бошида В ва/ёки С гепатити инфекцияси бўлган бир неча пациентларда, айниқса, В гепатити бўйича даволаш бекор қилинган пациентларда аниқланган (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).

Пострегистрацион қўллашда олинган маълумотлар

Маълумотлар мавжуд эмас.

Қўллаш мумкин бўлмаган холатлар

Тивикай^ТМ препаратини дофетилид ёки пилсикаинид билан мажмуада қўллаш мумкин эмас.

Тивикай^ТМ препаратини долутегравирга ёки анамнездаги препаратнинг хар қандай бошқа компонентига маълум юқори сезувчанлиги бўлган пациентларда қўллаш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Долутегравирни бошқа препаратларнинг фармакокинетикасига таъсири

In virto долутегравир цитохром Р₄₅₀ тизимининг CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4  изоферментларини, уридин-дифосфат-глюкуроназилтрансферазани (УДФ-ГТ1А1) ёки УДФ-ГТ2В7, ёки гликопротеин-Р (Pgp) ташувчиларни, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 ёки MRP4 ни бевосита ингибиция қилмаслигини ёки кучсиз ингибиция қилишини (IC50 ≥50 μΜ) намойиш қилади. In vitro шароитларда долутегравир CYP1A2, CYP2B6 ёки CYP3A4 изоферментларни индкуция қилмайди. In vivo шароитларда долутегравир миддазоламга, CYP3A4 кўрсаткичига таъсир кўрсатмаган. Шу маълумотлар асосида Тивикай^ТМ препаратини ушбу ферментлар ёки ташиб ўтувчиларнинг субстратлари бўлган дори препаратларининг (масалан, қайтар транскриптаза ва протеаза ингибиторлари, абакавир, зидовудин, маравирок, опиоид анальгетиклар, антидепрессантлар, статинлар, азолли фунгицидлар, протон помпасининг ингибиторлари, эректил дисфункцияни даволаш учун воситалар, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир) фармакокинетикасига таъсир қилиши мумкинлиги кутилмайди.

Дори препаратлари билан ўзаро таъсирни ўрганиш юзасидан тадқиқотларида долутегравир қуйидаги препаратлар: тенофовир, ритоновир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин, фосампренавир, рилпивирин, боцеправир, телапревир ва норэлгестромин ва этинилэстрадиол сақловчи перорал контрацептивларнинг фармакокинетикасига клиник ахамиятли самара кўрсатмаган.

In vitro шароитларда долутегравир 2 органик катионларнинг буйракда ташувчисини (ОСЕ2) (IC50=1,93 μМ), турли дори воситалари ва токсинларни чиқарувчи ташувчилар (МАТЕ) МАЕУ 1 (IC50=6,34 μМ) ва МАТЕ2-К (IC50=24,8 μМ) ни ингибиция қилган. Долутегравирнинг in vivo шароитидаги экспозициясини хисобга олиб, in vivo уни МАТЕ2-К субстратларининг ташилишига таъсир қилиш эхтимоли кам. In vivo долутегравир чиқарилиши ОСТ2 ЁКИ МАТЕ1 га боғлиқ бўлган дори воситаларининг (дофетилид, пилсикаинид ёки метформин) плазмадаги концентрацияларини ошириши мумкин. (Жадвал 7 га қаранг). In vitro шароитида долутегравир базолатерал буйракдаги ташувчиларни ингибиция қилган: органик анионларнинг ташувчилари (ОАТ1) (IC50=2,12 μМ) ва ОАТ3 (IC50=1,97 μМ). Лекин in vivo шароитида долутегравир ОАТ тенофовир ва парааминогиппурат субстратларининг фармакокинетикасига ахамиятли таъсир кўрсатмаган ва, шундай қилиб, ОАТ ташувчиларни ингибиция қилиши йўли билан дориларнинг ўзаро таъсирини чақиришни паст қобилятига эга.

Бошқа воситаларни долутегравирнинг фармакокинетикасига таъсири

Долутегравир асосан УДФ-ГТ1А1 метаболизми йўли билан чиқарилади. Долутегравир, шунингдек УДФ-ГТ1А3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4, Pgp ва BCRP субстрати хисобланади; шунинг учун ушбу ферментлар ёки ташувчиларни индукция қилувчи дори препаратлари, назарий жиҳатдан қон плазмасида долутегравирнинг концентрациясини пасайтириши ва Тивикай^ТМ препаратининг терапевтик самарасини камайтириши мумкин.

