ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
ДИФИКЛИР
DIFICLIR®
Савдо номи: Дификлир
Халқаро патентланмаган номи: фидаксомицин
Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар
1 та таблетка таркиби
Фаол модда:
Фидаксомицин – 200 мг
Ёрдамчи моддалар:
Микрокристалл целлюлоза – 76,7 мг; ўта желатинланган крахмал – 40,0 мг; гидроксипропилцеллюлоза – 16,0 мг; бутилирланган гидрокситолуол – 0,3 мг; натрий крахмал гликоляти – 14,0 мг, магний стеарат – 3,0 мг; Опадрай® II Оқ 85G18490 – 10 мг қобиғи: поливинил спирти (44,000%), титан диоксиди (20,150%), тальк (20,000%), полиэтиленгликоль (12,350%), лецитин (сояли) (3,500%) дан иборат.
Таърифи: Капсуласимон шаклли, плёнка қобиқ билан қопланган, оқ ёки деярли оқ рангли, бир томонида “FDX” ва иккинчи томонида “200” гравировкаси бўлган таблеткалар.
Фармакотерапевтик гуруҳи: диареяга қарши, ичак яллиғланишига/инфекцияга қарши воситалар, антибиотиклар.
АТХ коди: А07АА12
Фармакологик хусусиятлари
Фармакодинамикаси
Фидаксомицин макроциклик антибактериал препаратлари гуруҳига мансуб антибиотикдир.
Фидаксомицин бактерицид таъсирга эга ва бактерияларнинг РНК-полимеразаси орқали амалга ошириладиган РНК синтезини ингибирлайди. У рифампицинни таъсир қилиш соҳасидан фарқли соҳада РНК-полимеразани таъсир қилишига тўсқинлик қилади. Клостридийларнинг РНК-полимеразаси таъсирини бостирилиши E.coli ферментини бостириш учун зарур бўлгандан 20 марта паст концентрацияда (20 мкМ билан солиштирилганда 1 мкМ) юз беради, бу қисман фидаксомицинни яққол специфик таъсирини тушунтириб беради. Фидаксомицин in vitro C. difficile ни спора ҳосил қилишини ингибирлайди. In vitro олинган маълумотлар фидаксомицин учун вақтга боғлиқ бактерицид самарани характерли эканлигини кўрсатади ва минимал бостирувчи концентрациядан (МБК) ошадиган концентрацияга эришадиган вақт клиник самарадорликни олиндан айтиб берувчи энг яхши кўрсаткич бўлиши мумкин.
Фидаксомицин маҳаллий таъсир кўрсатувчи дори препарати бўлиб ҳисобланади, у тизимли инфекцияларни даволаш учун қўллаш мумкин эмас. Шунинг учун клиник чегара кўрсаткичини аниқлаш долзарб эмас. Фидаксомицин ва C. difficile учун популяцияни ёввойи турини орттирилган чидамлиликдаги штаммлардан ажратувчи эпидемиологик ажратувчи нуқтаси ≥1,0мг/л ни ташкил қилади.
Микробга қарши таъсир доираси
Фидаксомицин C. difficile га нисбатан бактерицид самарага эга, таъсир доираси тор микробларга қарши дори препарати ҳисобланади.
Фидаксомицин C. difficile га нисбатан МБК90 0,25 мг/л ни, унинг фаол метаболити ОР-1118 нисбатан эса 8 мг/л ни ташкил қилади. Грамманфий организмлар фидаксомицинга сезгир эмас.
Ичак флорасига таъсири
Тадқиқотларда фидаксомицин билан даволаш Clostridium difficile чақирган инфекция бўлган пациентлар ахлатидаги бактероидлар ва микробиотларнинг асосий компонентларини концентрациясига таъсир кўрсатмаслиги аниқланган.
Чидамлиликни ривожланиш механизми
Фидаксомицинга нисбатан чидамлиликни ўтказиш агентлари номаълум. Антибиотикларни ҳар қандай бошқа синфларига, шу жумладан β-лактам антибиотиклар, макролидлар, метронидазол, хинолонлар, рифампицин ва ванкомицинларга нисбатан кесишган чидамлилик аниқланмаган. Фидаксомицинга нисбатан сезувчанликни пасайиши РНК-полимеразани специфик мутациялари билан ассоциацияланган.
