ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ЛИСОФ

LISOF

Препаратнинг савдо номи: Лисоф

Таъсир этувчи моддалар (ХПН): ледипасвир ва софосбувир

Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар

Таркиби:

Бир таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол моддалар: ледипасвир премикс 90,00 мг ледипасвирга аэквивалент, софосбувир 400,00 мг;

ёрдамчи моддалар: лактоза моногидрати (Супер Таб 11 CД), микрокристалл целлюлоза (Авицел РН 101), микрокристалл целлюлоза (Авицел РН 102), натрий кроскармеллоза  (Ас-Ди-Сол), коллоид кремний диоксиди, магний стеарати,

қобиғининг таркиби: Опадри II жигарранг 85F5650007 (қисман гидролизланган поливинил спирти, макрогол/полиэтиленгликоль, тальк, титан диоксиди (Е171), темир (III) оксиди (Е172), темир (II) оксиди (Е172)), тозаланган сув.

Таърифи: капсуласимон шаклли, фаскали, икки томонлама қавариқ, бир томонида ‘Н’ гравировкаси, бошқа томонида ‘L18’ гравировкаси бўлган жигарранг рангли плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.

Фармакотерапевтик гуруҳи: вирусларга қарши препаратлар.

АТХ коди: J05AX

Фармакологик ҳусусиятлари

Фармакодинамикаси

Таъсир механизми

Ледипасвир, ҳам РНК репликацияси учун, ҳам СГВ вирионларини тўпланиши учун зарур бўлган СГВ NS5A оқсилига мўлжалланган СГВ ингибитори ҳисобланади. NS5A ни ледипасвир томонидан ингибиция бўлишини ҳозирги вақтда биокимёвий тасдиқлаш мумкин эмас, чунки NS5A ферментатив фаолиятга эга эмас. In vitro шароитларида резистентлик ва кесишган резистентликни танлашни ўрганиш, ледипасвирнинг асосий таъсир тури бўлиб NS5A га таъсири ҳисобланади.

Софосбувир вирус репликацияси учун зарур бўлган СГВ NS5B РНК га боғлиқ бўлган РНК-полимеразанинг пан-генотипик ингибитори ҳисобланади. Софосбувир нуклеотид олддори ҳисобланади, у ҳужайра ичида метаболизмга учраб, фармакологик жиҳатдан фаол уридин, трифосфатнинг аналоги (GS-461203) ни ҳосил қилади, у NS5B-полимераза томонидан СГВ РНК занжирига қўшилиши ва занжирни узадиган агент сифатида таъсир қилиши мумкин. GS-461203 (софосбувирнинг фаол метаболити) одамдаги на ДНК ҳамда РНК полимеразаларнинг ва на митохондриал РНК-полимеразанинг ингибитори ҳисобланмайди.

Вирусларга қарши фаоллиги

Клиник изолятлардан NS5A ва NS5B генларини кетма-кетликда кодлайдиган химер репликонлар ва бутун узунлигига қарши ледипасвир ва софосбувирнинг ЭК50 қиймати 5-жадвалда батафсил ёритилган. Одамнинг 40% ли қон зардобини бўлиши СГВ га қарши софосбувирнинг таъсирига таъсир кўрсатмаган, аммо СГВ репликонларнинг 1а генотипига нисбатан ледипасвирнинг таъсирини 12 марта пасайтирган.

1-жадвал: Химер репликонларга нисбатан ледипасвир ва софосбувирнинг фаоллиги

1. Пациентларнинг изолятларидан NS5A ва NS5B генларини ташувчи транзитор репликонлар.
2. NS5A генининг 2b, 5а, 6а ва 6е генотипларини ташувчи химер репликонлар ледипасвирни ўрганиш учун ишлатилган, айни вақтда NS5B генининг 2b, 5а ёки 6а генотипларини ташувчи химер репликонлар софосбувирни ўрганиш учун ишлатилган.

Чидамлилиги

Ҳужайра культурасида

Ледипасвирга берилувчанлиги паст бўлган СГВ репликонлари 1а ва 1b генотипларнинг ҳужайра культурасида танлаб олинган. Ледипасвирга берилувчанликни пасайиши ҳар иккала 1а ва 1b генотипларда NS5A ни Y93H га бирламчи алмашиниши билан боғлиқ бўлган. Бундан ташқари, Q30E ни алмашиниши 1а генотипининг репликонларида ривожланган. NS5A RAVs соҳасига қаратилган мутагенез ледипасвирнинг > 100 ва ≤ 1000 марталик берилувчанлик билан мос келган алмашинишлар 1а генотипида Q30H/R, L31I/M/V, P32L ва Y93T эканлигини, 1b генотипда P58D ва Y93S эканлигини кўрсатган;  > 1000 марталик ўзгаришлар билан мос келган алмашинишлар эса 1а генотипида M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S эканлигини ва 1b генотипида A92K ва Y93H эканлигини кўрсатган.

Софосбувирга берилувчанлиги паст бўлган СГВ репликонлари ҳужайра культурасида бир қанча генотиплар учун, шу жумладан 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а ва 6а генотиплар учун танлаб олинган. Софосбувирга берилувчанликни паст бўлиши репликонларнинг барча текширилган генотипларида NS5B ни S282T га бирламчи алмашиниши билан боғлиқ бўлган. 8 генотипларнинг репликонларида S282T ни алмашинишига қаратилган мутагенез софобувирга нисбатан берилувчанликни 2 дан 18 мартагача камайишини таъминлаган ва вирусларнинг репликационлигини мувофиқ ёт типларига нисбатан 89% дан 99% гача пасайтирган.

Клиник тадқиқотларда

37 субъектда (1а генотипли 29 пациент ва 1b генотипли 8 пациент) ўтказилган клиник тадқиқотларнинг 3 фазасида ледипасвир/софосбувир қабул қилган пациентлар умумий таҳлил қилинганида тадқиқотда вирусологик самарасизлик ёки препарат эрта бекор қилиниши туфайли резистентликни таҳлил қилиш учун таснифланган ва СГВ РНК > 1000 ХБ/мл эга бўлган. NS5A ва NS5B генларини чуқур секвенирлаш (таҳлилни чегара қиймати 1%) бошланганидан кейинги маълумотлар мувофиқ 37/37 ва 36/37 пациентлар учун маълум бўлган.

NS5A (RAVs) резистентлиги билан боғлиқ бўлган вариантлар турғун вирусологик жавоб реакциясига (ТВЖ) эришмаган 29/37 пациентлар (1а генотипли 22/29 пациент ва 1b генотипли 7/8 пациент) нинг кейинги-дастлабки изолятларида кузатилган. Резистентликни ўрганиш юзасидан клиник тадқиқот учун танлаб олинган 1а генотипли 29 пациентдан 22/29 (76%) нафари K24, M28, Q30, L31, S38 ва У93 ҳолатларда самарасизликда бир ва ундан ортиқ NS5A RAVs бошдан кечирганлар, айни вақтда қолган 7/29 пациентлар аниқланган самарасизликда NS5A RAVs эга бўлмаганлар. Энг кенг тарқалган вариантлар Q30R, Y93H ва L31M бўлган. Резистентликни ўрганиш юзасидан клиник тадқиқот учун танлаб олинган 8 пациентдан 7/8 (88%) нафари L31 ва У93 ҳолатларда самарасизликда бир ёки бир неча NS5A RAVs бошдан кечирганлар, айни вақтда 1/8 нафари самарасизликда NS5A RAVs эга бўлмаганлар. Энг кенг тарқалган вариант Y93H бўлган. Самарасизликда NS5A RAVs эга бўлмаган 8 нафар пациентлар ўртасида 7 нафари (n=3 ледипасвир/софосбувир; n=4 ледипасвир/софосбувир + рибавирин билан) 8 ҳафталик даволаш олганлар ва 1 пациент ледипасвир/софосбувирни 12 ҳафта давомида қабул қилганлар.