Тивикай^ТМ препарати ва УДФ-ГТ1А1, УДФ-ГТ1А3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4 ва/ёки Pgp ларни ингибиция қилувчи бошқа дори препаратларини бир вақтда қўллаш, қон плазмасида долутегравирнинг концентрациясини ошириши мумкин (7 Жадвалга қаранг).

In vitro шароитида долутегравир (ОАТР)1в1, ОАТР1В3 ёки ОСТ1 одам органик анионларнинг транспорт полипептидининг субстрати хисобланмайди, шунинг учун фақат шу ташувчиларнинг фаоллигини модуляция қилувчи препаратларни қон плазмасидаги долутегравирнинг концентрациясига таъсир қилиши кутилмайди.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, карбамазепин ва типранавир ритановир билан мажмуада қон плазмасида долутегравирнинг концентрациясини ахамиятли пасайтирган ва, шунинг учун Тивикай^ТМ препаратининг дозасини суткада икки марта 50 мг гача тузатиш киритиш керак. Этравириннинг самараси CYP3A4 ингибиторлари лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавирни бир вақтда қўллаш билан кучсизлантирилган, ва уни атаназавир/ритонавирни қўллаш билан кучсизлантирилиши кутилади. Шундай қилиб, долутегравир этравирин ёки лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, ёки атаназавир/ритонавир билан бир вақтда қўлланганида, долутегравирнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди Бошқа индуктор, фосампренавир, ритонавир билан мажмуада, қон плазмасида долутегравирнинг концентрациясини пасайтирган, текин Тивикай^ТМ препаратининг дозасини тўғирлаш талаб этилмайди (Жадвал 7 га қаранг).

UGT1А1 ингибитори, атаназавир билан ўзаро таъсирининг тадқиқотлари, қон плазмасида долутегравирнинг концентрациясини клиник ахамиятли ошишини кўрсатмаган. Тенофовир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, рилпивирин, боцеправир, телаправир, преднизон, рифабутин ва омепразол долутегравирнинг фармакокинетикасига хеч қандай самара кўрсатмаган ёки минимал самара кўрсатган, шунинг учун ушбу дори препаратлари билан бир вақтда қўлланганда Тивикай^ТМ препаратининг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Бошқа дори препаратлари билан қатор ўзаро таъсирлари 7 Жадвалда берилган. Тавсиялар бошқа дори препаратлари билан ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотлари асосида, ёки ўзаро таъсирнинг кутилаётган амплитудасини назарда тутиб прогноз қилинаётган ўзаро таъсирлар ва жиддий нохуш кўринишларни ривожланиши эҳтимоли ёки самарадорликни йўқолишига асосланган.

