ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ТАСИГНА^®

TASIGNA^®

Препаратнинг савдо номи: Тасигна

Таъсир этувчи модда (ХПН): нилотиниб гидрохлориди

Дори шакли: қаттиқ капсулалар

Таркиби:

1 капсула қуйидагилдарни сақлайди:

фаол модда: 165,45 мг нилотиниб гидрохлориди монигидрати, бу 150 мг нилотинибнинг сувсиз асосига тўғри келади ёки 220,6 нилотиниб гидрохлориди, бу 200 мг нилотиниб асосига тўғри келади;

ёрдамчи моддалар: лактоза моногидрати, кросповидон, полоксамер 188, сувсиз коллоид кремний диоксиди, магний стеарати, желатин, титан диоксиди (Е171), темир (II) оксиди (Е171), темир (III) оксиди (Е172); 150 мг ли капсулалар учун темир (II,III) оксиди (Е172).

Таърифи:

150 мг ли капсулалар: таркибида оқ рангдан сарғиш ранггача бўлган кукун қора рангли “NVR/BCR” ёзуви бўлган қизил рангли қаттиқ тиниқ бўлмаган желатин капсулалар.

200 мг ли капсулалар: таркибида оқ рангдан оч-сариқ ранггача бўлган кукун сақловчи қизил рангли “NVR/TKI” ёзуви бўлган оч-сариқ рангли қаттиқ тиниқ бўлмаган желатин капсулалар.

Фармакотерапевтик гуруҳи: Антипластик воситалар. Протеин-тирозинкиназа ингибиторлари.

АТХ коди: L01XE08.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Нилотиниб – ҳам хужайра тизимида ва ҳам бирламчи лейкемик хужайраларда филадельфия хромасомаси бўйича ижобий таъсир қилувчи Bcr-Abl онкопротеин Abl тирозинкиназа фаоллигини кучли ва селектив ингибиторидир. Препарат АТФ боғланган жойига мустаҳкам бирикиши ҳисобига Bcr-Abl “эркин” турни кучли ингибитори ҳисобланади, ва Bcr-Abl нинг иматинибга резистент  мутация қилувчи шаклининг 33 дан 32 тасига қарши фаоллик сақлайди. Шундай биохимик фаоллик оқибатида нилотиниб сурункали миелолейкоз (СМЛ) бўлган пациентлардан олинган хужайра линияларида ва бирламчи лейкемик хужайраларда Филадельфия хромасомаси бўйича ижобий бўлган пролиферацияни танлаб ингибиция қилади ва апоптозни индукция қилади. Сичқонлардаги СМЛ моделида нилотиниб перорал юборилгандан сўнг ўсма массасини камайтириши ва хаёт давомийлигини узайтириши кузатилган.

Тасигна препарати кўпчилик бошқа текширилган протеинкиназаларга, шу жумладан серинпротеинкиназа (SRC), тромбоцитар ўсиш омилидан ташқари (PDGF), тирозинкиназали фаоллик рецептори (Kit CSF-1R, DDR) ва эфринрецепторли киназаларга қарши кучсиз таъсир қилади ёки таъсир қилмайди, уларни препарат СМЛ ни даволаш учун тавсия этилган терапевтик дозаларда ичга қабул қилганда эришиладиган концентрацияларда ингибиция қилади (1-жадвалга қаранг).

1-жадвал

Нилотинибнинг киназали профили (IC₅₀ нМ фосфорланиш)

Фармакокинетикаси

Сўрилиши. Ичга қабул қилинганидан сўнг нилотиниб чўққи концентрациясига 3 соат давомида эришади; сўрилиши тахминан 30% ни ташкил қилади. Нилотинибнинг мутлоқ биокираолиши аниқланмаган. Препаратнинг ичга қабул қилинадиган эритмасига нисбатан (рН 1,2 дан 1,3 гача), капсула шаклидаги нилотинибнинг нисбий биокираолиши тахминан 50% ни ташкил қилади. Соғлом кўнгиллиларда препарат овқат билан бирга қабул қилинганда нилотинибнинг зардабдаги Сmax ва концентрация-вақт эгри чизиғи остидаги майдони (AUC), Тасигна препарати оч қоринга қабул қилингандагига нисбатан мувофиқ 112% ва 82% га ошади. Тасигна препарати овқатдан сўнг 30 минут ёки 2 соат кейин қўлланганида, нилотинибнинг биокираолишлиги мувофиқ 29% ва 15% га ошади. Нилотинибнинг сўрилиши (нисбий биокираолиши) тотал гастроэктомия ёки меъдани қисман резекциясини ўтказган пациентларда мувофиқ тахминан 48% ва 22% га пасайиши мумкин.

Тақсимланиши. Нилотиниб учун “қон/плазма” нисбати 0,68 ни ташкил қилади. In vitro экспериментларда олинган маълумотларга асосан, қон плазмаси оқсиллари билан боғланиши тахминан 98% ни ташкил қилади.

Биотрансформацияси. Асосий метаболизми йўллари оксидланиш ва гидроксидланиш ҳисобланади. Қон зардобида асосий айланиб юрувчи компонент нилотинибдан иборат. Метаболитларидан биронтаси ҳам нилотинибнинг фармакологик фаоллигида аҳамиятли рол ўйнамайди.

Чиқарилиши. Радиофаол изотоп билан нишонланган нилотинибнинг бир марталик дозаси соғлом кўнгилликларга қўлланганидан кейин, дозанинг 90% дан кўпроқ қисми 7 кун давомида асосан ахлат билан чиқарилади. Дозанинг 69% асосий модда сифатида ўзгармаган холда чиқарилади.

Препарат суткада бир марта дозалаш тартибида қўлланганида кўп марталик дозалари фармакокинетикасини таҳлилларига асосланиб аниқланган сезиларли ярим чиқарилиш даври тахминан 17 соатни ташкил қилган. Турли пациентларда нилотинибнинг фармакокинетикасини ўзгарувчанлиги ўртача даражадан юқори даражагача (% СV : 33%-43%) ўзгариб турган.

Тўғри пропорционал/тескари пропорционал. Мувозанат холатида нилотинибнинг экспозицияси препарат суткада бир марта 400 мг ортиқ дозада қўлланганида тизимли экспозициясини дозага пропорционал равишда ошишига нисбатан камроқ даражада дозага боғлиқ бўлган. Препарат суткада икки марта 400 мг дозада қўлланганида, нилотинибнинг суткалик тизимли экспозицияси мувозанат холатида, суткада бир марта 800 мг дозада қўллангандагига нисбатан 35% га юқори бўлган. Препарат суткада 2 марта 400 мг дозада қўлланганида мувозанатли ҳолатда нилотинибнинг тизимли экспозицияси (AUC) суткада икки марта 300 мг дозада қўллангандагига нисбатан  13,4% га юқори бўлган. 12 ойдан ортиқ вақт давомида кузатилганида нилотинибнинг ўртача қолдиқ ва максимал концентрацияси препарат 400 мг дан суткада икки марта қўлланганида 300 мг дан суткада икки марта қўллангандагига нисбатан мувофиқ тахминан 15,7% ва 14,8% га юқори бўлган. Препаратнинг дозаси суткада икки марта 400 мг дан суткада икки марта 600 мг гача оширилганида нилотинибнинг экспозициясини аҳамиятли даражада ошиши кузатилмаган.

Мувозанатли холатга асосан 8-нчи кунида эришилган. Нилотинибнинг биринчи дозаси ва мувозанат холати ўртасида, унинг тизимли экспозицияси 400 мг дозада суткада бир марта қўлланганида тахминан икки марта ва 400 мг дан суткада икки марта қўлланганида 3,8 марта ошган.

Нилотиниб 400 мг бир марталик дозада 200 мг дан 2 капсула кўринишида, ҳар бир капсуланинг ичидагиси бир чой қошиқ олма пьюресига аралаштирилганида  200 мг дан 2 интакт капсула кўринишида қўллангандагига биоэквивалент эканлиги тасдиқланган.