Самарасизликда NS5A RAVs эга бўлган пациентларнинг кейинги дастлабки изолятлари фенотипик таҳлил қилинганида, ледипасвирга берилувчанликни камида 20 дан 243 мартагача (энг юқори текширилган дозаси) пасайишини кўрсатди. Ҳар иккала 1a ва 1b генотипларда Y93H алмашиниши, шунингдек 1а генотипида Q30R ва L31M алмашинишига йўналтирилган мутагенез юқори даражаларда ледипасвирга берилувчанликни пасайишига олиб келган (ЭК50 ни 544 мартадан 1677 мартагача ўзгариши).

Даволашнинг оқибатига СГВ резистентлигини дастлабки вариантларини таъсири

Таҳлиллар аллақачон мавжуд бўлган дастлабки NS5A RAV ва даволашнинг оқибати ўртасидаги боғлиқликни аниқлаш учун ўтказилган. Тадқиқотларнинг 3 фазаси қўшиб таҳлил қилинганида, 16% пациентлар кичик туридан қатъий назар чуқур секвенирланиш ёки популяцияси бўйича аниқланган дастлабки NS5A RAV эга бўлганлар. Дастлабки NS5A RAV тадқиқотларнинг 3 фазасида қайталанишни бошдан ўтказган пациентларда ҳаддан ташқари кучли бўлган (“Клиник самарадорлиги ва ҳавфсизлиги”га қаранг).

Ледипасвир/софосбувир (рибавиринсиз) билан 12 ҳафта давомида даволангандан сўнг даволанган пациентларда (1 гуруҳ ION-2 тадқиқот) дастлабки NS5A RAV бўлган 4/4 пациентлар УВО ≤ 100 марта эришилган ледипасвирнинг ўзгаришини ўтказган. Айнан шу гуруҳнинг ўзида дастлабки NS5A RAV эга бўлган пациентлар > 100 марта ўзгаришини ўтказган, қайталаниши дастлабки RAV эга бўлмаган ёки RAV ≤ 100 марта ўзгарган 3/95 (3%) пациентларга нисбатан 4/13 (31%) пациентларда кузатилган.

Ледипасвир/софосбувир билан 12 ҳафта давомида даволангандан сўнг компенсацияланган жигар циррози (SIRIUS, N = 77) бўлган пациентларда, дастлабки NS5A RAV эга бўлган 8/8 пациентларда ледипасвирга берилувчанликни > 100 марта пасайиши кузатилган, УВО12 етган. NS5A RAV эга бўлган гуруҳида > 100 марта ошиши кузатилган ва пациентларда генотипларда қуйидаги ўзгаришлар: 1а генотипда (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ёки 1b (Y93H) кузатилган. Дастлабки NS5A RAV эга бўлганларнинг бир қисми чуқур секвенирланишда кузатилган ва жуда паст даражадан (таҳлил учун чегара қиймат = 1%) юқори даражагача (популяциянинг асосий қисми).

Софосбувирга резистентлик билан боғлиқ бўлган S282T алмашиниш тадқиқотларнинг 3 фазасида ёки чуқур секвенирланиш бўлган исталган пациентнинг дастлабки NS5B кетма-кетлигида аниқланмаган. УВО NS5B нуклеозидларнинг ингибиторига чидамлилик билан боғлиқ дастлабки вариантларга эга бўлган барча 24 пациентларда (n = 20 с L159F + C316N; n = 1 с L159F и n = 3 с N142T эришилган.

Компенсацияланган жигар касаллиги билан хасталанган пациентларда жигар кўчириб ўтказилгандан сўнг ледипасвир/софосбувирни рибавирин билан мажмуада даволангандан сўнг ледипасвирга берилувчанликни > 100 марта ўзгариши кузатилган дастлабки NS5A RAV эга бўлган пациентларнинг ҳеч бирида (n = 8) қайталанишлар кузатилмаган. Декомпенсацияланган жигар касаллиги бўлган (жигар трансплантациясидан қатъий назар) пациентларни ледипасвир/софосбувирни рибавирин билан мажмуада 12 ҳафта давомида қабул қилгандан сўнг, ледипасвирга берилувчанликни > 100 марта пасайишини ўтказган дастлабки NS5A RAV эга бўлган 3/7 пациентларда, дастлабки RAV бўлмаган ёки ледипасвирга сезувчанликни ≤ 100 марта пасайиши кузатилган RAV бўлган 4/68 пациентларга нисбатан қайталаниш кузатилган.

Кесишган резистентлик

Ледипасвир S282T ни софосбувирга резистентлиги билан боғлиқ бўлган NS5B га алмашинишига нисбатан бутунлай фаол бўлган, айни вақтда ледипасвирга резистентлиги билан боғлиқ бўлган барча NS5A алмашинишлар софосбувирга бутунлай сезгир бўлган. Софосбувир ва ледипасвирнинг ҳар иккаласи NS5B нуклеотид бўлмаган ингибиторлари ва NS3 протеаза ингибиторлари каби турли таъсир механизмлари орқали бевосита таъсир қилувчи вирусларга қарши препаратларнинг синфига резистентлиги бўлган алмашинишга нисбатан бутунлай фаол бўлган. Ледипасвирга резистентликка эга бўлган NS5A алмашинишлар бошқа NS5A ингибиторларнинг вирусларга қарши фаоллигини камайтириши мумкин.

Фармакокинетикаси

Сўрилиши

СГВ-инфекцияланган пациентлар томонидан ледипасвир/софосбувир мажмуаси перорал қабул қилингандан кейин қон плазмасидаги ледипасвирнинг ўртача чўққи концентрацияси доза юборилгандан 4,0 соатдан кейин кузатилган. Софосбувир тез сўрилган ва қон плазмасидаги ўртача чўққи концентрацияси доза юборилгандан тахминан 1 соатдан кейин кузатилган. GS-331007 нинг қон плазмасидаги ўртача чўққи концентрацияси доза қабул қилингандан 4 соатдан кейин кузатилган.