Клиник самарадорлиги
Клиник тадқиқотларда даволаш тугаганидан кейин 30 кун давомида касалликни қайта пайдо бўлиш тез-тезлиги иккиламчи якуний нуқта сифатида қаралган. Касалликни қайта пайдо бўлиш тез-тезлиги (шу жумладан қайталанишлар) фидаксомицин билан даволашда (ИИ ((ишончлилик интервали) 95% бўлганда [-16,8%-6,8%]) 26,0% билан солиштирилганда 14,1%) аҳамиятли даражада паст бўлган.
Шунга қарамай, ушбу тадқиқотларнинг дизайни янги штамм билан инфекцияланиши бартараф қилинишини исботлаш имконини бермаган.
Фармакокинетикаси
Сўрилиши
Одамларда биокираолишлиги бўйича маълумотлар йўқ. Катта соғлом кўнгиллиларда
200 мг фидаксомицинни қабул қилингандан кейин Сmax тахминан 9,88 нг/мл ни, AUC0-t– соатига 69,5 нг/мл ни ташкил қилади, бунда Тmax 1,75 соатни ташкил қилади. C. difficile инфекцияси бўлган пациентларда фидаксомицин ва унинг асосий метоболити –ОР-1118 қон плазмасидаги максимал концентрациясини ўртача қиймати катта соғлом кўнгиллилардаги коцентрациясидан 2-6 мартага ошади. 200 мг фидаксомицинни ҳар 12 соатда 10 кун давомида қабул қилингандан кейин фидаксомицин ва ОР-1118 қон плазмада жуда кам тўпланиши аниқланган.
Фидаксомицин ва ОР-1118 қон плазмасидаги Сmax ёғ миқдори кўп бўлган овқат билан бир вақтда қабул қилингада оч қоринга қабул қилингандаги билан солиштирилганда 22% ва 33% га мувофиқ кам бўлган, аммо AUC0-t кўрсаткичи солиштирарли даражада бўлган. Фидаксомицин ва ОР-1118 метаболити P-gp учун субстрат бўлиб ҳисобланади.
Тақсимланиши
Одамларда фидаксомицинни сўрилишини чекланганли сабабли тақсимланиш ҳажми номаълум.
Метаболизми
Фидаксомицинни тизимли сўрилиш даражаси паст бўлганлиги сабабли метаболитларни қон плазмасида кенгайган таҳлили ўтказилмаган. Асосий метаболити ОР-1118 изомой кислотаси эфирини гидролизи натижасида ҳосил бўлади. Метобализмни in vitro текширишлари ОР-1118 ҳосил бўлиши цитохром Р450 тизими ферментларига боғлиқ эмаслигини намойиш қилган. Ушбу метаболит шунингдек микробларга қарши таъсирга эга.
In vitro фидаксомицин цитохром Р450 ферментларини фаоллаштирмайди ва ингибирламайди.
Чиқарилиши
200 мг фидаксомицин бир марта қабул қилгандан кейин дозанинг энг катта қисми (92% дан кўпроғи) аҳлат билан фидаксомицин ёки унинг метаболити ОР-1118 (66%) кўринишида чиқарилган. Фидаксомицинни тизимли қон оқимидан асосий чиқарилиш йўллари таърифланмаган. Фидаксомицин сийдик орқали оз миқдорда (<1%) чиқарилади. Одамларни сийдигида ОР-1118 жуда кам концентрацияларда аниқланган, фидаксомицин сийдикда аниқланмаган. Фидаксомицинни ярим чиқарилиш даври тахминан 8-10 соатни ташкил қилади.
Алоҳида клиник ҳолатлардаги фармакокинетикаси
Кекса ёшли одамларнинг қон плазмасида (≥65 ёш) фидаксомицинни юқорироқ концентрациялари аниқланган. Фидаксомицин ва ОР-1118 концентрациялари ≥65 ёшдаги пациентларда <65 ёшдаги пациентлар билан солиштирилганда тахминан 2 марта юқори бўлган. Ушбу фарқ клиник аҳамиятли ҳисобланмайди. Тадқиқотларни 3 босқичида олинган маълумотлар анамнезида сурункали жигар касалликлари (цирроз) бўлган пациентларнинг қон плазмасида фидаксомицин ва ОР-1118 ни қон плазмасидаги ўртача концентрацияси цирроз билан касалланмаган пациентларга қараганда тахминан 2 ва 3 мартага мувофиқ равишда юқори бўлган. Чекланган маълумотлар қон плазмасида фидаксомицин ёки ОР-1118 концентрацияларини буйрак фаолияти пасайган пациентларда (креатинин клиренси минутига < 50 мл) ва буйрак фаолияти нормал бўлган пациентларда (кретинин клиренси минутига ≥ 50 мл) сезиларли фарқи йўқлигини кўрсатди.