Қўлланилиши

Биринчи марта сурункали миелолейкоз ташхиси қўйилганда Филадельфия хромосомаси (Ph+  СМЛ) мусбат бўлган катта ёшдаги пациентларни даволаш.

Резистентлиги ёки илгариги даволашни, шу жумладан иматиниб билан даволашни, ўзлаштираолмайдиган катта ёшдаги пациентларда,  сурункали миелолейкозни (Ph+  СМЛ) сурункали ва тезлашган фазасини (ТФ) даволаш учун қўлланади.

Қўллаш усули ва дозалари

Даволашни СМЛ бўлган пациентларни даволаш тажрибасига эга бўлган шифокор буюриши керак.

Агар клиник кўрсатмалар бўлса, Тасигна препаратини эритропоэтин ёки G-CSF каби гемопоэтик ўсиш омили препаратлари, шунингдек гидроксимочевина ёки анагрелид билан мажмуада буюрилиши мумкин.

Ph+СМЛ-СФ бўлган пациентларда Тасигна препарати билан даволашга нисбатан жавобнинг мониторингни, даволашга нисбатан етарлича бўлмаган жавобни, жавобни йўқолишини, пациент томонидан даволашга кераклича риоя қлинмаслигини ёки бошқа дори воситалари билан мумкин бўлган ўзаро таъсирини аниқлаш учун,  ҳам одатдаги, ҳам даволашининг ҳар қандай ўзгаришларида ўтказиш керак.

Биринчи марта ташхис қўйилган Ph+СМЛ-СФ бўлган пациентларда препаратни дозалаш

Тасигна препаратининг тавсия этилган дозаси 300 мг ни ташкил қилади суткада икки марта қабул қилинади. Даволаш даволашга нисбатан  жавоб реакцияси йўқолгунча давом эттирилади.

Резистентлиги бўлган ёки илгариги даволашни, шу жумладан иматиниб билан даволашни, ўзлаштираолмаслик бўлган Ph+СМЛ-СФ ва СМЛ-Ф бўлган пациентларда препаратни  дозалаш

Тасигна препаратининг тавсия этилган дозаси 400 мг ни ташкил қилади суткада икки марта қабул қилинади. Даволаш даволашга нисбатан жавоб реакцияси йўқолгунича, даволаш давом эттирилади.

Кузатиш ва дозага тузатиш киритиш бўйича тавсиялар

Тасигна препарати билан даволашни бошлашдан олдин, ЭКГ ўтказиш тавсия этилади, уни 7 кундан кейин ва клиник кўрсатмалар бўлганда такрорлаш керак. Тасигна препарати билан даволашни бошлашдан олдин гипокалиемия ва гипомагниемияни тўғрилаш, қондаги калий ва магнийнинг даражасини эса даволаш курси давомида, айниқса электролитлар мувозанатини бузилиш хавфи бўлган пациентларда, вақти-вақти билан назорат қилиш керак.

Тасигна препарати билан даволаниш вақтида қон зардобида холестериннинг даражасини ошиши хақида хабарлар бор. Тасигна препарати билан даволашни бошлашдан олдин, даволаш бошланганидан сўнг 3-нчи ва 6-нчи ойларда, ва, узоқ муддатли даволашда камида ҳар йили липидлар профилини аниқлаш керак.

Тасигна препарати билан даволаниш вақтида қонда глюкозанинг даражасини ошиши хақида хабар берилган. Тасигна препарати билан даволашни бошлашдан олдин ва даволаниш вақтида қонда глюкозанинг даражасини аниқлаш керак.

Ўсма лизиси синдроми ривожланиши мумкинлиги туфайли, даволашни бошлашдан олдин клиник аҳамиятли дегидратацияни ва сийдик кислотасининг юқори даражасини тўғрилаш тавсия этилади.

Лейкемия билан боғлиқ бўлмаган гематологик токсикликни кўринишлари, нейтропения, тромбоцитопения ривожланишида, Тасигна препаратини қўллашни вақтинчалик тўхтатиш ва/ёки препаратнинг дозасини камайтириш зарурати пайдо бўлиши мумкин.

2-жадвал

Нейтропения ва тормбоцитопенияда дозага тузатиш киритиш

* НММ = нейтрофилларнинг мутлоқ миқдори.

Клиник аҳамиятли, ўртача оғирликдаги ёки оғир даражадаги ногематологик токсиклик ривожланганида, токсик кўринишлар йўқолганидан кейин суткада бир марта 400 мг дозада тиклаш билан препаратни бекор қилиш керак.

Агар клиник нуқтаи назардан мақсадга мувофиқ бўлса, дозани 300 мг гача (биринчи марта ташхис қўйилган Ph+ СМЛ-СФ) ёки 400 мг гача (биринчи марта ташхис қўйилган Ph+ СМЛ-СФ ёки СМЛ-АФ даволашга резистентлик ёки ўзлаштираолмаслик билан) яна суткада икки мартага оширишга уриниб кўриш мумкин.

Зардоб липазасининг даражасини ошиши. Липазанинг даражаси 3-4 даражагача ошганда дозани суткада бир марта 400 мг гача пасайтириш ёки препаратни қўллашни тўхтатиш керак.

Зардоб липазасининг даражасини ҳар ой ёки клиник кўрсатмаларга қараб назорат қилиш керак.

Билирубин ва жигар трансаминазаларининг даражасини ошиши. Билирубин ёки жигар трансаминазаларининг даражаси 3-4 даражагача ошганида, препаратнинг дозасини суткада бир марта 400 мг гача пасайтириш ёки қўллашни тўхтатиш керак. Билирубин ва жигар трансаминазаларининг даражасини ҳар ойда ёки клиник кўрсатмалар бўйича назорат қилиш керак.

Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари

Педиатрик популяция

Болалар ва 18 ёшгача бўлган ўсмирларда препаратнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

Кекса пациентлар (65 ёш ва ундан катталар)

Клиник текширишларда иштирок этганларнинг қилган (даволашга чидамлилик ёки ўзлаштираолмаслик бўлган биринчи марта ташхис қўйилган Ph+СМЛ-СФ ва Ph+СМЛ-СФ  ва СМЛ-АФ).тахминан 12% ва 30% ни 65 ёш ва ундан катталар ташкил ≥65 ёшли пациентларда 18 ёшдан 65 ёшгача бўлган пациентларга нисбатан препаратнинг самарадорлиги ва хавфсизлигига нисбатан аҳамиятли фарқлар кузатилмаган.

Буйрак фаолиятини бузилишлари бўлган пациентлар

Буйрак фаолиятини бузилишлари бўлган пациентлар иштирокида клиник тадқиқотлар ўтказилмаган. Қон зардобида креатининнинг концентрацияси норманинг юқори чегарисидан 1,5 мартадан юқорироқ бўлган пациентлар чиқарилган клиник тадқиқотга киритилмаган.

Нилотиниб ва унинг метаболитлар буйраклар орқали чиқарилмаслиги туфайли, буйрак фаолиятини бузилишлари бўлган пациентларда умумий клиренсини пасайишини кутишга асос йўқ.

Жигар фаолиятини бузилишлари бўлган пациентлар

Жигар фаолиятини бузилишининг нилотинибнинг фармакокинетикасига таъсири аҳамиятсиз. Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда дозага тузатиш киритишнинг зарурати йўқ деб ҳисобланади, лекин бундай пациентларни эҳтиёткорлик билан даволаш керак.

Юрак касалликлари.

Юракни назорат қилиб бўлмайдиган ёки оғир касалликлари, бўлган пациентларни, шу жумладан яқинда ўтказилган миокард инфаркти, димланган юрак етишмовчилиги, ностабил стенокардия ёки клиник аҳамиятли брадикардияни ўтказган пациентлар клиник тадқиқотларга киритилмаган. Юракнинг жиддий касалликлари бўлган пациентларга препаратни эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Қўллаш усули

Тасигна препаратини тахминан 12 соатлик интервал билан суткада икки марта қабул қилиш керак, препаратни овқат вақтида қабул қилиш мумкин эмас. Капсулалар бутун холида сув билан ютилади. Препаратнинг дозасини қабул қилишдан олдин камида 2 соат олдин ва қабул қилгандан сўнг камида 1 соат давомида овқатланиш мумкин эмас.