СГВ-инфекцияланган пациентлар гуруҳларининг фармакокинетикасини таҳлилидан келиб чиқиб, ледипасвир (n=2113) учун, софосбувир (n=1542) учун ва GS-331007 (n=2113) учун AUC_0-24 нинг ўртача геометрик кўрсаткичимувофиқ равишда 7290, 1320 ва 12000 нг*соат/мл ни ташкил қилган. Ледипасвир, софосбувир ва GS-331007 учун С_max нинг барқарор кўрсаткичи мувофиқ равишда 323, 618 ва 707 нг/мл ни ташкил қилган. Софосбувир ва GS-331007 учун AUC ва С_max соғлом катта пациентларда ва СГВ инфекцияси бўлган пациентларда бир хил бўлган. СГВ-инфекцияланган пациентларга нисбатан соғлом субъектларда (n=191) ледипасвирнинг AUC_0-24 ва С_max мувофиқ равишда 24% ва 32% ни ташкил қилган. Ледипасвирнинг AUC даражаси 3 мг дан 100 мг гача дозада қўлланилганда пропорционал бўлган. Софосбувир ва GS-331007 учун AUC даражаси 200 мг дан 400 мг гача дозалар диапазонида тахминан пропорционал бўлган.

Овқатланишни таъсири

Овқат қабул қилиш юзасидан ледипасвир/софосбувирнинг бир марталик дозасини ўртача ёғлик ёки ёғлик овқат билан қабул қилиш софосбувирнинг AUC_0-inf тахминан икки марта оширади, айни вақтда софосбувирнинг С_max га сезиларли таъсир кўрсатмайди. GS-331007 га таъсири ҳар қандай овқат турлари қабул қилинганда ўзгаришга мойиллиги кузатилмаган. Шунинг учун Ледипасвир ва Софосбувир таблеткаларини овқатланишдан қатъий назар қабул қилиш мумкин.

Тақсимланиши

Ледипасвир қон плазмасидаги оқсиллар билан 99,8% дан кўпроқ боғланади. [¹⁴С]-ледипасвирнинг 90 мг бир марталик дозаси соғлом субъектлар томонидан қабул қилингандан кейин ¹⁴С-радиофаол қон хажмини плазма хажмига нисбати тахминан 0,51 ва 0,66 ни ташкил қилган.

Софосбувир одам плазмаси оқсиллари билан боғланиши 61-65% ни ташкил қилади ва ушбу боғланиш даражаси 1 мкг/мл дан 20 мкг/мл гача диапазонида дори препаратининг концентрациясига боғлиқ эмас. GS-331007 одам плазмаси оқсиллари билан боғланиш даражаси минимал даражада бўлган. Соғлом субъектлар томонидан [¹⁴С]-софосбувирнинг 400 мг бир марталик дозаси қабул қилингандан кейин ¹⁴С-радиофаол қон хажмини плазма хажмига нисбати тахминан 0,7 ни ташкил қилган.

Биотрансформацияси

In vitro шароитда CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ва CYP3A4 ферментлари томонидан ледипасвирнинг метаболизми кузатилмаган. Номаълум механизм орқали секин оксидланиш метаболизми белгилари кузатилган. [¹⁴С]-ледипасвирнинг 90 мг бир марталик дозаси юборилгандан кейин тизимли таъсири фақат дастлабки дори моддаси (>98%) орқали амалга ошган. Ледипасвирнинг ўзгармас даражаси кўпчилик текширилувчиларнинг ахлатида ҳам аниқланган.

Софосбувирнинг метаболизми асосан жигарда амалга ошади; ушбу жараён натижасида нуклеозид трифосфатнинг фармакологик фаол аналоги GS-461203 ҳосил бўлади. Фаол модданинг мавжудлиги кузатилмайди. Метаболик фаоллашиш йўли одам катепсин А ёки карбоксилэстераза 1 томонидан катализация қиланадиган молекуланинг карбоксил мураккаб эфир қисини кетма-кет гидролизини ўз ичига олади. Дефосфорилизация натижасида нуклеозиднинг GS-331007 метаболитини ҳосил бўлишига олиб келади, у фаол қайта фосфорланиши мумкин ва in vitro шароитда СГВ га қарши хусусиятларга эга эмас. Ледипасвир/софосбувир мажмуасида GS-331007 нинг улуши умумий тизимли таъсирнинг тахминан 85% ни ташкил қилади.

Чиқарилиши

[¹⁴С]-ледипасвирнинг 90 мг бир марталик дозаси юборилгандан кейин ахлатда радифаолликнинг юқорироқ даражаси (86%) билан ахлат ва сийдикда [¹⁴С]-радиофаолликни ўртача умумий тикланиши 87% ни ташкил қилади. Ахлат билан чиқариладиган ледипасвирнинг ўзгармас миқдори қабул қилинган дозанинг тахминан 70% ни ташкил қилган, оксидланган метаболитининг даражаси эса қабул қилинган дозанинг 2,2% ни ташкил қилган. Ушбу маълумот ледипасвирни сафро билан чиқарилиши чиқарилишнинг асосий йўли, буйрак орқали чиқарилиши эса – иккиламчи (тахминан 1%) эканлигини намойиш этади. Ледипасвир/софосбувирнинг дозаси оч қоринга қабул қилингандан кейин соғлом кўнгиллиларда аниқланган ледипасвирнинг якуний фазадаги ўртача ярим чиқарилиш даври 47 соатни ташкил қилган.

[¹⁴С]-софосбувирнинг 400 мг бир марталик дозаси қабул қилингандан кейин дозани ўртача умумий тикланиши 92% ни ташкил қилган, сийдикда, ахлатда ва чиқарилаётган нафасда мувофиқ равишда тахминан 80%, 14% ва 2,5% ни ташкил қилган. Сийдикда софосбувир дозасининг кўп миқдори (78%) GS-331007 кўринишида, 3,5% эса софосбувир кўринишида чиқарилган. Бу маълумотлар фаол секреция шароитида амалга оширилувчи буйрак клиренси GS-331007 ни чиқарилишининг асосий йўли эканлигидан далолат беради. Ледипасвир/софосбувир мажмуаси қабул қилингандан кейин софосбувир ва GS-331007 нинг ўрта ярим чиқарилиш даври мувофиқ равишда 0,5 ва 27 соатни ташкил этган.

Ледипасвир ҳам, софосбувир ҳам жигар орқали ўзлаштириш ва органик катионлар ташувчилари (ОСТ) 1, анионларни ташилишини амалга оширувчи органик полипептид (ОАТР) 1В1 ёки ОАТЗ1В3 нинг субстрати ҳисобланмайди. GS-331007 жигар ташувчилари, шу жумладан анионларни ташувчилари (ОАТ)1, ОАТ3 ёки ОСТ2 субстрати ҳисобланмайди.

In vitro шароитда ледипасвир/софосбувирни бошқа тиббий маҳсулотларга таъсир кўрсатиш даражаси

Клиник шароитларда эришиладиган концентрацияларда ледипасвир жигар ташувчилари, шу жумладан ОАТР 1В1 ёки 1В3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, кўпчилик дори препаратлари ва токсик моддаларнинг (МАТЕ) 1 экструзиясини амалга оширувчи моддалар, кўпчилик дориларга резистентлик оқсили (MRP) 2 ёки MRP4 нинг ингибитори ҳисобланмайди. Софосбувир ва GS-331007 P-гликопротеин, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 каби дори воситаларининг ташувчиларининг ингибитори ҳисобланмайди. GS-331007 ҳам OAT1, OCT2 ва MATE1 ингибитори ҳисобланмайди.