Чекланган маълумотларни жинси, тана вазни, ва ирқи каби омилларни фидаксомицин ёки ОР-1118 қон плазмасида конценрациясига бўлган таъсирини йўқлигини кўрсатади.
Қўлланилиши
Катталарда диарея билан ассоциацияланган Clostridium difficile, шунингдек C. difficile чақирган инфекцияларни даволашда қўлланади.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
– Фидаксомицин ва препаратнинг бошқа компонентларига ўта юқори сезувчанлик.
– болаларда қўллаш мумкин эмас.
Қўллаш усули ва дозалари
Ичга қабул қилиш учун.
Овқат билан бир вақтда ёки овқатланишдан қатъий назар қабул қилиш мумкин.
Катталар ва кекса ёшли одамлар (≥65 ёш)
Тавсия қилинадиган доза кунига 2 марта (ҳар 12 соатда) 10 кун давомида 200 мг ни (бир таблетка) ташкил қилади.
Буйрак етишмовчилиги
Дозани тўғрилаш зарурати йўқ. Ушбу гуруҳ пациентларда қўллаш бўйича чекланган клиник маълумотларни мавжудлиги сабабли, оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда Дификлирни эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.
Жигар етишмовчилиги
Дозани тўғрилаш зарурати йўқ. Ушбу гуруҳ пациентларда қўллаш бўйича чекланган клиник маълумотларни мавжудлиги сабабли, ўртача ёки оғир даражали жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда Дификлирни эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.
Ножўя таъсирлари
Дификлирни хавфсизлик профили клиник тадқиқотларни 3 босқичида C. difficile чақирган инфекцияси бўлган 564 пациентни фидаксомицин билан даволанишни баҳолашдан олинган маълумотларга асосланган.
Даволаш билан боғлиқ энг кўп тарқалган ножўя реакцияларга қусиш (1,2%), кўнгил айниши (2,7%) ва қабзият (1,2%) киради.
1-жадвалда C. difficile чақирган инфекцияларни даволаш учун фидаксомицинни кунига икки марта қўлланиши билан боғлиқ нохуш реакциялар келтирилган бўлиб, ва камида икки пациентда улар ҳақида хабар берилган. Нохуш реакциялар аъзолар тизими синфи бўйича келтирилган.
Нохуш реакцияларнинг тез-тезлиги қуйидаги тарзда аниқланади: жуда тез-тез (≥1/10); тез-тез (≥1/100 ва <1/10); тез-тез эмас (≥1000 ва <1/100); кам (≥1/10000 ва 1/1000); жуда кам (<1/10000), номаълум (мавжуд бўлган маълумотларга асосида баҳолаш мумкин эмас). Нохуш реакциялар тез-тезлиги кўрсатилган чегарада жиддийликни камайиб бориш тартибида тақдим қилинган.
1-жадвал: Нохуш реакцияларни MedDRA аъзолари тизими синфи бўйича қисқача маълумот
| MedDRA бўйича аъзолар тизими синфи | Тез-тез учрайдиган реакциялар | Тез-тез учрамайдиган реакциялар | Тез-тезлиги номаълум |
| Иммун тизими томонидан бузилишлар | тошма, қичиш | ўта юқори сезувчанлик реакциялари (ангионев-ротик шиш, диспноэ) | |
| Моддалар алмашинуви ва овқатланишни бузилиши | иштаҳани пасайиши | ||
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | бош айланиши, бош оғриғи, дисгевзия | ||
| Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар | қусиш, кўнгил айниши, қабзият | қоринни дам бўлиши, метеоризм, оғизни қуриши | |
| Жигар ва сафро чиқариш йўллари томонидан бузилишлар | Аланинаминотрансфераза даражаси-ни ошиши |
Дозани ошириб юборилиши
Дозани ўткир ошириб юборилиши ҳолатлари аниқланмаган.
Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири
Фидаксомицин Р-гликопротеин учун субстрат ҳисобланади ва Р-гликопротеин ичакда суст ёки ўртача ингибитори бўлиши мумкин.