Капсулани бутун ҳолда ютолмайдиган пациентлар учун ҳар бир капсуланинг ичидагисини бир чой қошиқ олма пьюресига тўкиш ва дарҳол қабул қилиш мумкин. Бир чой қошиқдан ортиқ олма пьюреси ёки бошқа маҳсулотдан фойдаланиш мумкин эмас.

Агар дозасини қабул қилиш ўтказиб юборилган бўлса, қўшимча дозани қабул қилиш мумкин эмас, аммо препаратнинг навбатдаги дозасини одатдагидек қўллашни давом эттириш керак.

Ножўя таъсирлари

Нилотинибнинг хавфсизлик профили биринчи марта ташхис қўйилган Ph+ СМЛ-СФ бўлган пациентларда рандомизацияланган, очиқ, фаол назоратли қиёсий препарат билан 3 фаза ўтказилган тадқиқотларнинг, ва Ph+ СМЛ-СФ ва СМЛ-СФ бўлган пациентларда даволашга чидамлилик ёки ўзлаштираолмаслик бўлганда олинмаган маълумотларга асосланади, у келтирилган кўрсатмалар учун асос бўлиб хизмат қилган.

Биринчи марта ташхис қўйилган Ph+ СМЛ-СФ

Қуйида келтирилган маълумотлар, биринчи марта ташҳис қўйилган Ph+ СМЛ сурункали фазаси бўлган пациентларда ўтказилган рандомизацияланган клиник тадқиқотнинг III фазасида Тасигна препаратини тавсия этилган 300 мг дозада кунига икки марта (n=279) қўллашда кузатилган ножўя реакцияларни акс эттиради. Даволашнинг ўртача давомийлиги 60,5 ой (0,1-70,8 ой диапазонида) ташкил қилган.

Препаратга нисбатан тез-тез кузатилган ногематологик ножўя реакциялар: тошма, қичишиш, бош оғриғи, кўнгил айниши, толиқиш, алопеция, миалгия ва қориннинг юқори қисмидар оғриқ бўлган. Ушбу ножўя рекацияларнинг кўпчилиги оғирлиги бўйича енгил ёки ўртача (1 ёки 2 даражали) бўлган. Қабзият, диарея, терини қуруши, мушак спазмлари, артралгия, қорин оғҳриғи, периферик шишлар, кўнгил айниши ва астения нисбатан камроқ (<10% ва ≥5%) кузатилган ва оғирлиги бўйича енгил ёки ўртача даражада, назорат қилиш мумкин бўлган ва кўпчилик ҳолларда дозани пасайтиришни талаб қилмаган.

Плеврал ва перикардиал суюқликлар, уларни ривожланиши сабабидан қатъий назар, Тасигна препаратини суткада 2 марта 300 мг дозада қўллаган 2% ва <1% пациентларда кузатилган. Меъда-ичакдан қон кетиши, уларни ривожланиши сабабидан қатъий назар, хақидаги хабарлар, 3% пациентларда олинган.

Нилотиниб тавсия этилган 300 мг дозада суткада икки марта ишлатилганида мувозанат босқичида QTcF интервалини вақт бўйича ўртача давомийлигини ўртача қиймати олинган бошланғич даражасидан ўзгариши 6 секундни ташкил қилган. Нилотинибни 400 мг суткада  икки марта ва 400 мг дозада суткада 1 марта қабул қилган гуруҳларда мувозанат босқичида QTcF интервалини вақт бўйича ўртача давомийлиги мувофиқ 6 мсек ва 3 мсек ни ташкил қилган. Барча гуруҳдаги пациентларининг биронтасида ҳам QTcF ни мутлоқ давомийлиги 500 мсек дан ошмаган, шунингдек икки томонга йўналган қоринчалар тахикардиясини кўринишлари кузатилмаган. QTcF ни бошланғич даражадан 60 мсек дан кўпроқ узайиши 5 пациентда (300 мг дан суткада икки марта қабул қилган пациентларнинг гуруҳида ва тўрт биттаси ва 400 мг дан суткада икки марта қабул қилган пациентларнингтўрттасида  гуруҳида) қайд этилган.

Гуруҳларнинг биронтасида ҳам препарат билан даволашда чап қоринчанинг зарб фракцияси (ЧҚЗФ) <45% бўлган пациентлар ёки ЧҚЗФ ни 15% ва кўпроқ қийматга мутлоқ пасайиши бўлган пациентлар аниқланмаган.

Тўсатдан ўлим ҳоллари хақида хабарлар бўлмаган.

Нилотиниб 300 мг кунига икки марта қабул қилган гуруҳда, гематологик ножўя реакциялар миелосупрессия кўринишлари: тромбоцитопения (18%), нейтропения (15%) ва анемия (8%) ўз ичига олган.

Биокимёвий ножўя реакциялар аланин аминотрансферазанинг даражасини ошиши (24%), гипербилирубинемия (16%), аспартат аминотрансферазанинг даражасини ошиши (12%), липазанинг даражасини ошиши (11%), қонда билирубиннинг даражасини ошиши (10%), гипергликемия (4%), гиперхолестеринемия (3%) ва гипертриглицеридемия (<1%) дан иборат бўлган.

10% пациентлар препаратга ножўя реакциялар кузатилганлиги туфайли даволашни тўхтатганлар.

Даволашга резистентлик ёки ўзлаштираолмаслик бўлган Ph+ СМЛ-СФ ва СМЛ-АФ пациентлар

Қуйида келтирилган маълумотлар илгари даволашга, шу жумладан иматиниб билан даволашга резистентлиги ёки ўзлаштираолмаслик кузатилган Ph+ СМЛ-СФ (n = 321) ва СМЛ-АФ (n = 321) бўлган 458 пациентларда ўтказилган очиқ, кўп марказли клиник тадқиқотда Тасигна препарати тавсия этилган 400 мг дозада кунига икки марта қўллашда кузатилган ножўя реакцияларни акс эттиради.

Препаратга нисбатан  энг кўп (СМЛ-СФ ва СМЛ-АФ  пациентларнинг бирлаштирилган популяциясида ≥10%) ногематологик ножўя реакциялар тошма, қичишиши, кўнгил айниши, толиқиш, бош оғриғи, қабзият,  диарея, қусиш ва миалгия  бўлган. Ушбу ножўя реакцияларнинг кўпчилиги енгил ёки ўртача оғирликда бўлган. Алопеция, мушак спазмлари, иштаҳани пасайиши, артралгия, суякларда оғриқ, қоринда оғриқ, периферик шишлар ва астения камроқ (<10% ва ≥5%) кузатилган ва оғирлиги бўйича енгил ва ўртача (1 ёки 2 даражали) бўлган.

Тасигна препаратини қабул қилган пациентларнинг 1% дан камроқ плеврал ва перикардиал суюқлик тўпланиши, шунингдек суюқликни тутилиши ривожланган. Димланган юрак етишмовчилиги 1% дан камроқ пациентларда кузатилган. Меъда-ичакдан қон кетишлари ва МНТ қон қуйилишлар хақидаги хабарлар мувофиқ 1% ва <1% пациентларга нисбатан олинган.

500 мсек дан юқори QTcF интервали 4 пациентда (<1%) қайд этилган. Икки томонга йўналган қоринчалар тахикардияси (вақтинчалик ёки турғун) кузатилмаган.

Препаратнинг гематологик ножўя реакциялари миелосупрессия кўринишларини: тромбоцитопения (31%), нейтропения (17%) ва анемия (14%) ўз ичига олган. Ножўя кўринишларни ривожлани оқибатида даволашни тўхтатиш сурункали фазасидаги (СФ) 16% пациентларда ва акселерация фазасидаги (АФ) 10% пациентларда аниқланган.