Софосбувир ва GS-331007 CYP ёки уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза (УГГ) 1А1 ингибитори ёки индуктори ҳисобланмайди.

Аҳолининг алоҳида гуруҳлари учун фармакокинетикаси

Жинс ва ирқ

Ледипасвир, софосбувир ёки GS-331007 ни турли ирқ вакиллари томонидан қабул қилинганда клиник жиҳатдан аҳамиятли фармакокинетик фарқлар аниқланмаган. Ледипасвир, софосбувир ёки GS-331007 ни эркаклар ва аёллар томонидан қабул қилинганда клиник жиҳатдан аҳамиятли фармакокинетик фарқлар аниқланмаган. Аёлларда (эркакларга нисбатан) ледипасвирнинг AUC ва С_max 77% ва 58% га юқори бўлган; шунга қарамасдан жинс ва ледипасвирнинг таъсири ўртасида боғлиқлик клиник аҳамиятли деб баҳоланмаган.

Кекса одамлар

СГВ-инфекцияланган субъектларда препаратнинг фармакокинетик таҳлили текширилган ёш диапазонида (18 ёшдан 80 ёшгача) ёш ледипасвир, софосбувир ёки GS-331007 нинг фармакокинетикасига клиник жиҳатдан аҳамиятли таъсир кўрсатмаслигини кўрсатди. Ледипасвир/софосбувирнинг клиник тадқиқотида 65 ёш ва ундан катта 117 нафар пациентлар иштирок этган.

Буйрак етишмовчилиги

Ледипасвирнинг фармакокинетикаси оғир буйрак етишмовчилиги (eGFR < 30 мл/мин Коккрофт-Голт тенгламасини қўллаш билан, ўртача кўрсаткич [диапазон] CrCl  – 22 [17-29] мл/мин) бўлган СГВ бўлмаган пациентларга ледипасвирни 90 мг бир марталик дозасини юбориш билан ўрганилган. Соғлом субъектларда ва оғир буйрак етишмовчилиги бўлган шахсларда ледипасвирнинг фармакокинетикасида клиник жиҳатдан аҳамиятли фарқлар аниқланмаган.

Софосбувирнинг фармакокинетикаси СГВ бўлмаган буйрак фаолиятини аҳамиятсиз (eGFR  ≥ 50 ва< 80 мл/мин/1,73 м²), ўртача (eGFR ≥ 30 ва< 50 мл/мин/1,73 м²), оғир (eGFR < 30 мл/мин/1,73 м²) ва гемодиализни ўтказишни талаб этувчи буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи бўлган субъектларда софосбувирнинг 400 мг бир марталик дозаси қабул қилгандан кейин текширишилган. Жигар фаолияти нормал бўлгандагига (eGFR >80 мл/мин/1,73м²) нисбатан аҳамиятсиз, ўртача ва оғир буйрак етишмовчилиги учун софосбувирнинг AUC_0–inf мувофиқ равишда 61%, 107% ва 171% га юқори бўлган, GS-331007 нинг эса мувофиқ равишда 55%, 88% ва 451% га юқори бўлган. Буйрак фаолияти нормал бўлган пациентларга нисбатан буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи бўлган шахсларда софосбувирнинг AUC_0–inf софосбувир гемодиализдан 1 соат олдин қабул қилинганда 28% га юқори ва софосбувир гемодиализдан 1 соатдан кейин қабул қилинганда 60% га юқори бўлган. GS-331007 нинг AUC_0–inf буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи бўлган пациентларда софосбувир гемодиализдан 1 соат олдин ёки 1соатдан кейин қабул қилинганда буйрак фаолияти нормал бўлган пациентларга нисбатан мувофиқ равишда камида 10 ва 20 марта юқори бўлган. GS-331007 тахминан 53% га тенг чиқарилиш коэффиценти билан гемодиализ ёрдамида чиқарилган. 400 мг софосбувир дозаси юборилгандан кейин 4 соатлик гемодиализ софосбувирнинг қабул қилинган дозасининг 18% ни чиқарилишига олиб келган. Оғир буйрак етишмовчилиги ёки буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи бўлган пациентлар учун софосбувирнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги баҳоланган.

Жигар етишмовчилиги

Ледипасвирнинг фармакокинетикаси оғир жигар етишмовчилиги (Чайлд Пью бўйича С синфи) бўлган СГВ бўлмаган пациентларда ледипасвирнинг 90 мг бир марталик дозасини юбориш йўли билан ўрганилган. Оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар ва буйрак фаолияти нормал бўлган назорат гуруҳидаги пациентларда ледипасвирнинг плазмадаги даражаси (AUC_inf) бир хил бўлган. СГВ-инфекцияланган пациентларга препаратнинг фармакокинетикасини таҳлили цирроз ледипасвирнинг таъсирига клиник жиҳатдан аҳамиятли таъсир кўрсатмаслигини намойиш қилган.

Софосбувирнинг фармакокинетикаси ўртача ва оғир жигар етишмовчилиги (Чайлд Пью бўйича В ва С синфлари) бўлган СГВ-инфекцияланган пациентларга 400 мг дозани етти кун давр давомида қабул қилгандан кейин текширилган. Жигар фаолияти нормал бўлгандагига нисбатан ўртача ва оғир жигар етишмовчилиги учун софосбувирнинг AUC_0-24 мувофиқ равишда 126% ва 143% га юқори бўлган, GS-331007 нинг AUC_0-24 – мувофиқ равишда 18% ва 9% га юқори бўлган. СГВ-инфекцияланган пациентларга препаратнинг фармакокинетикасини таҳлили цирроз софосбувир ва GS-331007 нинг таъсирига клиник жиҳатдан аҳамиятли таъсир кўрсатмаслигини намойиш қилган.

Тана вазни

Фармакокинетик таҳлил натижаларига мувофиқ тана вазни софосбувирнинг организмига таъсирига аҳамиятли самара кўрсатмайди. Тана вазни ошиши билан ледипасвирнинг таъсири камаяди, лекин бу камайиш клиник жиҳатдан аҳамиятли ҳисобланмайди.

Болалар

Ледипасвир, софосбувир ва GS-331007 нинг фармакокинетикаси болаларда аниқланмаган.

Қўлланилиши

Лисоф препарати катталарда сурункали С гепатитини (ССГ) даволаш учун қўлланади.

Қўллаш усули ва дозалари

Лисоф препарати билан даволашни инфекцион сурункали С гепатитини (ССГ) даволашга ихтисослашган шифокор томонидан олиб борилиши керак.

Таблеткани овқатланишдан қатъий назар бутунлигича ютиш керак. Аччиқ таъми туфайли таблеткани чайнаш ёки майдалаш тавсия этилмайди.

Позология

Лисоф препаратининг тавсия этилган дозаси овқатланишдан қатъий назар кунига 1 таблеткани ташкил этади.

2-жадвал: Лисоф таблеткалари билан даволашнинг тавсия этилган давомийлиги ва пациентларнинг айрим кичик гуруҳлари учун рибавиринни бирга қўллаш бўйича тавсиялар

^* шу жумладан одам иммун танқислиги вируси (ОИТВ) билан коинфекцияланган пациентлар.

