ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ЗЕФФИКС^™

ZEFFIX^™

Препаратнинг савдо номи: Зеффикс^™

Таъсир этувчи модда (ХПН): ламивудин

Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар

Таркиби:

Плёнка қобиқ билан қопланган бир дона таблетка қуйидагиларни сақлайди:

Фаол моддалар: ламивудин 100 мг

Ёрдамчи моддалар (таблетка ядроси): микрокристаллик целлюлоза, натрий крахмал гликоляти, магний стеарати

ёрдамчи моддалар (таблетканинг плёнка қобиғи): гипромеллоза, титан диоксиди, макрогол 400, полисорбат 80, темирнинг II ва III синтетик оксидлари.

Таърифи: сариқ-жигарранг рангли икки томонлама қабариқ, капсуласимон шаклли, плёнка қобиқ билан қопланган, бир томонига «GX CG5» ёзуви туширилган таблеткалар

Фармакотерапевтик гуруҳи: Вирусларга қарши восита. Нуклеозид аналоги.

АТС коди: J05A F05.

Фармакологик хусусиятлари

Таъсир механизми

Ламивудин ҳужайра тадқиқот линияларида ва экспериментал тарзда юқтирилган ҳайвонларда В гепатити вирусига қарши юқори даражадаги фаолликка эга бўлган вирусларга қарши препаратдир.

Ламивудин ҳам инфекцияланган, ҳам инфекцияланмаган ҳужайраларда препаратнинг ҳосиласи трифосфат (ТФ) гача метаболизмга учрайди. Гепатоцитларда трифосфатнинг ҳужайралар ичидаги ярим чиқарилиш даври in vitro шароитида 17-19 соатни ташкил этади. Ламивудин ТФ В гепатити вирусининг ДНК-полимеразаси учун субстрат бўлиб хизмат қилади. Ламивудин трифосфатни вирусли ДНК занжирига қўшилиши ва кейинчалик занжирни узилиши вирусли ДНКнинг кейинги ҳосил бўлишини тўхтатади.

Фармакодинамик таъсири

Ламивудин трифосфати соғлом ҳужайра ДНКсининг метаболизмини бузмайди. Шунингдек у сут эмизувчиларда α- ва β-ДНК-полимеразаларининг кучсиз ингибитори ҳисобланади. Ламивудин трифосфати сут эмизувчиларнинг ҳужайраларида ДНКга сезиларли таъсир кўрсатмайди.

Ламивудинда митохондриялар структурасига, шунингдек ДНК миқдори ва фаолиятига сезиларли токсик таъсирлар аниқланмаган. Ламивудин митохондриал ДНК таркибини пасайтириш бўйича жуда кучсиз фаолликка эга, унинг занжирига киришмайди ва -полимеразани ингибирламайди.

Фармакокинетикаси

Сўрилиши

Ламивудин меъда-ичак йўлларидан яхши сўрилади. Унинг катталарда ичга қабул қилинганидан кейин биокираолишлиги одатда 80–85% ни ташкил этади, қон зардобида (С_max) максимал концентрациясига эришишнинг ўртача вақти (Т_max) эса, тахминан 1 соатни ташкил этади. Препарат терапевтик дозаларда, яъни суткасига бир марта 100 мг дозада тайинланганида, С_max  (қон зардобидаги концентрация) 1,1–1,5 мкг/мл ни ташкил этади, концентрациянинг энг паст даражаси 0,015–0,20 мкг/мл бўлган.

Ламивудин овқат билан бирга қабул қилинганда Т_max ни узайтиради ва С_max ни (47% гача) камайтиради, бунда овқат қабул қилиниши ламивудиннинг умумий сўрилиш даражасига (AUC «концентрация-вақт» фармакокинетик чизиғи асосида ҳисобланган) таъсир кўрсатмайди, шу боис ламивудинни овқат пайтида ҳам, овқат қабул қилинмайдиган пайтда ҳам тайинлаш мумкин.

Тақсимланиши

Вена ичига юборилганида, ламивудинни тақсимланиш ҳажми ўртача 1,3 л/кг ни ташкил этади. Терапевтик дозалар диапазонида ламивудин бир текис фармакокинетикага эга бўлиб, плазма оқсиллари билан оз миқдорда боғланади.

Ламивудин марказий нерв тизимига ва орқа мия суюқлигига ўтади. Ичга қабул қилинганидан кейин 2-4 соатдан сўнг ламивудиннинг ликвор ва зардобдаги концентрациясининг нисбати тахминан 0,12 ни ташкил этади.

Метаболизми

Ламивудиннинг катта қисми буйрак томонидан ўзгармаган кўринишда чиқарилади. Дориларнинг ламивудин билан ўзаро таъсир қилиш эҳтимоли, жигардаги сезиларли бўлмаган (5-10%) метаболизми ва плазма оқсиллари билан кучсиз боғланиш туфайли паст.

Чиқарилиши

Ламивудиннинг тизимли клиренси ўртача қарийб, 0,3 л/соат/кг ни ташкил этади. Ярим чиқарилиш даври – тахминан 5-7 соат. Ламивудиннинг катта қисми калава фильтрацияси ва органик катионлар транспорти тизими ёрдамида фаол секреция ёрдамида ўзгармаган ҳолда буйрак орқали чиқарилади.