Препаратга нисбатан, у хабарлар энг кўпроқ бўлган ножўя реакциялар

Препаратга нисбатан ногематологик ножўя реакциялар (лаборатор кўрсатгичларни нормадан силжишидан ташқари), Тасигна препаратини қўллаш билан ўтказилган ҳар бир клиник тадқиқотда, камида 5% пациентларга нисбатан олинган хабарлар қуйида келтирилган. Улар учраш-тезлиги бўйича, энг кўп учрайдиганидан бошлаб, қуйидаги қоидалар ёрдамида тартибга келтирилган: жуда тез-тез (≥1/10) ёки тез-тез (≥1/100, ≤1/10). Икки тадқиқотларда Тасигна препаратининг ҳар қандай гуруҳи учун энг кўп учрайдиган тезлиги ҳисобга олинган.

Метаболизм ва овқатланиш томонидан: тез-тез – иштаҳани пасайиши¹.

Нерв тизими томонидан: жуда тез-тез – бош оғриғи.

Меъда-ичак йўллари томонидан: жуда тез-тез – кўнгил айниши, қабзият, диарея, қусиш,  қориннинг юқори бўлимларида оғриқ; тез-тез – қоринда оғриқ, диспепсия.

Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан: жуда тез-тез – тошма, қичишиш,  алопеция, терини қуруши; тез-тез – эритема.

Скелет-мушак тизими ва бириктирувчи тўқима томонидан: жуда тез-тез – миалгия, артралгия; тез-тез – мушак спазмлари, суякларда оғриқ, оёқ-қўлларда оғриқ.

Умумий холат ва қўллаш усули билан боғлиқ бўлган бузилишлар: жуда тез-тез – толиқиш; тез-тез – астения, периферик шишлар.

¹Шунингдек анорексияни ҳам ўз ичига олади.

Клиник тадқиқотлар давомида олинган қўшимча маълумотлар

Клиник текширишлар давомида Тасигна препаратини тавсия этилган дозаларда қабул қилган пациентларда 5% дан камроқ (тез-тез – ≥1/100 ва <1/10; тез-тез эмас – ≥1/1000 ва <1/100; якка кўринишлар тезлиги номаълум сифатида кўрсатилган) тезликда ривожланган қуйидаги ножўя реакциялар хақидаги хабарлар қуйида келтирилган. Бу ножўя реакциялар, юқорида кўрсатилган икки тадқиқотларнинг маълумотларига мувофиқ, уларнинг клиник аҳамиятига қараб кўрсатилган, ва ҳар бир мезон чегараларида уланинг жиддийлигини камайиши тартибида жойланган:

1.Биринчи марта ташхис қўйилган Ph+ СМЛ-СФ 60 ойлик тахлил

2. Даволашга резистент ёки ўзлаштираолмаслик Ph+ СМЛ-СФ ва СМЛ-АФ (24 ойлик тахлил).

Инфекциялар ва инвазиялар: тез-тез – фолликулит, юқори нафас йўлларини инфекциялари (шу жумладан фарингит, назофарингит, ринит); тез-тез эмас – пневмония, бронхит, сийдик чиқариш йўллари инфекциялари, герпес вирусли инфекция, кандидоз (шу жумладан оғиз бўшлиғи кандидози), гастроэнтерит; тезлиги номаълум – сепсис, тери ости абсцесси, анал абцсесс, фурункулёз, оёқ панжаларининг дерматофитияси, В гепатитини қайта фаоллашиши.

Хавфсиз, хавфли ва аниқланмаган ўсмалар: тез-тез – тери папилломаси; тезлиги номаълум – оғиз бўшлиғи папилломаси, парапротеинемия.

Қон ва лимфа тизими томонидан: тез-тез – лейкопения, эозинофилия, фебрил нейтропения панцитопения, лимфопения, тезлиги номаълум – тромбоцитопения, лейкоцитоз.

Иммун тизими томонидан: тезлиги номаълум – ўта юқори чезувчанлик.

Эндокрин тизими томонидан: кам ҳолларда – гипертиреоз, гипотиреоз; тезлиги номаълум – иккиламчи гиперпаратиреоз, тиреоидит.

Метаболизм ва овқатланиш томонидан: жуда тез-тез – гипофосфатемия (шу жумладан қонда фосфорнинг даражасини  камайиши); тез-тез – электролитлар мувозанатини бузилиши (шу жумладан, гипомагниемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, гиперфосфатемия), қандли диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия; тез-тез эмас – подагра, дегидратация, иштаҳани кучайиши, дислипидемия; тезлиги номаълум – гиперурикемия, гипогликемия.

Рухият томонидан: тез-тез – депрессия, уйқусизлик хавотирлик; тез-тезлиги номаълум – дезориентация, онгни чалкашиши, амнезия, дисфория.

Нерв тизими томонидан: тез-тез – бош айланиши, периферик нейропатия, гипестезия, парастезия; тез-тез эмас – бош мияга қон қуйилиши, инсульт, ўткинчи ишемик бузилишлар, ишемик инсульт, мигрень, хушдан кетиш (шу жумладан синкопе), тремор, диққатни бузилиши, гиперсстезия; тез-тезлиги номаълум – бош мияда қон айланишини бузилиши, базиляр артерия стенози, мия шиши, кўрув нервини неврити, летаргия, дизестезия, безовта оёқлар синдроми.

Кўриш аъзолари томонидан: тез-тез – кўзларга қон қуйилиши, периорбитал шиш, кўзларни қичишиши, конъюнктивит, кўзларни қуруши (шу жумладан ксерофтальмия); тез-тез эмас – кўришни ёмонлашиши, кўришни ноаниқлиги, кўриш ўткирлигини пасайиши, қовоқларни шиши, фотопсия, гиперемия (склерал, конъюнктивал, окуляр), кўзларни таъсирланиши, конъюнктивага қон қуйилиши; тезлиги номаълум – кўрув нерви дискини шиши, диплопия, фотофобия, кўзларни шиши, блефарит, кўзларда оғриқ, хориоретинопатия, аллергик конъюнктивит, кўз юзасини касалликлари.

Эшитиш аъзолари ва лабиринт томонидан: тез-тез – вертиго; тезлиги номаълум – эшитишни ёмонлашиши, қулоқларда оғриқ, қулоқларда шовқин.

Юрак томонидан: тез-тез – стенокардия, аритмия (шу жумладан атриовентрикуляр блокада, юракни хилпиллаши, экстросистолиялар, бўлмачалар фибрилляцияси, тахикардия, брадикардия), пальпитация, ЭКГ маълумотлари бўйича QT оралиқни узайиши; тез-тез эмас – юрак етишмовчилиги, миокард инфаркти, коронар артерияларнинг касалликлари, юракда шовқин, перикардиал суюқлик тўпланиши, цианоз; тезлиги номаълум – юрак қоринчалари фаолиятини бузилиши, перикардит, юракни зарб фракциясини пасайиши.

Қон томирлар тизими томонидан: тез-тез – гипертензия, юзни қизиб кетиши; тез-тез эмас – гипертоник криз, периферик артерияларни оклюзион касаллиги, ўзгариб турувчи оқсоқлик, оёқ-қўллардаги артериялар стенози, гематома, атеросклероз; тезлиги номаълум – геморрагик шок, гипотензия, тромбоз, периферик артериялар стенози.

Нафас, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан: тез-тез – ҳансираш, жисмоний ҳаракатда ҳансираш, бурундан қон кетиши, йўтал, дисфония; тез-тез эмас – ўпка шиши, плеврал суюқлик тўпланиши, ўпканинг интерстициал касаллиги, плеврада оғриқ, плеврит, фаринголарингеал оғриқ, томоқни қичишиши; тезлиги номаълум – ўпка гипертензияси, хуштаксимон нафас, орофарингеал оғриқ.