7. Жадвал Бошқа дори препаратлари билан ўзаро таъсири

Ёндош дори препара-тининг сннфи: дори препаратининг номи	Долутегравир ёки ёндош дори препаратининг концентрациясини таъсири	Клиник шарҳ
ОИТВ-1 ни даволаш учун вирусларга қарши препаратлар
Қайтар транскрептаза- нинг нонуклеозидли ингибитори: Этравирин (ETR) протеаза ингибиторлари билан кучайтирмаган холда	Долутегравир‪↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% этравирин ↔	Этравирин қон плазмасида долутегравирнинг концентрациясини пасайтирган, бу вирусологик жавобнинг йўқотилишига ва долутегравирга мумкин бўлган чидамлиликка олиб келиши мумкин. Тивикай препаратини этравирин билан дарунавир/ритонавир ёки лопинавир/ритонавирни бир вақтда қўлламасдан қабул қилиш мумкин эмас.
Протеаза ингибитори: Лопинавир/ритонавир + этравирин	Долутегравир↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% LPV↔ RTV ↔	Лопинавир/ритонавир ва эравирин қон плазмасидаги долутегравирнинг концентрациясига клиник ахамиятли таъсир қилмайди. Дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Протеаза ингибиторлари: Дарунавир/ритонавир + этравирин	Долутегравир↔ AUC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% LPV↔ RTV ↔	Драунавир/ритонавир ва эравирин қон плазмасидаги долутегравирнинг концентрациясига клиник ахамиятли таъсир қилмайди. Дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Қайтар транскрептаза- нинг нонуклеозидли ингибитори: эфавиренз (EFV)	Долутегравир‪↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% эфавиренз ↔	Эфавиренз қон плазмасида долутегравирнинг концентрациясини пасайтиради. Эфавиренз билан бир вақтда қўлланганда, ТивикайТМ препаратининг тавсия этилган дозаси  суткада икки марта 50 мг ни ташкил қилади. Интеграза  ингибиторларига (ИнИ) чидамлилиги бўлган пациентларда иложи борича эфавиренз қўшилмаган муқобил мажмуаларни қўллаш керак.
Қайтар транскрептаза- нинг нонуклеозидли ингибитори: невирапин	Долутегравир‪↓	Невирапин билан бир вақтда қўллаш ўрганилмаган, лекин ферментнинг индукцияси туфайли, қон плазмасида долутегравирнинг концентрациясини пасайишига олиб келиши мумкин. Невирапиннинг долутегравирнинг экспозициясига таъсири, эхтимол, эфавирензнинг таъсирига ўхшаш ёки камроқ намоён бўлган . Невирапин билан бир вақтда қўлланганида ТивикайТМ препаратининг тавсия этилган дозаси суткада икки марта 50 мг ни ташкил қилади. ИнИ га чидамлилиги бўлган пациентларга иложи борича невирапин қўшилмаган муқобил мажмуани қўллаш керак.
Протеаза ингибитори (ПИ): aтаназавир (ATV)	Долутегравир‪ ↑ AUC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 80% ATV↔	Атаназавир қон плазмасида долутегравирнинг концентрациясини оширган. Дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Протеаза ингибитори: атаназавир/ритонавир (ATV/RTV)	Долутегравир‪ ↑ AUC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121% ATV ↔ RTV ↔	Атаназавир/ритонавир қон плазмасида долутегравирнинг концентрациясини оширади. Дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Протеаза ингибитори: типранавир/ритонавир (TPV/RTV)	Долутегравир‪ ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔	Типранавир/ритонавир долутегравирнинг концентрациясини пасайтиради. Типранавир/ритонавир билан бир вақтда қўлланганда ТивикайТМ препаратининг тавсия этилан дозаси суткада икки марта 50 мг ни ташкил қилади. ИнИ га чидамлилиги бўлган пациентларга иложи борича типранавир/ритонавир қўшилмаган муқобил мажмуани қўллаш керак.
Протеаза ингибитори: фасапмренавир/ ритонавир (FPV/RTV)	Долутегравир‪ ↓ AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49% FPV ↔ RTV ↔	Фасампренавир/ритонавир долутегравирнинг концентрациясини пасайтиради, лекин, чекланган маълумотлардан келиб чиқиб, Фаза III тадқиқотда долутегравирнинг самарадорлигини пасайишига олиб келмаган. Илгари ИнИ олмаган пациентлар учун дозага тузатиш киритишнинг зарурати йўқ. ИнИ га чидамлилиги бўлган пациентларга иложи борича фасампренавир/ритонавир қўшилмаган муқобил мажмуани қўллаш керак.
Протеаза ингибитори: нелфинавир	Долутегравир ↔	Ушбу ўзаро таъсир ўрганилмаган. У CYP3A4 ингибитори бўлишига қарамасдан, бошқа ингибиторлар учун олинган маълумотлардан келиб чиқиб, ошиши кутилмайди. Дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Протеаза ингибитори: лопинавир/ритонавир (LPV/RTV)	Долутегравир‪ ↔ AUC  ↓ 4% Cmax ↔ Cτ  ↓ 6% LPV ↔ RTV ↔	Лопинавир/ритонавир қон плазмасида долутегравирнинг концентрациясини клиник ахамиятли даражада ўзгартирмаган. Дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Протеаза ингибитори: дарунавир/ритонавир	Долутегравир‪ ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38%	Дарунавир/ритонавир қон плазмасида долутегравирнинг концентрациясини клиник ахамиятли даражада ўзгартирмаган. Дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Қайтар транскрептаза- инг нуклеозидли нгибитори: теновофир	Долутегравир ↔	Теновофир қон плазмасида долутегравирнинг концентрациясини клиник ахамиятли даражада ўзгартирмаган. Дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Бошқа воситалар