Рибавирин билан мажмуада қўлланилганда рибавирин дори воситасининг қисқача характеристикасига диққатни қаратиш керак.

Даволаш учун рибавиринни қўллаш зарур бўлган декомпенсацияланган циррози бўлмаган пациентларда (1-жадвал) рибавириннинг кундузги дозаси тана вазнидан (<75 кг 1000 мг ва ≥ 75 кг = 1200 мг) келиб чиқиб ҳисобланади, бунда препарат иккита тенг дозалар кўринишида овқат билан қабул қилинади.

Декомпенсацияланган жигар циррози бўлган пациентларда рибавириннинг бошланғич дозаси 600 мг ни (бўлинган кундузги доза) ташкил этади. Агар бошланғич доза яхши ўзлаштирилса, препаратнинг дозасини кунига 1000-1200 мг (1000 мг тана вазни <75 кг ва 1200 мг тана вазни ≥75 кг пациентлар учун) максимал даражагача ошириш мумкин. Агар бошланғич доза пациент томонидан тегишли равишда ўзлаштирилмаса, уни гемоглобиннинг даражасидан келиб чиқиб, клиник кўрсатмаларга қараб қисқартириш керак.

Кунига 1000-1200 мг дозани қабул қилаётган пациентлар учун рибавириннинг дозасига тузатиш киритиш.

Агар Лисоф препаратини рибавирин билан мажмуада қўлланилганда пациентда рибавиринни қабул қилиш билан потенциал боғлиқ жиддий ножўя реакциялар кузатилса, рибавириннинг дозасига тузатиш киритиш керак ёки ушбу дори воситасини (заруратга қараб) ножўя реакция ўтиб кетмагунча ёки аҳамиятли даражада камаймагунча тўхтатиш керак. 3-жадвалда пациентнинг қонидаги гемоглобиннинг концентрацияси ва унинг юрагининг ҳолатига қараб дозага тузатиш киритиш ва қабул қилишни тўхтатиш бўйича тавсиялар берилган.

3-жадвал: Лисоф билан бирга қўлланилганда рибавириннинг дозасига тузатиш киритиш бўйича тавсиялар

Агар лаборатор оғишлар ёки маълум клиник кўринишлар туфайли рибавиринни қабул қилишдан воз кечишга тўғри келса, рибавиринни кунига 600 мг доза қабул қилишни такроран бошлаш ва кейинчалик дозани кунига 800 мг гача оширишга уриниб кўриш керак. Шунга қарамасдан, рибавириннинг дозасини дастлабки буюрилган даражагача (кунига 1000-1200 мг) ошириш тавсия этилмайди.

Пациентлар дозани қабул қилгандан кейин 5 соат давомида қусиш пайдо бўлса, қўшимча таблеткани қабул қилишлари кераклиги ҳақида огоҳлантирилган бўлишлари керак. Агар қусиш доза қабул қилгандан 5 соатдан кейинроқ пайдо бўлса, қўшимча таблеткани қабул қилишга эҳтиёж йўқ.

Дозани қабул қилиш ўтказиб юборилган ҳолларда (буюрилган вақтдан 18 соатгача бўлган даврда) пациентлар дозани иложи борича тезроқ қабул қилишлари керак, бунда кейинги доза кўрсатилган вақтда қабул қилиниши керак. Агар 18 соатдан кўпроқ вақт ўтган бўлса, пациентлар қабул қилишнинг буюрилган графигига мувофиқ кейинги дозани қабул қилиш вақтини кутишлари керак. Пациентлар препаратнинг икки марта дозасини қабул қилиш мумкин эмаслиги ҳақида огоҳлантирилган бўлишлари керак.

Кекса одамлар

Кекса одамлар учун қабул қилинаётган дозага тузатиш киритиш зарурати йўқ.

Буйрак етишмовчилиги

Аҳамиятсиз ва ўртача буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар Лисоф таблеткаларининг дозасига тузатиш киритишга муҳтож эмаслар. Оғир буйрак етишмовчилиги (калавалар фильтрацияси тезлиги [eGFR] < 30 мл/мин/1,73 м²) ёки гемодиализ ўтказиш талаб этиладиган буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи (БЕТБ) бўлган пациентларда Лисоф таблеткаларининг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

Жигар етишмовчилиги

Аҳамиятсиз, ўртача ва оғир жигар етишмовчилиги (Чайлд Пью бўйича А, В ёки С синфлари) бўлган пациентларда Лисоф таблеткаларининг дозасига тузатиш киритиш зарурати йўқ. Декомпенсацияланган циррози бўлган пациентларда ледипасвир/софосбувир мажмуасининг хавфсизлиги ва самарадорлиги текширилмаган.

Болалар

Лисоф таблеткаларининг хавфсизлиги ва самарадорлиги болалар ва 18 ёшгача бўлган ўсмирларни даволаганда текширилмаган. Маълумотлар йўқ.

Ножўя таъсирлари

Ледипасвир/софосбувир мажмуасининг хавфсизлигини баҳолаш 3 фаза учта клиник тадқиқотлар натижаларидан олинган маълумотларга асосланади. Бу клиник тадқиқотларда ледипасвир/софосбувир мажмуасини 8, 12 ва 24 ҳафта давомида қабул қилган мувофиқ равишда 215, 539 ва 326 нафар пациентлар иштирок этган; шунингдек ледипасвир/софосбувирни рибавирин билан мажмуада 8, 12 ва 24 ҳафта давомида қабул қилган мувофиқ равишда 216, 328 ва 328 нафар пациентлар иштирок этган. Ушбу тадқиқотлар ледипасвир/софосбувир қабул қилмаган назорат гуруҳларини ўз ичига олмаган. Кейинги маълумотлар ледипасвир/софосбувирнинг хавфсизлигини икки томонлама яширин (12 ҳафта) ва жигар циррози бўлган 155 нафар пациентларда плацебо маълумотларини ўз ичига олади.

Ножўя реакциялар туфайли даволашни муддатидан олдин тугатган пациентлар улуши ледипасвир/софосбувирни 8, 12 ва 24 ҳафта давомида қабул қилган пациентларда мувофиқ равишда 0%, <1% ва 1% ва ледипасвир/софосбувирни рибавирин билан мажмуада 8, 12 ва 24 ҳафта давомида қабул қилган пациентларда мувофиқ равишда <1%, 0% ва 2% ни ташкил қилган.

Клиник тадқиқотлар жараёнида холсизлик ва бош оғриғи плацебо гуруҳидаги пациентларга нисбатан ледипасвир/софосбувир қабул қилган пациентларда кўпроқ учрайдиган ножўя реакция бўлган. Ледипасвир/софосбувирни рибавирин билан мажмуада қўллашни текширишда ушбу даволашдаги кўпроқ учрайдиган ножўя реакциялар кутилаётган ножўя реакцияларни тез-тезлигини ёки оғирлик даражасини ошишисиз рибавириннинг хавфсизлик профилига мос келган.