МИЙ томонидан: тез-тез – панкреатит, қоринда дискомфорт, қоринни дам бўлиши, диспепсия, дисгевзия, метеоризм; тез-тез эмас – меъда-ичакдан қон кетиши, мелена, оғиз бўшлиғини яраси, гастроэзофагеал рефлюкс, стоматит, қизилўнгачда оғриқ, оғизни қуриши, гастрит, тишларни сезувчанлиги; тезлиги номаълум – меъда ва ичак ярасини тешилиши, ретроперитонеал қон кетиши, қонли қусиш, меъда яраси, ярали эзофагит, қисман ичак тутилиши ўтказмаслиги, энтероколит, геморрой, диафрагманинг қизилўнгач тешигини чурраси, ректал қон кетиши, гингивит.

Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан: жуда тез-тез – гипербилирубинемия (шу жумладан қонда билирубинни ошиши); тез-тез – жигар фаолиятини бузилиши; тез-тез эмас – гепатотоксиклик, токсик гепатит, сариқлик; тезлиги номаълум – холестаз, гепатомегалия.

Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан: тез-тез – тунда кучли терлаш, экзема, эшакеми, эритема, гипергидроз, тери остига қон қуйилиши, акне, дерматит (шу жумлдан аллергик, эксфолиатив, ва хусунбузар), терини қуруши; тез-тез эмас – эксфолиатив тошма, меликаментоз тошмалар, терини оғриши, экхимоз, юзни шиши;

 тез-тезлиги номаълум – псориаз, кўп шаклли эритема, тугунли эритема, терини яраси, қўл-оёқ кафтлари эритродиастезияси синдроми, петехия, фотосесибилизация, қавариқ, дермал киста, ёғ безларини гиперплазияси, тери атрофияси, тери рангини ўзгариши, терини кепакланиши, терини гиперпигментацияси, терини гипертрофияси, гиперкератоз.

Скелет-мушак тизими ва бириктирувчи тўқима томонидан: тез-тез – кўкрак қафасида скелет-мушак оғриғи, скелет-мушак оғриғи, белда оғриқ, бўйин оғриғи, ёнбошда оғриқ, мушакларни бўшлиги; тез-тез эмас – скелет- мушак  танглиги, бўғимларни шиши; тезлиги номаълум – артрит.

Буйрак ва сийдик чиқариш тизими томонидан: тез-тез – поллакиурия; тез-тез эмас – дизурия, сийишга шошилинч қистовлар, никтурия; тезлиги номаълум – буйрак етишмовчилиги гематурия, сийдикни ушлолмаслик, хроматурия.

Репродуктив тизими ва сут безлари томонидан, тез-тез эмас – сут безларида оғриқ, гинекомастия, эректил дисфункция, тезлиги номаълум – сут безларини қаттиқлашиши, меноррагия, сут бези сўрғичларини шиши.

Умумий холат ва қўллаш усули билан боғлиқ бўлган бузилишлар: тез-тез – пирексия, кўкрак қафасида оғриқ (шу жумладан нокардиологик оғриқ), кўкрак қафасида дискомфорт, лоҳаслик; тез-тез эмас – юзни шиши, гравитацион шиш, гриппсимон касалликлар, эт увишиши, тана ҳароратини ўзгаришини хис қилиш (шу жумладан қизиб кетиш ҳисси, совуқ қотиш ҳисси); тезлиги номаълум – локал шиш.

Текшириш: жуда тез-тез – аланинаминотрансферазанинг даражасини ошиши, аспартатаминотрансферазанинг даражасини ошиши, липазанинг даражасини ошиши, холестерин липопротеинларини ошиши (шу жумладан паст зичликдаги липопротеинлар ва юқори зичликдаги липопротеинлар),, умумий холестеринни ошиши, қонда триглицеридларнинг даражасини ошиши; тез-тез – гемоглобинни пасайиши, қонда амилазанинг даражасини ошиши, гамма-глутамилтрансферазанинг даражасини ошиши, қонда креатинфосфокиназанинг даражасини ошиши, қонда алкалинфосфотазанинг даражасини ошиши, қонда инсулиннинг даражасини ошиши, тана вазнини камайиши, тана вазнини ошиши, глобулиннинг даражасини пасайиши; тез-тез эмас – қонда лактатдегидрогеназанинг даражасини ошиши, қонда мочевинанинг даражасини ошиши; тезлиги номаълум – тропонининг даражасини ошиши, қонда боғланмаган билирубиннинг даражасини ошиши, қонда инсулиннинг даражасини пасайиши, қонда С-пептиднинг даражасини пасайиши, қонда қалқонсимон бези олди безлари гормонининг миқдорини ошиши бўлиши мумкин.

Лаборатор кўрсатгичларни нормадан силжиши

Қоннинг умумий ва биокимёвий тахлилларининг лаборатория кўрсатгичларини нормадан клиник аҳамиятли ёки яққол силжишлари 3-жадвалда кўрсатилган.

* кўрсаткич аниқланмаган.

Чуқур барқарор малекуляр жавоб реакциясига эришилган Ph+ СМЛ-СФ бўлган пациентларда даволашни тўхтатиш.

Тасигна препарати билан даволаш тўхтатилгандан сўнг ремиссия даврида пациентларда даволаш тўхтатилгунигача бўлган даврга нисбатан скелет-мушак тизими томонидан қуйидаги нохуш симптомлар хусусан: миалгия, қўл-оёқларда оғриқ, бўғимларда оғриқ, суякларда оғриқ, белда оғриқ ёки скелет-мушак оғриғи кўпроқ кузатилиши мумкин.

Постмаркетинг хабарлар ва адабиётларда келтирилган ножўя реакциялар (тезлиги номаълум)

Қуйидаги ножўя реакциялар Тасигна препаратини постмаркетинг қўллаш тажрибасида спонтан хабарлар орқали, адабиётлардан, кенг имкониятли дастурлар ва глобал қайд этиш тадқиқотларига к мансуб бўлмаган клиник тадқиқотлардан олинган.

Ушбу реакциялар хақида хабарлар учраш тезлиги номаълум ва аниқланмаган миқдордаги шахслар гуруҳидан ихтиёрий равишда олинганлиги туфайли ножўя реакцияларнинг ишончлилигини баҳолаш ва учраш тезлигини ёки нилотинибни қўллаш билан ўзаро боғлиқлигини аниқлаш имкони ҳар доим ҳам бўлмаган.

Тезлиги номаълум – ўсма лизиси синдроми бўлиши мумкин.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Нилотинибга ёки ёрдамчи моддаларидан бирортасига юқори сезувчанлик бўлганида қўллаш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Нилотиниб асосан жигарда метаболизмга учрайди, шунингдек кўпчилик препаратларнинг эфлюкс насоси, Р-гликопротени (Pgp) нинг субстрати ҳисобланади. Шундай қилиб, нилотинибни сўрилиши ва кейинчалик тизимли сўрилган нилотинибни чиқарилишига CYP3A4 ва/ёки Pgp ни ингибиция қилувчи препаратлар таъсир қилиши мумкин.

Қон зардобида нилотинибнинг концентрациясини ошириши мумкин бўлган препаратлар

Клиник тадқиқотларнинг I фазаси нилотиниб иматиниб (Pgp ва CYP3A4 ни субстрати ва модератори) билан мажмуада буюрилган, бунда ҳар иккала препарат ҳам  CYP3A4 ва/ёки Pgp га кучсиз ингибиция қилувчи таъсир кўрсатган. Ҳар иккала препарат бир вақтда қўлланганида иматинибнинг AUC 18-39% га, нилотинибнинг AUC эса – 18-40% га ошган. CYP3A4 нинг кучли ингибитори кетоконазол билан бир вақтда қўлланганида нилотинибнинг биокираолишлиги соғлом кўнгиллиларда 3 марта ошган. Шундай қилиб, CYP3A4 нинг кучли ингибиторлари (шу жумладан кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин ва телитромицин, лекин улар билан чекланмасдан) билан бир вақтда қўллаш сақланиш керак. CYP3A4 га ингибиция қилувчи таъсири бўлмаган ёки минимал бўлган муқобил ёндош дори воситаларини даволашни қўллаш имкониятини кўриб чиқиш керак.