Дофетилид Пилсикаинид	Дофетилид ↑ Пилсикаинид ↑	Долутегравир билан бир вақтда қўллаш ОСТ2 ташувчисини ингибиция қилиш йўли билан қон плазмасида дофетилид ёки пилсикаиниднинг концентрациясини ошириши мумкин; бир вақтда қўллаш текширилмаган. Долутегравир ва дофетилидни ёки пиосикаинидни бир вақтда қўллаш, дофетилид ёки пилсикаиниднинг юқори концентрациялари чақирган хаёт учун хавфли токсиклик туфайли, мумкин эмас.
Карбамазепин	Долутегравир‪ ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ  ↓ 73%	Карбамазепин қон плазмасида долутегравирнинг концентрациясини пасайтирган. Карбамазепин билан бирга қўлланганида Тивикай препаратининг тавсия э тиладиган дозаси 50 мг суткада икки мартани ташкил қилади. ИнИ га чидамлилиги бўлган пациентларда, иложи борича карбамазепин ўрнига бошқа препаратларни қўллаш керак.
Фенитоин Фенобарбитал Тешик далачой препаратлари	Долутегравир ↓	Метаболизмнинг ушбу индукторлари билан бир вақтда қўллаш ўрганилмаган ва, эхтимол ферментнинг индукцияси оқибатида қон плазмасида долутегравирнинг концентрациясини пасайтириши мумкин. Долутегравирнинг  экспозициясига метаболизмнинг бу индукторларини таъсири, кўринишича, карбамазепиннинг таъсири билан ўхшаш. Метаболизмнинг бу индукторлари билан қўлланганида ТивикайТМ препаратининг тавсия этиладиган дозаси 50 мг суткада икки мартани ташкил қилади. ИнИ га чидамлилиги бўлган пациентларда, иложи борича, бу индукторларни ўз ичига олмаган бошқа мажмуаларни қўллаш керак
Окскарбазин	Долутегравир ↓	Бу ўзаро таъсир ўрганилмаган. Препаратни CYP3A4 индуктори бўлишига қарамасдан, бошқа индукторлар учун олинган маълумотлар асосида, долутегравирни клиник ахамиятли пасайиши кутилмайди. Дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди.
Поливалент катионларни сақловчи антацидлар (масалан, Mg, Al)	Долутегравир‪ ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% Cτ  ↓ 74%	Поливалент катионларни сақловчи антацидлар билан бир вақтда қўллаш, қон плазмасида долутегравирнинг концентрациясини пасайтириши мумкин. ТивикайТМ препаратини поливалент катионларни сақловчи антацидларни қўллашдан 2 соат олдин ёки 6 соат ўтгандан кейин қўллаш керак.
Кальций препаратлари	Долутегравир‪ ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% Cτ  ↓ 39%	ТивикайТМ препаратини кальций сақловчи препаратларини қўллашдан 2 соат олдин ёки 6 соат ўтгандан кейин қўллаш керак. Овқат билан қабул қилишда Тивикай препаратини кальций препаратлари билан бир вақтда қабул қилиш мумкин.
Темир препаратлари	Долутегравир‪ ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% Cτ  ↓ 56%	ТивикайТМ препаратини темир сақловчи препаратларини қўллашдан 2 соат олдин ёки 6 соат ўтгандан кейин қўллаштавсия этилади. Овқат билан қабул қилишда ТивикайТМ препаратини темир препаратлари билан бир вақтда қабул қилиш мумкин.
Метформин	Метформин ↑ Суткада 1 марта 50 мг долутегравир билан бирга қўллашда: Метформин AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66%   Суткада 2 марта 50 мг долутегравир билан бирга қўллашда: Метформин AUC ↑ 145% Cmax ↑ 111%	ТивикайТМ препаратини бир вақтда қўллаш қон плазмасида метформиннинг концентрациясини оширади. Долутегравир метформин билан бирга қўллашни бошида ва тўхтатилганда, гликемиянинг назоратини тутиб туриш учун, метформиннинг дозасини тўғирлаш имконини кўриб чиқиш керак.
Рифампицин	Долутегравир‪ ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ  ↓ 72%	Рифампицин қон плазмасида долутегравирнинг концентрациясини пасайтиради. Рифампицин билан бир вақтда қўлланганида ТивикайТМ препаратининг тавсия этилган дозаси суткада икки марта 50 мг ни ташкил қилади. ИнИ га чидамлилиги бўлган пациентларда иложи борича рифампицинга муқобил препаратларни қўллаш керак.
Перорал контрацептив- лар (этинилэстрадиол (ЕЕ) ва норэлгестромин (NGMN)	Долутегравирнинг самараси: ЕЕ ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% Cτ  ↑ 2% Долутегравирнинг самараси: NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Cτ  ↓ 7%	Долутегравир қон плазмасида этинилэстрадиол ва норэлгестерминнинг концентрациясини клиник ахамиятли даражада ўзгартирмайди. Тивикай препарати билан бир вақтда қўлланганда перорал контрацептивларнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Метадон	Долутегравирнинг самараси: Метадон ↔ AUC ↓ 2% Cmax  ↔ 0% Cτ  ↓ 1%	Долутегравир қон плазмасида метадоннинг концентрациясини клиник аҳамиятли даражада ўзгартирмайди. Тивикай препарати билан бир вақтда қўлланганда метадоннинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Даклатасавир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45%	Даклатасавир қон плазмасида долутегравирнинг концентрациясига клиник аҳамиятли даражада таъсир қилмайди. Долутегравир қон плазмасида дакласавирнинг концентрациясига таъсир қилмайди. Дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Қисқартиришлар:

↑ = ошиши;

↓ = пасайиши;

↔ = ахамиятли ўзгаришларнинг йўқлиги;

AUC = “концентрация вақт” эгри чизиғи остидаги майдон;

Cmax = кузатилган максимал концентрацияси;

Cτ =  дори препаратини қабул қилиш орасидаги интервал охиридаги концентрация.

Номутаносиблик

Аниқланмаган.

Махсус кўрсатмалар

Ўта юқори сезувчанлик реакцияси

Интеграза ингибиторлари, шу жумладан Тивикай^ТМ препарати қўлланганда, ўта юқори сезувчанлик реакциялари қайд этилган, улар тошма, тизимли кўрсатгичларнинг бузилиши ва, баъзида, аъзолар фаолиятини бузилиши, шу жумладан жигарни шикастланиши билан характерланган. Ўта юқори сезувчанлик белгилари ва симптомлари (ўз ичига олувчи, лекин чекланмасдан, хароратнинг ошиши билан кечувчи оғир даражали тошма, умумий лоҳаслик, толиқиш, мушаклар ёки бўғимларда оғриқ, буллез шикастланишлар, оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватини шикастланиши, конъюнктивит,  юзни шиши, гепатит, эозинофилия,  ангионевротик шиши) пайдо бўлганда, Тивикай^ТМ препаратини ва ўхшаш реакциялар чақириши мумкин бўлган бошқа дори препаратларини дарҳол бекор қилиш керак. Клиник холатни, шу жумладан жигар трансаминазалари кўрсаткичлари сонини назорат қилиш ва мувофиқ даволашни ўтказиш керак. Ўта юқори сезувчанлик реакциялари ривожланганидан кейин, Тивикай^ТМ препарати ёки ўхшаш реакцияларни чақириши шубҳа қилинган бошқа дори препаратлари билан даволашни тўхтатишни кечиктириш хаёт учун хавф туғдирувчи реакцияларни ривожланишига олиб келиши мумкин.