Қуйидаги ножўя реакциялар Лисоф таблеткалари учун аниқланган (4-жадвал). Ушбу ножўя реакциялар қуийда аъзолар тизимлари ва намоён бўлиш тез-тезлиги бўйича келтирилган. Тез-тезлик даражалари қуйидаги схема бўйича аниқланади: кўпроқ тарқалган (≥1/10), тарқалган (≥1/100, <1/10), тарқалмаган (≥1/1000, <1/100), кам ҳолларда (≥1/10,000, <1/1 000), жуда кам ҳолларда (<1/10,000).

4-жадвал: Лисоф таблеткалари учун аниқланган ножўя реакциялар

Болалар

Лисоф таблеткаларининг хавфсизлиги ва самарадорлиги болалар ва 18 ёшгача бўлган ўсмирларни даволаганда текширилмаган. Маълумотлар йўқ.

Алоҳида ножўя реакцияларнинг таърифи

Юрак аритмиялари

Лисоф таблеткаларини амиодарон ва/ёки юрак қисқаришлари тез-тезлигини камайтирувчи бошқа препаратлар билан мажмуада брадикардиянинг оғир шакллари ва юрак блокадаси ўрганилган.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Фаол моддалари ёки ҳар қандай ёрдамчи моддаларига ўта юқори сезувчанлик.

Розувастатин ёки Далачой (Hypericum perforatum) билан бирга қўллаш мумкин эмас (“Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг).

Дориларнинг ўзаро таъсири

Лисоф таблеткалари ледипасвир ва софосбувир сақлаганлиги туфайли, ушбу таъсир этувчи моддалар учун аниқланган ҳар қандай ўзаро таъсирлар Лисоф таблеткаларини қўллаганда кузатилиши мумкин.

Бошқа тиббий маҳсулотларнинг самарадорлигига Лисоф таблеткаларининг потенциал таъсири

In vitro шароитда Ледипасвир Р-гликопротеин ва сут бези ракининг резистентлиги оқсили (СБРРО) сифатида намоён бўлади ва у билан бирга қабул қилинган ушбу ташувчи моддаларнинг субстратларининг ички сўрилиш даражасини ошириши мумкин. In vitro шароитда ўтказилган тадқиқотлар натижалари ледипасвир CYP3A4, CYP2C ва UGT1A1 каби метаболизмга учрайдиган ферментларнинг кучсиз индуктори сифатида намоён бўлиши мумкин. Ледипасвир/софосбувир бирга қўлланилган ҳолларда ушбу ферментларнинг субстратлари ҳисобланган компонентларнинг қон плазмасидаги даражаси камайиши мумкин. In vitro шароитда ледипасвир CYP3A4 ва UGT1A1 ферментларининг ички сўрилиш ингибиторлари сифатида намоён бўлади. Ушбу ферментлар томонидан парчаланадиган тор терапевтик диапазонга эга тиббий препаратларни ушбу жараённи синчковлик билан кузатиб, алоҳида эҳтиёткорлик билан қабул қилиш керак.

Лисоф таблеткаларининг самарадорлигига бошқа тиббий маҳсулотларнинг потенциал таъсири

Ледипасвир ва софосбувир уларни ташилишини амалга оширувчи Р-гликопротеин, шунингдек сут бези ракининг резистентлик оқсили (СБРРО) субстрати ҳисобланади, айни вақтда GS-331007 бундай ҳисобланмайди. Р-гликопротеиннинг потенциал индуктори ҳисобланган тиббий препаратлар (масалан, рифампицин, тешик далачой, карбамазепин ва фенитоин) қон плазмасида ледипасвир ва софосбувирнинг концентрациясини сезиларли даражада камайтириши мумкин, бу ўз навбатида ледипасвир/софосбувир мажмуасининг терапевтик самарасини пасайишига олиб келади. Шунинг учун бундай препаратларни Лисоф таблеткалари билан бирга қабул қилиш мумкин эмас. Р-гликопротеин ва/ёки СБРРО ни ингибиция қилувчи дори воситалари билан бирга қўллаш плазмада ледипасвир ва софосбувирнинг концентрациясини ошириши мумкин, бунда GS-331007 нинг концентрацияси ошади. Шунинг учун Ледипасвир ва Софосбувир таблеткалари Р-гликопротеин ва/ёки СБРРО ни ингибиторлари билан бирга қўлланиши мумкин. Ледипасвир/софосбувир мажмуасининг CYP450s ёки UGT1A1 ферментлари билан клиник аҳамиятли тиббий ўзаро таъсир эҳтимоли кам.

Ледипасвир/софосбувир мажмуасини бошқа тиббий маҳсулотлар билан ўзаро таъсири

4-жадвалда тиббий маҳсулотлар билан маълум ёки потенциал клиник жиҳатдан аҳамиятли ўзаро таъсирлари келтирилган (унда ўртача геометрик квадратларнинг нисбатининг [GLSM] 90% ишонч интервали (ИИ) дастлабки аниқланган эквивалентликнинг чегаралари диапазонида “↔”, юқори “↑” ёки паст “↓” бўлган). Тиббий маҳсулотларнинг таърифланган ўзаро таъсири ледипасвир/софосбувир мажмуаси ёки ледипасвир ва софосбувирнинг алоҳида моддалар сифатида ўтказилган тадқиқот натижаларига асосланади ёки ледипасвир/софосбувир мажмуаси учун ушбу ўзаро таъсир тахмин қилинади. Ушбу-жадвал тўлиқ маълумот сақламайди.

5-жадвал: Лисоф таблеткаларини бошқа тиббий маҳсулотлар билан ўзаро таъсири

1. ўрганилаётган препаратларни алоҳида ва мажмуадаги фармакокинетикасининг ўртача нисбати (90% ИИ).Ҳеч қандай таъсир = 1,00.

б. соғлом кўнгиллиларда ўтказилган барча дориларнинг ўзаро таъсири тадқиқотлари.

в. Ледипасвир ва Софосбувир, таблетка 90/400 мг шаклида қабул қилиш.

г. фармакокинетик ўзаро таъсир чегарасидан чиқиш 70-143%.

д. шунга ўхшаш ўзаро таъсирни олдиндан айтиш мумкин бўлган синфга мансуб препаратлар.

е. атазанавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарати ёки дарунавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарати Лисоф таблеткаларини Дифференциацияланган қабул қилиш (12 соат оралиқ билан) шунга ўхшаш натижаларни намойиш қилган.

ж. ушбу тадқиқотлар бевосита таъсирга эга вирусларга қарши иккита бошқа препаратларни қўллаш билан ўтказилган.

з. биоэквивалентлик интервали/ эквивалентлик 80-125%.

Махсус кўрсатмалар

Лисоф таблеткаларини таркибига софосбувир кирувчи бошқа тиббий маҳсулотлар билан бирга қабул қилиш мумкин эмас.