Қон зардобида нилотинибнинг концентрациясини пасайтириши мумкин бўлган преепаратлар

CYP3A4 нинг индуктори – рифампицин суткада 600 мг дозада 12 кун давомида соғлом кўнгиллиларга қўлланганида, нилотинибнинг тизимли экспозицияси (AUC) тахминан 80% га пасайган.

CYP3A4 фаоллигини индукторлари нилотинибнинг метаболизмини ошириб, шу орқали, унинг плазмадаги концентрациясини пасайтириши мумкин. CYP3A4 нинг индукторларини (масалан, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал ва далачой) бир вақтда қўллаш, нилотинибнинг экспозициясини пасайтириши мумкин. Пациентларга CYP3A4 индукторларини қўллаш кўрсатилганида, ферментларни индукция қилиш хусусияти камроқ ифодаланган муқобил воситаларни қўллаш имкониятини кўриб чиқиш керак.

Нилотинибга рН бўлган  юқори да эрувчанлиги камроқ билан рН га боғлиқ эрувчанлик хос. Соғлом шахсларга эзомепразол суткада 40 мг дан 5 кун давомида қўлланганида, меъда ширасининг рН аҳамиятли даражада ошган, лекин нилотинибнинг сўрилиши бирозгина пасайган (Сmax ни 27% га ва AUCO_o-∞ ни 34% га пасайиши) кузатилган. Зарурат бўлганида Тасигна препаратини эзомепразол ёки протон помпасининг бошқа ингибиторлари билан бир вақтда қўллаш мумкин.

Соғлом кўнгиллиларда ўтказилган тадқиқотда Тасигна препаратининг 400 мг бир марталик дозаси фамотидин препаратини қабул қилишдан 2 соат олдин ва 10 соат кейин буюрилганида нилотинибнинг фармакокинетикасида хеч қандай аҳамиятли ўзгаришлар кузатилмаган. Шундай қилиб Н₂-гистамин рецепторларининг блокаторини бир вақтда буюриш зарурати бўлганида, у Тасигна препаратининг дозасини қабул қилишдан тахминан 10 соат олдин ва 2 соатдан кейин юборилиши мумкин.

Шунингдек юқорида кўрсатилган тадқиқотда Тасигна препаратининг 400 мг бир марталик дозасини қабул қилишдан 2 соат олдин ёки кейин антацидни (алюминий гидроксиди/магний гидроксиди/семитикон) қабул қилиш ҳам нилотинибнинг фармакокинетикасини ўзгартирмаган. Шунинг учун, агар зарурат бўлса, Тасигна препаратининг дозасини қабул қилишдан тахминан 2 соат олдин ва тахминин 2 соат кейин антацидни юбориш мумкин.

Тизимли концентрациясига нилотиниб таъсир қилиши мумкин бўлган препаратлар

Нилотиниб in vitro шароитларида CYP2C9 учун энг паст Ki қийматига эга бўлган (Ki = 0,13 микроМ), CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ва UGT1A1 нинг рақобатли ингибитори сифатида белгиланган.

СМЛ бўлган пациентларга нилотиниб 400 мг дан кунига 2 марта 12 кун давомида қўлланганида мидазолам (CYP3A4 нинг субстрати ) нинг тизимли экспозицияси ичга қабул қилинганида 2,6 марта ошган. Нилотиниб CYP3A4 нинг ўртача ингибитори ҳисобланади. Демак, CYP3A4 томонидан бирламчи метаболизмга учрайдиган бошқа препаратлар (масалан, ГМГ-КoA редуктазанинг баъзи ингибиторлари) нинг тизимли экспозицияси нилотиниб билан бирга қўлланганда ошиши мумкин. Нилотиниб ва тор терапевтик индексга эга бўлган CYP3A4 субстратлари (жумладан алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, сиролимус ва такролимус) аммо чекламасдан мувофиқ мониторинг ва дозасига тузатиш киритиш талаб этилиши мумкин.

Соғлом шахслар иштирокидаги текширишда нилотинибни клиник аҳамиятли концентрацияларда  CYP2C9 нинг сезгир субстрати – варфариннинг фармакокинетикаси ва фармакодинамикасига таъсир қилиш қобиляти аниқланмаган.

Тасигнани антикоагулянт самарани кучайишисиз варфарин билан бир вақтда қўллаш мумкин.

Антиаритмик препаратллар ва QT интервалини узайтириши мумкин бўлган бошқа дори воситалари

Антиаритмик препаратлар (жумладан амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин ва соталол аммо чекламасдан), ва QT интервалини узайишини чақириши мумкин бўлган бошқа дори воситалари (жумладан хлорохин, халофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил ва пимозидни, аммо улар билан чекламасдан) билан бир вақтда қўллашдан сақланиш керак.

Махсус кўрсатмалар

Миелосупрессия

Тасигна препаратини қўллаш билан даволаш кўпинча тромбоцитопения, нейтропения ва анемия (Миллий рак институтининг токсикликни умумий мезонларига [NCI CTC] мувофиқ ¾ даража) билан кечади. Бундай холатларни учраш-тезлиги СМЛ бўлган пациентларда, иматинибга резистентлик ёки ўзлаштираолмаслик бўлганида, хусусан СМИ-АФ бўлган пациентларда юқори бўлади. Қонни кенгайтирилган тахлилини биринчи 2 ой давомида ҳар икки ҳафтада ва сўнгра ҳар ойда ёки клиник кўрсатмалар ўтказиш керак. Кўпчилик ҳолларда миелосупрессия қайтувчан бўлади ва Тасигна препаратини қўллашни вақтинчалик тўхтатиш ёки дозани пасайтириш билан бошқарилади.

QT интервалини узайиши

In vitro шароитларда ўтказилган тадқиқотларда олинган маълумотлар, нилотиниб юрак қоринчаларида реполяризация фазасини (QT интервали) узайтириши мумкинлигидан далолат беради. Биринчи марта ташхис қўйилган Ph+СМЛ-СФ сурункали фазаси бўлган пациентлар иштирокида ўтказилган тадқиқотларнинг III фазаси, мувозанат босқичида QTcF интервалини вақт бўйича ўртача қийматини бошланғич даражадан ўзгариши, Нилотинибни 300 мг дан суткада икки марта қабул қилган гуруҳида кузатилган ва 6мсек ни ташкил қилган. Тавсия этилган 300 мг дозада суткада икки марта қўлланганида биронта ҳам пациентда QTcF ни 480 мсек дан юқори мутлақ қиймати, шунингдек икки томонга йўналган қоринчалар тахикардиясини кўринишлари қайд этилмаган.

Клиник тадқиқотларнинг II фазаси СМЛ нинг сурункали ёки акселерация фазасида иматинибга нисбатан резистентлик ёки ўзлаштираолмаслик бўлганда нилотиниб 400 мг дан суткада 2 марта қўлланганда мувозанат холатида QTcF интервалини вақт бўйича ўртача қийматини бошланғич даражасидан ўзгариши мувофиқ 5 ва 8 мсек ни ташкил қилган. QTcF 500 мсек дан юқори қиймати, 4 пациентда (<1% пациентлар) қайд этилган.

Соғлом кўнгилликлар иштирокида ўтказилган тадқиқотлар вақтида пациентлардаги экспозицияси билан бир хил бўлган экспозицияда, QTcF ни бошланғич даражадан  вақт бўйича ўртача қийматини ўзгариши, плацебо  ҳисобга олинмаганда 7 мсек ни ташкил қилган (ДИ ± 4 мсек.). Биронта ҳам иштирокчида QTcF  узунлиги 450 мсек дан юқори бўлмаган. Бундан ташқари, тадқиқотлар вақтида клиник аҳамиятли аритмиялар қайд этилмаган. Хусусан, икки томонга йўналган қоринчалар тахикардиясининг (вақтинчалик ёки турғун) эпизодлари кузатилмаган.

