ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ЛОМУСТИН МЕДАК

LOMUSTINE MEDAC

Препаратнинг савдо номи: Ломустин медак

Таъсир этувчи модда (ХПН): ломустин

Дори шакли: капсулалар

Таркиби:

Ҳар бир капсула қуйидагиларни сақлайди

фаол модда: ломустин -40 мг;

ёрдамчи моддалар: 100 мг лактоза моногидрати, 40 мг буғдой крахмали, 16 мг тальк, 4 мг магний стеарати;

капсула қобиғи: 49 мг желатин, 0,5 мг титан диоксиди (Е171), 0,06 мг индигокармин (Е132).

Таърифи: корпуси ва қопқоқчаси зангори рангли №3 ўлчамли қаттиқ желатин капсулалар.

Капсуланинг ичидаги модда – оқдан оч-сариқ ранглигача бўлган кукун, сариқ рангли доғлари бўлиши мумкин.

Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларга қарши восита, алкилловчи бирикма.

АТХ коди: L01AD02

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Ломустин – нитрозомочевина гуруҳига мансуб алкилловчи таъсирга эга ўсмаларга қарши препарат. Таъсир механизми ДНК ва РНК ни алкилланиши билан, шунингдек нуклеин кислоталари синтезининг айрим босқичларини ингибиция қилиниши ва ДНК занжирининг айрим узилишларини репарациясидан иборатдир. ДНК ни ингибиция қилиниши ДНК-полимеразани ДНК репарациясининг бошқа ферментларини карбамоилланиши ва ДНК матрицани шикастланиши билан боғлиқ. Препарат шунингдек кўпчилик оқсиллар ва ферментларни тузилиши ва фаолиятини ўзгартириш йўли билан муҳим ферментатив жараёнларни тормозлаши мумкин. Ломустин хужайра циклининг илк S фазасида ва кечки GI фазасида таъсир қилади. Ломустинга энг юқори сезувчанлик ўсишнинг стационар фазасида (пролифератив пули (тўплами) паст бўлган солид ўсмаларда фаолликни аниқловчи омил) бўлган ҳужайраларда кузатилади.

Фармакокинетикаси

Ичга қабул қилгандан сўнг меъда-ичак йўлларидан тез ва деярли тўлиқ сўрилади. Плазмада препаратнинг максимал концентрациясига (0,5-2 нг/мл) препаратнинг
30-100 мг/м² дозаси перорал қабул қилингандан кейин 3 соатдан сўнг эришилади.

Плазма оқсиллари билан боғланиши – 50% ни ташкил этади. Гематоэнцефалик тўсиқ орқали ўтади. Радиоизотоп белги билан нишонланган ломустин перорал юборилгандан сўнг орқа мия суюқлигидаги радиофаоллик, плазмада аниқланган радиофаолликнинг
15 дан 30% гачасини ташкил этади.

Жигарда фаол метаболитларини (оксиметилдиазоний ва изоцианат) ҳосил қилиш билан тез метаболизмга учрайди. Оксиметилдиазоний ионланади ва чидамлироқ таутомер шаклига (диазометан) трансформация қилинадиган ёки метилкарбоний иони ва азотга парчаланадиган метилдиазоний ионига айланади.

Хлорэтил гуруҳи 72 соатлик ярим чиқарилиш даври билан плазмадан бир фазада чиқарилади. Циклогексил гуруҳни чиқарилиши икки фазали бўлиб, T_1/2a = 4 соатни ва  T_1/2b = 50 соатни ташкил этади.

Асосан буйраклар орқали метаболитлари кўринишида, 5% дан камроғи − ичак орқали чиқарилади. Ломустиннинг фаол шакли сийдикда аниқланмайди.

Қўлланилиши

Ломустин қуйидаги касалликларнинг монотерапиясида ва мажмуавий даволашда (шу жумладан нур билан даволаш ва жарроҳлик йўли билан даволаш билан мажмуада) қўлланади:

• бош миянинг бирламчи ва метастатик ўсмалари,
• ўпка раки (айриқса майда хужайрали раки)
• стандарт кимётерапияга резистент бўлган лимфогранулематоз (Ходжикин касаллиги),
• хавфли метастатик меланома.

Ломустин медак шунингдек кўпсонли миелома, меъда ва ичак раки, буйрак ракини даволашда ҳам қўлланилиши мумкин.