Иммунитетни тикланиш синдроми

Оғир иммунтанқислиги бўлган, ОИТВ-1 инфекцияланган пациентларда антиретрофирус даволашнинг (АРД) бошида асимптоматик ёки қолдиқ оппортунистик инфекцияларга яллиғланиш реакцияси пайдо бўлиши мумкин, у клиник холатини жиддий ёмонлашувига ёки сиптомларни оҳирлашишига сабаб бўлиши мумкин. Одатда, бундай реакциялар АРД даволаш бошланганидан кейин биринчи бир нечта хафталар ёки ойлар давомида пайдо бўлган. Бундай реакцияларнинг типик мисоллари цитомегаловирусли ретинит, ёйилган ва/ёки ўчоқли микобактериал инфекциялар ва Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) чақирган пневмония хисобланади. Яллиғланишнинг хар қандай сиптомларини зудлик билан аниқлаш ва, зарурати бўлганида даволашни бошлаш керак.  Иммунитетнинг тикланиши фонида аутоиммун касалликлар (Грейвс касаллиги, полимиозит ва Гийен-Барр синдроми каби) кузатилган, лекин бирламчи кўринишларининг вақти ўзгарган, ва касаллик даволаш бошланганидан кейин бир неча ойлар ўтгач пайдо бўлиши ва атипик кечиши мумкин.

Тивикай^ТМ препарати билан даволашнинг бошида В ва/ёки С коинфекцияси бўлган айрим пациентларда, иммунитетнинг тикланиш синдромини акс эттирувчи жигар ферментлари фаоллигини ошиши кузатилган. В ва/ёки С гепатити коинфекцияси бўлган пациентларда жигар ферментлари фаоллигини назорат қилиш тавсия этилади. В гепатитини даволашнинг бошланиши ва давом этишини, долутегравир билан даволаш буюрилаётган пациентларда, алохида (амалдаги қўлланмаларга мувофиқ) назорати зарур (Ножўя таъсирлари бўлимига қаранг).

Оппортунистик инфекция

Тивикай^ТМ препарати ёки бошқа АРД препаратларини қабул қилаётган пациентларда оппортунистик инфекция ёки ОИТВ-инфекциясининг бошқа асоратлари ривожланиши мумкин. Шунинг учун пациентлар ОИТВ билан боғлиқ бўлган касалликларни даволаш тажрибасига эга бўлган шифокорнинг синчиков кузатуви остида бўлишлари керак.

Инфекцияни юқиши

Пациентларни антиретровирусли препаратлар, шу жумладан Тивикай^ТМ препарати билан даволаш ОИТВ ни бошқа шахсларга жинсий йўли ёки қон орқали юқиш хавфини олдини ололмасиги тўғрисида хабардор қилиш керак. Шунинг учун эхтиёткорликнинг зарурий чораларини кўришни давом эттириш керак.

Бошқа дори препаратлари билан ўзаро таъсири

Тивикай^ТМ препаратининг экспозициясини ўзгартириши мумкин бўлган дори препаратлари (рецепт билан ва рецептсиз бериладиган), ёки экспозицияси Тивикай^ТМ препаратининг таъсири остида ўзгариши мумкин бўлган бошқа препаратлар билан бир вақтда қўлланганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак (Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар ва Дориларнинг ўзаро таъсири бўлимларига қаранг).

Этравирин (протеаза ингибиторлари билан кучайтирмай), эфавирез, невирапин, типранавир/ритонавир ёки рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал ва далачой билан бир вақтда қўлланганда, Тивикай^ТМ препаратининг тавсия этилган дозаси суткада икки марта 50 мг ни ташкил қилади (Дориларнинг ўзаро таъсири бўлимига қаранг).

Тивикай^ТМ препаратини поливалент катионларни сақловчи антацидлар билан бирга буюриш мумкин эмас. Тивикай^ТМ препаратини ушбу воситаларни қўллашдан 2 соат олдин ёки 6 соат кейин қўллаш тавсия этилади (Дориларнинг ўзаро таъсири бўлимига қаранг).

Тивикай^ТМ препаратини кальций- ёки темир сақловчи озуқа қўшимчаларини қабул қилишдан 2 соат олдин ёки 6 соат кейин, ёки, муқобил вариант сифатида овқат билан қабул қилиш керак (Дориларнинг ўзаро таъсири бўлимига қаранг).