Тасигна препаратини – овқат билан бирга ва/ёки CYP3A4 нинг кучли ингибиторлари билан ва/ёки QT ни узайтириш хусусиятига эга бўлган дори препаратлари билан нотўғри қўлланган ҳолларда, QT интервалини аҳамиятли даражада узайиши мумкин; Демак бирга қўллашдан сақланиш керак. Гипокалиемия ва гипомагниемияни мавжуд бўлиши бу самарани қўшимча кучайтириши муккин.

QT оралиқ узайган ёки QT ни узайиш хавфи юқори бўлган пациентлар Тасигна препаратини эҳтиёткорлик билан қўллаш керак, хусусан:

• QT узайиш синдроми бўлганида;
• юракни назорат қилиб бўлмайдиган ёки оғир касалликлари бўлган, шу жумладан яқинда ўтказилган миокард инфаркти, димланган юрак етишмовчилиги, ностабил стенокардия ёки клиник аҳамиятли брадикардия бўлганида;

Тўсатдан ўлим

Клиник тадқиқот вақтида  СМЛ сурункали фазаси ёки акселерация фазаси бўлган пациентларда иматинибга нисбатан резистентлик ёки ўзлаштираолмаслик бўлганда, анамнезда юрак касалликлари ёки аҳамиятли даражадаги кардиологик хавф омиллари бўлганда, тўсатдан ўлимни кам ҳоллари (0,1 дан 1% гача) хақида хабар олинган. Ёндош касалликлар, шу жумладан бир вақтда дори воситалари билан даволашни талаб қиладиган хавфли ўсмалар кўп кузатилган. Қоринчалар реполяризациясижараёнини  бузилиши ҳам ўлимга олиб келувчи омил бўлиши мумкин. Постмаркетинг маълумотларига асосланиб, йилига пациент препаратни экспозицияси “тўсатдан ўлим” спонтан хабарлар  аниқланган тезлигини кўрсатгичи 0,02% йилига пациентни ташкил қилади. Биринчи марта ташхис қўйилган СМЛ ни сурункали фазаси бўлган пациентларда ўтказилган клиник тадқиқотларнинг III фазасида  тўсатдан ўлим ҳоллари хақида хабар берилмаган.

Юрак-қон томир кўринишлари

Юрак-қон томир кўринишлари биринчи марта ташхис қўйилган СМЛ бўлган беморларда нилотинибни қўллаш билан ўтказилган рандомизацияланган тадқиқотларининг III фазасида қайд қилинган ва пост-маркетинг ҳисоботларда кузатилган. Ўртача даволаш давомийлиги 60,5 ой бўлган клиник тадқиқотларда, юрак-томир кўринишларнинг ¾ даражаси периферик артерияларнинг окклюзион касалликлари (300 мг ва 400 мг кунига икки марта қабул қилганда мувофиқ 1,4% ва 1,1%), юрак ишемик касаллиги (300 мг ва 400 мг кунига икки марта қабул қилганда мувофиқ 2,2% ва 6,1%) ва ишемик қон томир кўринишларни (кунига 300 мг ва 400 мг икки марта қабул қилганда мувофиқ 1,1% ва 2,2%) ўз ичига олган. Агар юрак-қон томир кўринишларнинг ўткир белгилари ёки симптомлари пайдо бўлса, пациентлар дарҳол шифокорга мурожаат қилишлари керак. Пациентларнинг юрак-қон томир тизимини холати бахоланиши ва юрак-қон томир тизими томонидан кузатиладиган хавф омиллари Тасигна препарати билан даволаниш вақтида, стандарт тавсияларга мувофиқ кузатилиши ва назорат қилиниши керак.

Организмда суюқликни тутилиши

Плеврада суюқлик тўпланиши, ўпка шиши, ва перикардда суюқлик тўпланиши каби организмда суюқликни тутилишини оғир шакллари, биринчи марта ташхис қўйилган СМЛ бўлган пациентларда ўтказилган тадқиқотнинг III фазасида кам (0,1 дан 1% гача) кузатилган. Бундай кўринишлар пост-маркетинг ҳисоботларда кузатилган. Тана вазнини кўзда тутилмаган тез ошиб бориши синчиклаб ўрганиш керак. Нилотиниб билан даволаниш вақтида организмда суюқликни аҳамиятли тутилиши белгилари пайдо бўлганида, бу кўринишнинг сабабини баҳолаш ва пациентга мувофиқ даволашни буюриш керак.

В гепатити вирусини қайта фаоллашиши

В гепатити вирусини сурункали ташувчилари ҳисобланган пациентларда, нилотиниб каби BCR-ABL тирозинкиназа ингибиторлари  билан даволаш курсини ўтгандан сўнг В гепатити вируси қайта фаоллашиши мумкин. Баъзи ҳолларда,  BCR-ABL тирозинкиназа ингибиторлари гуруҳига мансуб препаратлар қўлланганида В гепатитини қайта фаоллашиши ўткир буйрак етишмовчилиги ёки фульминант гепатитни чақирган, улар ўз навбатида жигарни кўчириб ўтказиш заруриятига ёки ўлимга олиб келган.

Нилотиниб билан даволашни бошлашдан олдин пациентлар В гепатитини борлигига текширувдан ўтишлари керак. Нилотиниб препаратини қабул қилаётган пациентлар, уларда сурункали вирус ташувчиликни аниқлаш мақсадида В гепатити борлигига  текширувдан ўтишлари керак. Нилотиниб билан даволаниш вақтида, даволашни бошлашдан олдин В гепатити вируси серо-мусбат бўлган пациентлар (шу жумладан касалликни фаол босқичидаги пациентлар) ва В гепатитига синама натижалари мусбат бўлган пациентларга жигар касалликлари бўйича ва В гепатитини даволаш тажрибасига эга бўлган мутахассиснинг маслахати керак. Нилотиниб билан даволаш талаб этилган В гепатити вирусини ташувчиларда, препарат билан бутун даволаш давомида ва даволаш тугаганидан сўнг бир неча ой давомида фаол В гепатитининг белгилари ва симптомларини пайдо бўлишини яхшилаб назорат қилиш керак.

Лаборатор текширишлари ва мониторинг

Қондаги липидлар

Биринчи марта ташхис қўйилган СМЛ бўлган пациентларда ўтказилган тадқиқотларнинг III фазасида 400 мг нилотинибни кунига 2 марта олган 1,1% пациентларда, умумий холестериннинг  даражасини ¾ даражага ошиши кузатилган, аммо холестериннинг даражасини бундай ошиши, нилотинибни 300 мг кунига 2 марта қабул қилган пациентлар гуруҳида кузатилмаган. Тасигна препарати билан даволашни бошлашдан олдин, даволаш бошлангандан кейин 3-нчи ва 6-нчи ойларда, ва узоқ муддатни даволашда, ҳар йили  камида липидлар профилини бахолаш тавсия этилади. Агар липидларнинг миқдорини пасайтирувчи препаратларни қўллаш талаб этилса, илтимос, даволашни бошлашдан олдин бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсир қилиш мумкинлигини диққат билан ўрганиш керак, чунки холестериннинг даражасини пасайтирувчи кўпгина препаратлар ҳам CYP3A4 орқали метаболизмга учрайди.

Қондаги глюкоза

Биринчи марта ташхис қўйилган СМЛ бўлган пациентларда ўтказилган пациентларда III фазасида нилотинибни кунига 400 мг 2 марта қабул қилган 6,9% пациентларда, қонда глюкозанинг даражасини 3/4 даражагача ошиши, нилотиниб 300 мг дан кунига икки марта  қабул қилган 7,2% пациентларда қонда глюкозанинг даражасини  ¾ даражага ошиши кузатилган. Тасигна препарати билан даволашни бошлашдан олдин глюкознинг даражасини бахолаш, даволаш вақтида ва клиник кўрсатмаларга қараб, назорат қилиш тавсия этилади. Агар натижалар даволашни талаб этса, шифокор клиник амалиётнинг маҳаллий  стандартлари ва даволаш бўйича қўлланмаларга риоя қилиши керак.

Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири

Тасигна препаратини CYP3A4 нинг кучли ингибиторлари ва антиаритмик препаратлар каби QT оралиқни узайишига олиб келиши мумкин бўлган дори воситалари билан бирга буюришдан сақланиш керак. Агар бу воситалардан биронтасини даволаш талаб этилса, Тасигана препарати билан даволашни иложи борича тўхтатиб туриш тавсия этилади. Агар Тасигна препарати билан даволашни вақтинчалик тўхтатиб туриш мумкин бўлмаса, QT интервалини узайишини аниқлаш учун пациентнинг холатини синчиклаб кузатиш кўрсатилган.

Тасигна препаратини CYP3A4 нинг кучли индукторлари бўлган моддалар билан бир вақтда қўллаш, нилотинибнинг концентрациясини клиник аҳамиятли пасайишига олиб келиши мумкин. Шундай қилиб, Тасигна препарати қабул қилаётган пациентларда бир вақтда буюрилганда, CYP3A4 ни индукция қилиш хусусияти камроқ ифодаланган муқобил терапевтик воситаларни танлаш керак.

Овқатнинг таъсири

Овқат нилотинибнинг биокираолишини оширади. Тасигна препаратини овқат билан бирга қабул қилиш мумкин эмас, балки овқатланишдан сўнг 2 соат ўтгач қабул қилиш керак. Препаратнинг дозаси қабул қилингандан сўнг, камида бир соат давомида овқатланиш мумкин эмас. Грейпфрут шарбати ва CYP3A4 ни ингибиция қилиш хусусияти маълум бўлган бошқа овқат махсулотларни истеъмол қилишдан ҳар доим сақланиш керак.

Жигар фаолиятини бузилиши

Жигар фаолиятини бузилишини нилотинибнинг фармакокинетикасига таъсири аҳамиятсиз даражада. Нилотинибнинг бир марталик дозасини қўллаш жигар фаолиятини енгил , ўртача ва оғир даражада бузилиши бўлган пациентларда AUC ни жигар фаолияти нормал бўлган пациентларнинг назорат гуруҳига нисбатан мувофиқ 35%, 35% ва 19% га ошишига олиб келган. Нилотинибнинг мувозанат холатдаги тахминий Сmax, мувофиқ 29%, 18% ва 22% га ошишини кўрсатган. Аланинтрансаминаза (АЛТ) ва/ёки аспартаттрансаминаза (АСТ) нинг даражаси норманинг юқори чегарасидан >2,5 марта (ёки касаллик бўлганда >5 марта) юқори  бўлган, ва/ёки умумий билирубиннинг даражаси норманинг юқори чегарасидан >1,5 марта юқори бўлган пациентлар клиник синовга киритилмаган.

Нилотинибнинг метаболизми асосан жигарда юз беради. Шунинг учун жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда препаратни эҳтиёткорлик билан қўллаш тавсия этилади.

Зардоб липазаси

Зардоб липазасининг даражасини ошиши кузатилган. Анамнезида панкреатит бўлган пациентларда парепаратни эҳтиёткорлик билан қўллаш тавсия этилади. Липазанинг даражасини ошиши абдоминал симптомлари билан бирга кечганида, препаратни қўллашни тўхтатиш ва панкреатитни истисно қилиш учун мувофиқ диагностик текширувлар ўтказиш керак.

Тотал гастроэктомия

Тотал гастроэктомияни ўтказган пациентларда нилотинибнинг биокираолиши паст бўлиши мумкин. Бундай пациентларнинг холатини кўпроқ кузатиш масаласини кўриб чиқиш керак.

Ўсма лизиси синдроми

Ўсма лизиси синдроми (ЎЛС) бўлиши эҳтимолида Тасигна билан даволашни бошлашдан олдин, клиник аҳамиятли дегидратацияни тўғирлаш ва сийдик кислотасининг юқори даражаси билан боғлиқ бўлган холатни даволаш тавсия этилади.

Лактоза

Капсулалар таркибида лактоза сақлаганлиги туфайли, галактозани ўзлаштираолмаслик, оғир даражадаги лактаза танқислиги ёки глюкоза-галактозани мольабсорбция синдроми каби кам учрайдиган наслик касалликлари бўлган пациентларга Тасигна препарати тавсия этилмайди.

Ҳомиладорлик ёки эмизиш даврида қўлланиши

Туғруқ ёшидаги аёллар. Тасигна препарати қўлланганида ва даволаш тугаганидан сўнг икки ҳафта давомида туғруқ ёшидаги аёллар юқори-самарали ҳомиладорликка қарши воситалардан фойдаланишлари керак.

Ҳомиладорлик. Ҳомиладор аёлларга Тасигна препаратини қўллашга нисбатан мувофиқ маълумотлар йўқ. Хайвонларда ўтказилган тадқиқотлар тератогенлик йўқлигини кўрсатди, лекин онада токсикликни чақирувчи дозаларда қўлланганида эмбрио- ва фетотоксиклик кузатилган. Тасигнани қўллаш зарурати бўлган ҳоллардан ташқари, ҳомиладорлик вақтида препаратни қўллаш мумкин эмас. Агар препарат ҳомиладорлик вақтида қўлланса, пациент ҳомила учун кузатилиши мумкин бўлган хавф хақида хабардор қилинган бўлиши керак.

Эмизиш даври. Нилотинибни одамнинг кўкрак сутига ажралиб чиқиши номаълум. Хайвонларда ўтказилган тадқиқотлар, препарат кўкрак сутига ажралиб чиқишини кўрсатди. Тасигна препарати билан даволаниш даврида аёллар эмизишлари мумкин эмас, чунки бола учун хавф мавжудлигини истисно қилиш мумкин эмас.

Фертиллик. Одам учун тавсия этилган дозадан тахминан 5 марта ортиқ, энг юқори текширилаётган дозада қўлланганида, сперматозоидларнинг сони/харакатчанлигига ва эркак ва урғочи каламушларнинг фертиллигига таъсири аниқланмаган.

Автотранспортни бошқариш ёки бошқа механизмлар билан ишлашда реакция тезлигига таъсир қилиш хусусияти

Нилотинибни автотранспорт ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсирини ўрганиш бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган. Бош айланиши, кўришни ёмонлашиши ёки автотранспорт ваоситалари ёки мезанизмларни хавфсиз бошқариш қобилиятига таъсир этадиган бошқа ножўя реакцияларни хис қилувчи пациентлар, бу кўринишлар давом этаётган вақтда фаолиятнинг бундай турларини бажаришдан сақланишлари керак.

Препарат яроқлилик муддати тугагандан кейин қўлланмасин ва болалар оломайдиган жойда сақлансин.

Дозани ошириб юборилиши

Тасигна капсулаларининг номаълум миқдори алкогол ва бошқа дори воситалари билан бирга қабул қилинганлар нилотинибнинг дозасини атайлаб ошириб юборилиши ҳоллари хақида айрим хабарлар олинган. Бундай ҳолларда кузатилган реакциялар, нейтропения, қусиш ва уйқучанликдан иборат бўлган. ЭКГ даги ўзгаришлар ёки гепатотоксикликни кўринишлари хақида хабар берилмаган. Ушбу холатларнинг натижалари хақида пациентлар соғайган деб хабар берилган.

Доза ошириб юборилганида пациентни текшириш ва мувофиқ тутиб турувчи даволашни буюриш керак.

Чиқарилиш шакли

150 мг ли капсулалар: 4 капсуладан блистерда, етти блистер картон қутида.

200 мг ли капсулалар: 4 капсуладан блистерда, етти блистер картон қутида.

14 капсуладан блистерда, икки блистердан ўрам картонидан тайёрланган қутида.

Сақлаш шароити

30^оС дан юқори бўлмаган хароратда, оригинал ўрамида сақлансин.

Яроқлилик муддати

3 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича берилади.