Вируснинг турли генотипларига характерли фаоллик

3 генотип СГВ бўлган пациентлар томонидан Лисоф таблеткаларини қўллашни кўзда тутган клиник маълумотлар чекланган характерга эга. Софосбувир+рибавирин мажмуасини 24-ҳафталик қабул қилиш тартибига нисбатан ледипасвир/софосбувир+рибавирин мажмуасини 12-ҳафталик қабул қилиш тартиби нисбий самарадорлиги ўрганилмаган. 3 генотип СГВ билан инфекцияланган жигар циррози бўлган барча пациентлар учун (аввал даволанган ёки уни биринчи марта ўтаётган) 24-ҳафталик консерватив даволашни ўтиш тавсия этилади.

4 генотип СГВ бўлган пациентлар томонидан Лисоф таблеткаларини қўллашни кўзда тутган клиник маълумотлар чекланган характерга эга.

2, 5 ва 6 генотип СГВ учун ледипасвир/софосбувир таблеткаларини қўллашнинг самарадорлиги ўрганилмаган.

Брадикардия ва юрак блокадасининг оғир шакли

Брадикардия ва юрак блокадасининг оғир шакли ҳолатлари Лисоф таблеткаларини амиодарон (юрак қисқаришлари тез-тезлигини камайтирувчи препаратларни қабул қилиш билан ва қабул қилмасдан) мажмуасини қўллаганда ўрганилган. Таъсир механизми аниқланмаган.

Амиодаронни бирга қўллаш софосбувирни бевосита таъсирга эга вирусларга қарши препаратлар (БТВҚП) билан қўллашга асосий диққат қаратилганлиги туфайли чекланган характерга эга бўлган. Бундай қўллаш ҳолатлари ҳаёт учун хавфли характерга эга, шунинг учун амиодаронни Лисоф таблеткалари билан мажмуада фақат аритмияни даволашнинг бошқа муқобил усуллари ёмон ўзлаштирилса ёки қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлардагина қўллаш керак.

Лисоф таблеткалари билан даволаш вақтида амиодаронни бирга қўллаш зарурати бўлганида пациентларни синчковлик билан мониторинг қилиш тавсия этилади. Брадиаритмия ривожланишининг юқори хавфига мойил пациентлар тегишли клиник шароитларда 48 соат давомида синчковлик билан тиббий кўрикдан ўтишлари керак.

Амиодароннинг ярим чиқарилиш даврининг узоқлиги туфайли, амиодаронни сўнгги бир неча ой давомида қабул қилишни тўхтатган пациентларда ва Лисоф таблеткаларини қабул қилишни режалаштирган пациентларда ҳам синчковлик билан мониторинг ўтказиш керак.

Лисоф таблеткаларини амиодарон билан мажмуада (юрак қисқаришлари тез-тезлигини камайтирувчи препаратларни қабул қилиш билан ва қабул қилмасдан) қабул қилаётган барча пациентлар ҳам брадикардия ва брак блокадаси симптомлари ҳақида ва ушбу симптомлар пайдо бўлган ҳолларда дарҳол шифокорга мурожаат этиш зарурлиги ҳақида огоҳлантирилган бўлишлари керак.

СГВ ни даволаш учун аввал вирусларга қарши препаратларни қабул қилган пациентларни даволаш

Ледипасвир/софосбувир мажмуаси билан даволаш натижалари муваффақиятсиз бўлган пациентларда ледипасвирга сезгирликни қисқартирувчи барқарор вируснинг NS5A мутацияси ҳолатлари аниқланган. Узоқ вақт кузатув давомида олинган кичик хажмдаги маълумотлар буйдай NS5A мутация қайтмас характерга эга эканлигини кўрсатади. Ҳозирги вақтгача Ледипасвир/софосбувир мажмуаси билан даволаш натижалари муваффақиятсиз бўлган пациентларни кейинчалик NS5A ингибиторини қўшиш билан даволаш тартибларини қўллаш самарадорлигини тутиб туриш бўйича маълумотлар йўқ. Шунингдек ҳозирги кунда NS3/4A протеаза ингибиторларини қўллашни ўз ичига олувчи аввалги даволаш натижалари муваффақиятсиз бўлган пациентларни даволаганда NS3/4A ингибиторларининг самарадорлиги тутиб туриш юзасидан маълумотлар йўқ. Шундай қилиб, ушбу пациентлар СГВ ни даволаш учун препаратларнинг бошқа синфларини қўллашга муҳтож бўлишлари мумкин. Шундай қилиб, диққатни кейинги даволашнинг аниқланмаган вариантлари бўлган пациентларни узоқ вақт даволашга қаратиш керак.

Буйрак етишмовчилиги

Аҳамиятсиз ва ўртача буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар Лисофнинг қабул қилинаётган дозасига тузатиш киритишга муҳтож эмаслар. Оғир буйрак етишмовчилиги (калавалар фильтрацияси тезлиги [eGFR] < 30 мл/мин/1,73 м²) ёки гемодиализ зарур бўлган буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи (БЕТБ) бўлган пациентларда Лисоф таблеткаларининг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. Креатинин клиренси
<50 мл/мин бўлган пациентларда Лисоф таблеткаларини рибавирин билан мажмуада қўлланилганда рибавирин дори воситасининг қисқача характеристикасига эътибор бериш керак.

Декомпенсацияланган циррози бўлган пациентлар, шунингдек жигар трансплантацияси ўтказилган (ўтказиш режалаштирилган) пациентлар

12-ҳафталик ва 24-ҳафталик даволашнинг нисбий самарадорлиги аниқланмаган. Шунинг учун 24-ҳафталик даволашни қўллаш тавсия этилади. Лисоф таблеткалари билан даволашни танлаш ҳар бир пациент учун потенциал фойда ва хавфни баҳолаш асосида амалга оширилиши керак.

Р-гликопротеиннинг потенциал индукторлари билан қўллаш

Р-гликопротеиннинг потенциал индукторлари ҳисобланган тиббий препаратлар (масалан, рифампицин, карбамазепин ва фенитоин) қон плазмасида ледипасвир ва софосбувирнинг концентрациясини сезиларли даражада камайтириши мумкин, бу ўз навбатида Лисоф таблеткаларининг терапевтик самарасини камайишига олиб келади. Шунинг учун бундай турдаги препаратларни Лисоф таблеткалари билан бирга қўллаш мумкин эмас.

ОИТВ инфекциясини антиретровирус даволаш билан мажмуада қўлланиши

Лисоф таблеткалари тенофовирнинг таъсирига сезгирликни ошириши, айниқса тенофовир дизопроксил фумаратини ва фармакокинетик кучайтирувчи (ринонавир ёки кобицистат) ни қўллашни кўзда тутувчи ОИТВ ни даволаш билан бирга қўлланилган ҳолатларда намойиш этилган. Тенофовир дизопроксил фумаратини ва фармакокинетик кучайтирувчиларни Лисоф таблеткалари билан бирга қўллашнинг хавфсизлиги аниқланмаган. Лисоф таблеткаларини элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумаратини ўз ичига олувчи фиксацияланган дозадаги таблеткаларёки тенофовир дизопроксил фумаратини ОИТВ протеазанинг жадаллаштирилган ингибитори (масалан, атазановир ёки дарунавир) билан мажмуада қўллаш билан боғлиқ потенциал хавф ва фойданинг даражаси буйрак дисфункциясига айниқса мойил пациентларда аниқ ҳисобланиши керак. Лисоф таблеткаларини элвитегравир/кобицистат/ эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарати ва ОИТВ протеазанинг жадаллаштирилган ингибитори билан мажмуада қабул қилаётган пациентлар тенофовирни қўллаш билан боғлиқ кузатилиши мумкин бўлган ножўя реакциялар юзасидан текширувдан ўтишлари керак. Буйрак фаолиятини мониторинги юзасидан керакли хажмда маълумот олиш учун тенофовир дизопроксил фумарати, эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарати ёки элвитегравир/ кобицестат/ эмтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумарати дори воситаларининг қисқача характеристикаларига мурожаат этинг.