Соғлом кўнгиллиларга Р-гликопротеин ингибитори циклоспорин А ни ва Дификлир препаратини бир марталик дозасини бирга юбориш фидаксомициннинг Сmax ва AUC (Area Under the Curve – фармакокинетик эгри чизиғи остидаги майдон) қийматини 4 ва 2 мартага мувофиқ ошишига ва унинг асосий метаболити ОР-1118 ни Сmax ва AUC қийматини 9,5 ва 4 мартага мувофиқ ошишига олиб келган. Концентрацияни бундай ушбу ошишини клиник аҳамияти номаълумлиги сабабли Р-гликопротеиннинг циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон ва амидарон каби кучли ингибиторлари билан бирга қўллаш тавсия қилинмайди. Дификлирни 200 мг дозада кунига 2 марта қабул қилинганда дигоксиннинг тизимли қон оқимидаги концентрациясига клиник аҳамиятсиз таъсир кўрсатади. Шунга қарамасдан дабигатран этексилат каби янада пастроқ биокираолишликка ва ичакда Р-гликопротеинни бостирилишига кўпроқ сезувчан Р-гликопротеинни учун субстратларга яққолроқ таъсирини истисно қилиш мумкин эмас.
Махсус кўрсатмалар
Ўта юқори сезувчанлик реакциялари, шу жумладан ўткир ангиневротик шиш ҳақида хабар берилган.
Чекланган клиник маълумотларни мавжуд туфайли фидаксомицин оғир даражаси буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда ёки ўртача ёки оғир даражаси жигар етишмовчилиги бўлган пациентларга эҳтиёткорлик билан қўланиши керак.
Чекланган клиник маълумотлар мавжудлиги туфайли, фидаксомицин C. difficile чақирган сохта мембраноз колити фульминант ёки ҳаётга хавф туғдирувчи инфекцияси бўлган пациентларда эҳтиёткорлик билан қўлланиши керак.
Препаратни ичакни ёндош яллиғланиш касалликлари бўлган пациентларда қўллаш бўйича маълумотлар йўқ. Бундай пациентларда фидаксомицинни сўрилишини ошиши ва тизимли нохуш реакцияларни ривожланишини потенциал хавфи сабабли эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.
Препаратни Р-гликопротеиннинг циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон ва амидарон каби кучли ингибиторлари билан бирга қўллаш тавсия қилинмайди.
Болалар
Фидаксомицинни 18 ёшдан кичик болаларда қўллашнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. Маълумотлар йўқ.
Фертиллик
Каламушларда ўтказилган тадқиқотлар натижаларига асосан, фидаксомицин фертилликка таъсир кўрсатмаган.
Ҳомиладорлик вақтида ва эмизиш даврида қўлланиши
Ҳомиладор аёлларда фидаксомицинни қўллаш бўйича маълумотлар йўқ. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқот натижалари репродуктив тизими аъзоларига токсик таъсири нуқтаи назаридан бевосита ёки билвосита токсик таъсири борлигини кўрсатмаган. Эҳтиёткорлик чоралари сифатида Дификлир препаратини ҳомиладорлик вақтида қўллашдан сақланган маъқул. Фидаксомицин ва унинг метаболитлари кўкрак сути билан чиқарилиши номаълум. Фидаксомицинни тизимли қон оқимидаги паст концентрацияси туфайли, янги туғилган чақалоқларга ёки эмизикли чақалоқларга нисбатан бирон-бир таъсирини тахмин қилинмаслигига қарамай, чнги туғилган чақалоқларга ёки эмизикли чақалоқлар учун хавфни борлигини истисно қилиш мумкин эмас. Эмизишни тўхтатиш ёки Дификлир препарати билан даволашни бекор қилиш/тўхтатиб туришга нисбатан қарорни бола учун эмизиш зарурлигини ва аёл учун даволашдан бўлган фойдани ҳисобга олган ҳолда қабул қилиш керак.
Транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири
Дификлир механизмларни ҳайдаш ва бошқариш қобилиятига таъсир қилмайди.
Чиқарилиш шакли
Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар, 200 мг.
10 таблеткадан поливинилхлорид плёнка ва алюмин фольгали билстерда.
2 ёки 10 блистердан қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланади.
Яроқлилик муддати
3 йил. Ўрамида кўрсатилган яроқлилик муддати тугагандан кейин препарат қўлланмасин.
Сақлаш шароити
25°С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.
Болалар олаолмайдиган жойда сақлансин.
Дорихоналардан бериш тартиби
Шифокор рецепти бўйича.