Қўллаш усули ва дозалари

Ломустинни кечқурун, уйқудан олдин ёки овқат қабул қилинганидан сўнг 3 соатдан кейин ичга қабул қилиш керак.

Профилактика мақсадларида ломустин билан антиэметикларни бирга қўллаш тавсия этилади.

Суяк кўмигининг фаолияти нормал бўлган катталар ва болалар учун ломустиннинг тавсия қилинадиган дозаси ҳар 6-8 ҳафтада ичга бир марта қабул қилинганида 120-130 мг/м² ни ташкил қилади. Мазкур дозани кетма-кет уч кун давомида уч марта қабул қилишга бўлиш мумкин.

Суяк кўмигининг фаолияти сусайган пациентларда дозани қабул қилиш орасидаги олти ҳафталик интервал сақланганида дозани 100 мг/м² гача пасайтириш мумкин.

Кумулятив миелосупрессия препаратни қабул қилишлар орасида янада давомли интервални талаб этиши мумкин.

Ломустинни ҳар бир навбатдаги қабул қилишдан олдин умумий қон тахлилини ўтказиш ва зарурат туғилганда дозага тузатиш киритиш лозим.

Агар:

• препарат миелосупрессив хусусиятларга эга бошқа препаратлар кирувчи даволаш схемаси таркибида қўлланаётган бўлса;
• 3000/мкл дан паст лейкопенияда ёки 75000/мкл дан паст тромбоцитопенияда дозани камайтириш лозим.

Мажмуавий даволаш ҳолларида препарат 70-100 мг/м² дозада қўлланади.

Ломустин қўлланганда суяк кўмигини фаолиятини сусайиши, трихлортриэтиламин бирикмалари таъсиридан кейинги сусайишига нисбатан, давомлироқ бўлган, лейкоцитлар ва тромбоцитлар сонини тикланиши 6 ҳафта ва ундан ортиқ вақт давомида юз бериши мумкин. Такрорий курсларни тромбоцитлар сони 100000/мкл дан кам ёки лейкоцитлар сони 4000/мкл дан кам бўлганида буюришмаслик керак.

Даволашнинг барча курслари учун йиғинди доза 1000 мг/м² дан ошмаслиги керак.

Препаратнинг навбатдаги дозалари дастлабки дозага пациентнинг гематологик жавобига қараб танланиши керак. Дозани танлашда қуйидаги схемага таяниш мумкин:

Болаларда қўлланилиши

Препаратни онкологик касалликлари бўлган болаларни даволаш учун қўлланиши фақат ихтисослаштирилган марказларда ва фақат даволашдан кутилаётган фойдани потенуиал хавфга бўлган нисбати баҳолангандан кейингина ўтказилиши лозим.

Ножўя таъсирлари

Қуйида келтирилган ножўя реакцияларнинг тез-тезлиги қуйидаги градацияларга мувофиқ баён этилган: жуда тез-тез (>1/10), тез-тез (>1/100, ≤ 1/10); тез-тез эмас (>1/1000, ≤ 1/100); кам ҳолларда (>1/10000, ≤ 1/1000); жуда кам ҳолларда (≤ 1/10000), тез-тезлиги номаълум (мавжуд маълумотлар асосида аниқлаб бўлмайди).

Қон ва лимфатик тизим томонидан

Жуда тез-тез: суяк кўмигида қон яратилишини сусайиши, тромбоцитопения, лейкопения, анемия.

Хавфли, хавфсиз ва аниқланмаган ўсмалар (шу жумладан кисталар ва полиплар)

Тез-тезлиги номаълум: нитрозомочевина препаратларини цзоқ вақт давомида қабул қилган пациентларда ўткир лейкоз ва суяк кўмиги дисплазиясини ривожланиши тўғрисида хабар берилган.

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар

Жуда тез-тез: кўнгил айниши ва қусиш, анорексия.

Кам ҳолларда: диарея, стоматит.

Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан бузилишлар

Тез-тез: жигар фаолиятини бузилиши (кўпчилик ҳолларда енгил яққоллик даражасида).

Кам ҳолларда: холестатик сариқлик, жигар етишмовчилиги.

Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар

Кам ҳолларда: интерстициал пневмония, инфильтратив жараёнлар, ўпка фибрози.

Нерв тизими томонидан бузилишлар

Кам ҳолларда: координацияни бузилиши, онгни чалкашиши, уйқучанлик, апатия, нутқ артикуляциясини бузилиши, дудуқланиш (бошқа ўсмага қарши воситаларни қўлланиши билан ва нур билан даволаш билан бирга мажмуавий даволаш ўтказилганда бу симптомларни ривожланиши тўғрисида хабар берилган).

Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан бузилишлар

Тез-тезлиги номаълум: буйрак етишмовчилиги, авж олувчи азотемия, буйраклар ўлчамини кичрайиши (атрофия).

Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар

Кам ҳолларда: алопеция.

Кўриш аъзоси томонидан бузилишилар

Жуда кам ҳолларда: кўриш нервларини шикастланиши (бош мия ўсмаларини нур билан даволаш билан бирга ўтказилганда), кўришни қайтмас йўқолиши.

Лаборатор ва  инструментал тадқиқотларнинг натижаларига таъсири

Тез-тезлиги номаълум: жигар ферментлари (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), ишқорий фосфатазани) фаоллигини ошиши, қон зардобида билирубин концентрациясини ошиши.

Ломустиннинг асосий нохуш ножўя самараси кечиккан ёки давомли миелотоксиклик бўлиб, у одатда препарат қабул қилингандан кейин 4-6 ҳафтадан сўнг намоён бўлади ва дозага боғлиқ характерга эга. Тромбоцитопения ломустиннинг дозаси қабул қилингандан кейин 4 ҳафтадан сўнг кузатилади ва одатда 1-2 ҳафта давомида 80000-100000/мкл даражасида сақланиб қолади. 5-6 ҳафтадан сўнг бир ёки икки ҳафта давомида сақланиб турувчи лейкопения (тахминан 4000-5000/мкл) пайдо бўлади. Камроқ даражада анемия кузатилади, бироқ, тромбоцитопения ва лейкопенияга нисбатан, у камроқ кузатилади ва камроқ оғир шаклда кечади.

Гематологик токсиклик кумулятив характерга эга бўлиши мумкин, бунда такрорий дозалар қабул қилингандан кейин суяк кўмигини янада кучли сусайиши аниқланиши мумкин. Препаратни 130 мг/м² дозада қабул қилаётган тахминан 65% пациентда лейкоцитлар концентрацияси 5000/мкл дан кам даражаларгача пасайган. 36% пациентда бу кўрсаткич 3000/мкл дан камни ташкил қилди. Одатда, тромбоцитопения лейкопенияга нисбатан оғирроқ характерга эга бўлади, бироқ, токсикликнинг иккала тури ҳам дозага боғлиқ бўлиши мумкин.

Кўнгил айниши ва қусиш одатда ломустиннинг тўлиқ бир марталик дозаси юборилганидан кейин 4-6 соатдан сўнг намоён бўлади ва 24-48 соат давом этади, анорексия одатда 2-3 кун давом этади. Ушбу ножўя кўринишларнинг яққоллиги, 6 ҳафтага ҳисобланган бир марталик дозани ҳар бир 6 ҳафталик циклнинг биринчи уч куни учта қабул қилишга бўлиш йўли билан камайтирилиши мумкин. Агар препаратни қўлланилиши қусишга қарши воситаларни (масалан, метоклопрамид ёки хлорпромазинни) профилактик қабул қилиниши билан ўтказилса, одатда препарат яхши ўзлаштирилади.

Якка ҳолларда ломустин ва нитрозомочевинанинг бошқа препаратлари билан давомли даволанишдан кейин юқори кумулятив дозага эришилганда буйрак етишмовчилиги, авж олувчи азотемия, буйраклар ўлчамини кичрайиши (атрофия) кузатилган. Шу боисдан ломустиннинг 1000 мг/м² умумий кумулятив дозасини оширмаслик тавсия этилади. Бироқ, буйракларни шикастланиши шунингдек препаратнинг анча паст кумулятив дозаларини қабул қилган пациентларда хам юз бериши мумкинлигини ҳисобга олиш лозим.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

• Ломустинга ва препаратнинг бошқа компонентларига, нитрозомочевинанинг бошқа ҳосилаларига, шу жумладан анамнездаги юқори сезувчанлик;
• Ўсмани нитрозомочевина ҳосилаларига эрта аниқланган резистентлиги;
• Суяк кўмиги фаолиятини яққол оғир сусайиши;
• Оғир буйрак етишмовчилиги;
• Целиакия ёки буғдойга аллергия;
• Сариқ иситма вакцинаси ёки иммун статуси сусайган пациентларда бошқа тирик вакциналар билан бирга қўлланилиши;
• Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўллаш мумкин эмас.