Тивикай^ТМ препарати метформиннинг концентрациясини оширади. Долутегравир метформин билан бирга қўлланганида, гликемия назоратини сақлаб туриш учун, даволашни бошида ва тўхтатилганида метформиннинг дозасига тузатиш киритиш имкониятини кўриб чиқиш керак (Дориларнинг ўзаро таъсири бўлимига қаранг).

Хомиладорлик ва лактация даврида қўлланиши

Фертиллик

Эркаклар ва аёлларда Тивикай^ТМ препаратини фертилликка таъсири тўғрисида маълумотлар йўқ. Хайвонларда ўтказилган тадқиқотлар эркаклар ёки урғочиларда уруғланиш қобилятига долутегравирнинг таъсири йўқлигини кўрсатган (Хавфсизлик бўйича клиника олди маълумотлари бўлимига қаранг).

Хомиладорлик

Хомиладор аёллар иштирокида Тивикай^ТМ препаратининг мувофиқ ва яхши назоратли тадқиқотлари ўтказилмаган. Хомиладор аёлларда Тивикай^ТМ препаратининг таъсири номаълум. Хайвонларда репродуктив токсикликни ўрганиш юзасидан тадқиқотларида, долутегравирни йўлдош орқали ўтиши кўрсатилган. Тивикай^ТМ препаратини хомиладорлик вақтида фақат, агар она учун фойда, хомила учун потенциал хавфдан юқори бўлган холдагина қўллаш мумкин. (Хавфсизлик бўйича клиника олди маълумотлари бўлимига қаранг).

Лактация

Соғлиқни сақлаш сохаси экспертларининг фикрига кўра, ОИТВ-инфекциясини вертикал юқишидан сақланиш учун, ОИТВ-инфекцияланган пациентлар иложи борича эмизишдан воз кечишлари керак. Сунъий озуқлантириш мумкин бўлмаган шароитларда, антиретровирус даволаш вақтида эмизиш имкониятини кўриб чиқишда, лактация ва даволаш бўйича махаллий расмий кўрсатмаларга риоя қилиш керак.

Хайвонларда олинган маълумотлар асосида, гарчи бу одамларда тасдиқланган бўлмаса ҳам, долутегравирни аёлларда кўкрак сути билан чиқарилиши кутилади.

Транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилятига таъсири

Транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қабилятига Тивикай^ТМ препаратининг таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотлари ўтказилмаган. Пациентни транспорт воситаларини бошқариш ёки механизмлар билан ишлашда қобилиятини бахолашда, унинг умумий холатини, шунингдек Тивикай^ТМ препаратининг нохуш кўринишлари профилини хисобга олиш керак.

Препаратни яроқлилик муддати ўтгандан кейин қўллаш керак эмас ва болалар ололмайдиган жойда сақлаш керак.

Дозани ошириб юборилиши

Симптомлари ва белгилари

Хозирги вақтда Тивикай^ТМ препаратининг дозасини ошириб юборилиши бўйича маълумотлар чекланган.

Юқорироқ бир марталик дозаларни (соғлом кўнгиллиларда 250 мг гача) чекланган тажрибаси, “Ножўя таъсирлари” бўлимида таърифлангандан ташқари, хеч қандай алохида симптомлар ёки белгиларни аниқламаган.

Даволаш

Кейинги даволаш клиник кўрсатмалар ёки миллий токсикологик марказларнинг тавсияларига мувофиқ, улар бўлганида, ўтказилиши керак.

Тивикай^ТМ препаратининг дозасини ошириб юборилишини специфик даволаш мавжуд эмас. Доза ошириб юборилган холларда тутиб турувчи даволаш ва мувофиқ кузатиш тавсия этилади. Долутегравирни қон плазмаси оқсиллари билан юқори боғланиши сабабли, диализ ёрдамида унинг ахамиятли миқдори чиқарилишини эхтимоли кам.

Чиқарилиш шакли

Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар, 50 мг, № 30

30 таблеткадан термомуҳрланувчи полиэтилен плёнка ва буралувчи қопқоқ билан таъминланган юқори зичликдаги полиэтилен флаконда.

1 флакондан қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида.

 

Сақлаш шароити

30^оС дан юқори бўлмаган хароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

24 ой

Яроқлилик муддатининг тугаш санаси ўрамда кўрсатилган.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича берилади.