ГМГ-КоА редуктаза ингибиторлари билан қўллаш

Лисоф таблеткаларини ГМГ-КоА редуктаза ингибиторлари (статинлар) билан бирга қўллаш статиннинг концентрациясини аҳамиятли даражада оширади, бу ўз навбатида миопатия ва скелет мушакларининг ўткир некрозини (рабдомиолиз) пайдо бўлиши хавфини оширади.

СГВ/ВГВ (В гепатити вируси) коинфекцияси

С гепатити ва В гепатити вируслари билан коинфекцияланган пациентларни даволаш учун Лисоф таблеткаларини қўллаш юзасидан маълумотлар йўқ.

Болалар

Лисоф таблеткаларини болалар ва 18 ёшгача бўлган ўсмирларни даволаш учун қўллаш тавсия этилмайди, чунки кўрсатилган пациентлар гуруҳлари учун ушбу даволаш

хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

Ёрдамчи моддалар

Лисоф таблеткалари лактоза сақлайди. Шунинг учун галактозани наслий ўзлаштираолмаслик, лактаза етишмовчилиги ёки глюкоза галактозани сўрилишини бузилиши бўлган пациентларда ушбу препаратни қўллаш мумкин эмас.

Ҳомиладорлик ва лактация

Репродуктив ёшдаги аёллар/эркаклар ва аёллар контрацепцияси

Лисоф таблеткалари рибавирин билан мажмуада қўлланилган ҳолларда даволанаётган аёл-пациентлар ва эркакларнинг жинсий шерикларини ҳомиладор бўлишларини олдини олишга алоҳида эътибор бериш керак. Рибавириннинг таъсирига дучор бўлган барча ҳайвонлар ҳолатларида аҳамиятли тератоген ва/ёки эмбриоцид таъсири аниқланган. Туғруқ ёшидаги аёллар ва уларнинг жинсий шериклари даволаш вақтида ва даволашдан кейин рибавирин учун дори воситасининг қисқача характеристикасида тавсия этилган давр давомида контрацепциянинг ишончли усулларидан фойдаланишлари керак. Қўшимча маълумот олиш учун рибавириннинг қисқача характеристикасига мурожаат этинг.

Ҳомиладорлик

Ледипасвир, софосбувирни ҳомиладор аёлларда қўллаш бўйича маълумотлар йўқ ёки бу маълумотларнинг хажми жуда чекланган (ҳомиладорликнинг 300 дан камроқ ҳолатлари).

Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар репродуктив фаолиятга бевосита ёки билвосита салбий таъсирини аниқламаган. Каламушлар ва қуёнларда ўтказилган тадқиқотларда ледипасвир ва софосбувирнинг ҳомилани ривожланишига аҳамиятли таъсири аниқланмаган. Шунга қарамасдан, тавсия этилган клиник дозаларда одамга таъсирига нисбатан софосбувирнинг каламушларга таъсири чегараларини тўлиқ баҳолаш имконияти бўлмаган.

Эҳтиёткорлик чоралари сифатида Лисофни ҳомиладорлик вақтида қўллашдан сақланиш тавсия этилади.

Эмизиш даври

Софосбувир ва унинг метаболитлари одам кўкрак сути билан ажралиши номаълум.

Ҳайвонларда ўтказилган фармакокинетик тадқиқотлар ледипасвир ва унинг метаболитлари кўкрак сути билан ажралишини кўрсатди.

Янги туғилган чақалоқ/гўдаклар учун хавфни инкор этиб бўлмайди. Шунинг учун Лисоф таблеткаларини эмизиш даврида қўллаш мумкин эмас.

Репродуктив фаолият

Лисоф таблеткаларини одамнинг репродуктив фаолиятига таъсири юзасидан маълумотлар йўқ. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар ледипасвир ва софосбувирнинг репродуктив фаолиятга салбий таъсир кўрсатиши мумкинлигини кўрсатди.

Лисоф таблеткаларини рибавирин билан бирга қўлланилганда, рибавирин учун белгиланган қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар амалга оширилади (шунингдек рибавирин учун дори воситасининг қисқача характеристикасига ҳам қаранг).

Автомобилни бошқариш ва техник қурилмадан фойдаланиш қобилиятига таъсири

Лисоф таблеткалари (алоҳида ёки рибавирин билан мажмуада қабул қилинаётган) автомобилни бошқариш ва механизмларни билан ишлаш қобилиятига таъсир қилмайди ёки жуда кам таъсир қилади. Шунга қарамасдан, пациентлар ледипасвир/софосбувир қабул қилаётган пациентларда ҳолсизлик ҳисси плацебо гуруҳига нисбатан кўпроқ кузатилганлиги ҳақида огоҳлантирилган бўлишлари керак.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Энг кўп хужжатлаштирилган ледипасвир ва софосбувирнинг дозалари мувофиқ равишда 120 мг кунига икки марта 10 кун давомида ва бир марта 1200 мг бўлган. Бундай дозаларда соғлом кўнгиллиларда ўтказилган ушбу тадқиқотда нохуш таъсирнинг ҳеч +қандай фактлари аниқланмаган ва плацебо гуруҳида аниқланган ножўя реакцияларга барча кўрсаткичлар бўйича ўхшаш бўлган. Юқорироқ дозаларнинг самараси номаълум бўлиб қолмоқда.

Лисоф таблеткалари дозасини ошириб юборилганда махсус антидоти йўқ. Агар дозани ошириб юборилган ҳолат бўлса, пациент препаратнинг токсик таъсирини ўрганиш мақсадида синчковлик билан текширувдан ўтиши керак. Лисоф таблеткалари дозасини ошириб юборилишини даволаш тутиб туришнинг умумий чоралари, шу жумладан ҳаётий белгилар мониторинги ва пациентнинг клиник статусини кузатишни ўз ичига олади. Қабул қилинаётган ледипасвирни камайитиришнинг гемодиализ усули кам эҳтимолли ҳисобланади. Гемодиализ софосбувирнинг асосий айланиб юрувчи метаболити GS-331007 ни чиқарилиш коэффиценти 53% билан чиқарилишига олиб келади.

Чиқарилиш шакли ва ўрами

Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар 90 мг/400 мг.

28 таблеткадан юқори зичликдаги полиэтилен контейнерга жойланади.

1 контейнер давлат ва рус тилларидаги тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномалари билан бирга картон қутига жойланади.

Сақлаш шароити

Қуруқ, ёруғликдан ҳимояланган жойда, 30^оС дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

2 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.