Миелосупрессияси бўлган ва қонда тромбоцитлар, лейкоцитлар, эритроцитлар концентрацияси паст бўлган пациентларда; сувчечак (шу жумладан, яқинда ўтказилган сувчечак ёки касалланганлар билан мулоқотдан сўнг), ўраб олувчи герпес ва бошқа вирусли, замбуруғли ёки бактериал табиатига эга ўткир инфекцион касалликлар; кахексия, интоксикациялар, буйрак ва/ёки жигар етишмовчилиги, нафас етишмовчилиги, анамнезида цитостатиклар ва нур билан даволаш, лактозани ўзлаштира олмаслик, лактаза танқислиги, глюкоза-галактоз мальабсорбцияда (чунки препарат лактоза сақлайди) эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Ломустиннинг миелотоксиклиги, уни Н₂-рецепторларнинг антагонисти ҳисобланган теофиллин ёки циметидин билан бирга қўлланганда кучайиши мумкин. Ломустин учун нитрозомочевинанинг бошқа ҳосилалари билан, бошқа алкилловчи воситаларга нисбатан кузатилмайдиган кесишган резистентлик характерлидир.

Микросомал ферментларни фаоллаштирувчи фенобарбитал ломустиннинг метаболизмини кучайтириши ва уни организмдан чиқарилишини тезлаштириши мумкин, шунинг учун фенобарбитални ломустиндан олдин қўлланиши, ломустиннинг ўсмаларга қарши фаоллигини пасайтириши мумкин.

Сариқ иситмага қарши вакцинани қўлланиши тизимли поствакцинал асоратлар, шу жумладан ўлим билан якунланиш ҳолатлари хавфини оширади. Иммуносупрессив даволашни қабул қилаётган пациентларда тирик вакциналарни қўллаш мумкин эмас.

Тутқаноққа қарши ва кимётерапевтик препаратларни, шу жумладан ломустинни бирга қўлланилиши, препаратлар ўртасидаги фармакокинетик ўзаро таъсир оқибатидаги асоратларни чақириши мумкин.

Ломустинни бошқа цитостатик препаратлар ва радиотерапия билан бир вақтда қўлланилиши ломустиннинг миелотоксиклигини кучайтириши мумкин.

Ломустин амфотерицин В билан бирга қўлланганда, охиргининг токсиклигини кучайтириши мумкин.

Махсус кўрсатмалар

Ломустин медак билан даволашни ўсмаларга қарши даволашни ўтказиш тажрибасига эга шифокор-онколог ўтказиши лозим.

Пациентларнига, препаратнинг бир марталик дозасини такрорий дозаларни қабул қилиш мумкин бўлмаган 6 ҳафта давомида ичга бир марта қабул қилиш кераклиги, шунингдек препаратни шифокор томонидан буюрилган дозадан юқори дозаларда қабул қилиш мумкин эмаслиги хусусида албатта маълумот бериш лозим.

Ломустиннинг энг тарқалган ва оғир токсик самараси – биринчи навбатда тромбоцитопения ва лейкопения билан намоён бўлувчи суяк кўмиги фаолиятини кечиккан сусайиши бўлиб, у кучсизланган пациентларда қон кетишлари ва инфекцияларни ривожланишига олиб келиши мумкин. Шунинг учун препаратни қабул қилишни бошлашдан олдин ва бутун даволаш курси давомида (препарат қабул қилингандан кейин камида 6 ҳафта давомида ҳафтада бир марта) қоннинг кенгайтирилган клиник таҳлилини ўтказиш керак.

Ломустин билан даволашни буюришда ва дозани аниқлашда асосан қон зардобида гемоглобин, лейкоцитлар ва тромбоцитлар концентрациясининг кўрсаткичларига амал қилиш керак.

Ломустин томонидан чақириладиган миелосупрессия кумулятив ҳисобланади, шунинг учун навбатдаги дозани, препаратни охирга марта қабул қилингандан сўнг кузатиладиган қоннинг шаклий элементларининг концентрациясини минимал қийматларини ҳисобга олган ҳолда танлаш лозим.

Ломустинни қўлланиши жигар, буйрак фаолиятини бузилишига потенциал олиб келиши мумкин. Жигар ва буйрак фаолиятини вақти-вақти билан назорат қилиб туриш лозим.

Ломустиннинг ўпкага нисбатан токсиклиги дозага боғлиқ характерга эгадир. Даволаш бошланишидан олдин ва даволаш жараёнида ўпка фаолиятини мунтазам назорат қилиш лозим. Ўпканинг жадал ҳаётий сиғимининг 70% дан камга пасайган дастлабки кўрсаткичлари бўлган, шунингдек углерод оксидини ютиш (DLco) юзасидан ўпканинг диффузион хусусиятига эга пациентлар ўзига хос хавф гуруҳига кирадилар.

Нитрозомочевина препаратларини узоқ муддат қўлланишини иккиламчи хавфли ўсмаларни ривожланиши билан ўзаро боғлиқлик бўлиши мумкинлиги тўғрисида хабар берилган.

Ҳомиладорликда ва эмизиш даврида қўлланилиши

Ҳомиладорлик

Препаратни ҳомиладорликда қўллаш мумкин эмас. Клиник олди тадқиқотларда ломустин эмбриотоксик ва тератоген таъсир намоён этган. Препаратни қўллаётган пациентлар, агар ҳомиладорлик Ломустин медак препарати билан даволаниш вақтида юз берган бўлса, ҳомила учун потенциал хавф тўғрисида хабардор қилинган бўлишлари керак. Туғруқ ёшидаги аёллар ҳомиладорликни юз беришидан сақланишлари лозим. Препаратни қабул қилиш фонида ҳомиладорлик юз берган ҳолларда, пациент бу ҳақида ўз даволовчи шифокорини хабардор қилиши керак

Эмизиш даври

Ломустин липофил хусусиятларга эга бўлганилиги туфайли, у кўкрак сутига ўтади деб тахмин қилишга асос бор. Болага салбий таъсир хавфини ҳисобга олиб, она учун даволашдан кутилаётган фойда ва бола учун потенциал хавфни синковлик билан қиёслаш ҳамда эмизишни тўхтатиш ёки ломустин билан даволашни тўхтатиш тўғрисидаги қарорни қабул қилиш керак.

Фертиллик

Эркаклар ва туғруқ ёшидаги аёллар даволаш вақтида ва даволашдан сўнг минимум 6 ой давомида контрацепциянинг ишончли усулларини қўллашлари лозим.

Эркак пациентлар ломустин билан даволаниш натижасида қайтмас бепуштлик юз бериш хавфи тўғрисида хабардор қилинган бўлишлари лозим.

Бошқа ҳар қандай ўсмага қарши препаратлар билан бўлгани каби, ломустин билан муомала қилинганда эҳтиёткорликка амал қилиш лозим. Капсулалар очилмасин. Капсула ичидаги моддани тери ва шиллиқ қаватлари билан контактига йўл қўймаслик керак. Препаратнинг кукуни билан контакт бўлганида бунинг учун махсус ажратилган материалларни ишлатиш, қўлқоплардан фойдаланиш лозим, контактдан кейин ишлатилган материалларни утилизация қилиш ва қўлларни совун ва сув билан ювиш лозим.

Транспорт воситалари ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Препарат кўнгил айниши ва қусишни ривожланиш хавфини назарда тутиб, автомобилни бошқариш ва механизмларни ишлатиш қобилиятига таъсир кўрсатиши мумкин. Таърифланган нохуш кўринишлар пайдо бўлган ҳолларда кўрсатилган фаолият турларини бажаришдан сақланиш керак.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Ломустиннинг дозасини ошириб юборилиш ҳоллари, шу жумладан ўлим билан якунланган ҳолатлар тўғрисида хабар берилган. Доза ошириб юборилганда қуйидаги симптомлар: миелотоксиклик, гематологик токсиклик, абдоминал соҳада оғриқ, кўнгил айниши, қусиш, диарея, анорексия, уйқучанлик, бош айланиши, жигар фаолиятини бузилиши, йўтал, ҳансираш юз бериши мумкин.

Антидот маълум эмас. Доза ошириб юборилганда дарҳол меъдани ювиш керак. Даволаш  симптоматик. Клиник кўрсатмалар бўлса, қоннинг шаклий элементларини йўқотилишини ўрнини қоплаш учун тегишли чораларни кўриш керак.

Чиқарилиш шакли

40 мг ли капсулалар.

20 капсуладан биринчи очиш назорати бўлган пластик банкада.

1 банка қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида.

Сақлаш шароити

Ёруғликдан ҳимояланган жойда, 25^оС дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

3 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.