Буйрак клиренси улушига ламивудин элиминациясининг 70% га яқини тўғри келади.

Беморларнинг алоҳида гуруҳлари

• Болалар

Болаларда ламивудин фармакокинетикаси катталардаги фармакокинетикадан фарқ қилмайди. Бироқ болаларда вазнига қараб, тузатиш киритилган ламивудиннинг клиренси катталарникига қараганда юқорироқ бўлиб, бу AUC кўрсаткичининг пасайишида ифодаланади. Ламивудиннинг энг юқори клиренси 2 ёшдаги болаларда кузатилади ва у 12 ёшга келиб пасаяди, чунки бу пайтда унинг қиймати катталарники каби бўлади. Ламивудиннинг суткада бир марта 3 мг/кг дозаси тенг миқдордаги ламивудиннинг концентрациясини таъминлашга қодир бўлиб, бу катталарда суткада 100 мг дозани қўллагандаги концентрацияга тенг. 2-11 ёшдаги болалар учун ламивудиннинг тавсия этилган дозаси суткасига бир марта 3 мг/кг ни ташкил этади (максимал даражада – суткасига 100 мг гача), бу катталардаги ламивудин экспозицияси дозаси (суткада 100 мг) билан тенг миқдорни таъминлайди. Ламивудиннинг 2 ёшдан кичик болалардаги фармакокинетикаси бўйича маълумотлар кўп эмас.

• Кекса ёшдаги беморлар

Кекса ёшдаги беморларда, ламивудиннинг фармакокинетик профили асосида, буйрак фаолиятининг ёш бўйича пасайиши, ламивудинни чиқарилишига сезиларли таъсир кўрсатмайди, креатинин клиренси минутига 50 мл дан паст бўлган беморлар бундан мустасно (“Қўллаш усуллари ва дозалари”га қаранг).

• Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар

Буйрак етишмовчилиги эга бўлган беморларда олиб борилган тадқиқотлар, буйрак етишмовчилиги ламивудинни чиқарилишига таъсир қилишини намойиш этди. Креатинин клиренси минутига 50 мл дан паст бўлган беморларда ламивудиннинг дозасини камайтириш зарур (“Қўллаш усуллари ва дозалари”га қаранг).

• Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар

Жигар етишмовчилиги бўлган (ОИВ ва В гепатити билан инфекцияланмаган) пациентларда олиб борилган тадқиқотлар бундай пациентлар ламивудинни яхши ўзлаштира олишини намойиш этди. Лаборатория кўрсаткичлари ва ножўя таъсирларда ўзгаришлар қайд этилмаган. Жигар фаолиятини бузилиши ламивудиннинг фармакокинетикасига таъсир қилмайди.

Жигар трансплантацияси ўтказилган беморлардан олинган кам миқдордаги маълумотлар жигар фаолиятини бузилиши, агар у буйрак етишмовчилиги билан бирга кечмаса, ламивудиннинг фармакокинетикасига таъсир қилмаслигини кўрсатди

• Ҳомиладор аёллар

Ҳомиладорликнинг охирги муддатларидаги аёлларда ламивудиннинг фармакокинетикаси, ичга қабул қилинганида ҳомиладор бўлмаган аёлларникига ўхшаш бўлган.

Клиник тадқиқотлар

Ламивудин in vivo шароитда вирусга қарши жуда кучли фаолликка эга, у даволаш бошланганидан кейин В гепатити вирусининг репликациясини тез босади, бу В гепатити вируси супрессиясини давом этишини, зардобдаги аминотрансфераза даражасини нормаллашишини, жигардаги некро-яллиғланиш фаоллигининг сезиларли даражада пасайишини, фиброз ривожланишини пасайишини ва HBeAg сероконверсиясини ошишини таъминлайди. Клиник тадқиқотлар давомида ламивудин 4 йил давомида сурункали В гепатити бўлган беморларда қўлланган. Турли этник гуруҳларга мансуб беморларда бир хил натижа олинган.

800 дан ортиқ HBeAg-мусбат бўлган пациентлар иштирокидаги назорат қилинадиган тадқиқотларда бир йил давомида ламивудин билан даволаш, В гепатити вируси ДНК репликациясини сезиларли даражада (34-57% пациентларда) сусайтирган, АЛТ даражасини нормаллаштирган (40-72% пациентларда), HBeAg сероконверсиясини келтириб чиқарган (16-18% пациентларда HBeAg ДНК ва В гепатити вирусини йўқолиши, HbeAb ни аниқланиши билан бирга), гистологик кўрсаткичларни яхшилаган (38-52% пациентларда) ҳамда фиброз (3-17% пациентларда) ва циррози (1,8% беморларда) ривожланишини пасайтирган.

HBeAg сероконверсияси тахминан икки йилдан кейин даволаш ишларини тўхтатгандан сўнг пациентларнинг 81% (34/42) да сақланиб қолган. Бундан ташқари, пациентларнинг 21% (9/42) да HBsAg сероконверсиясига эришилган.

2 йил давомида ламивудин қабул қилган HBeAg бўйича сероконверсияси бўлмаган HBeAg-мусбат бўлган беморларда, бир йил давомида ўтказилган назорат қилинувчи тадқиқотлар жараёнида пациентларнинг 77/128 (60%) да жигар фаолияти кўрсаткичлари яхшилангани ва 26/51 (51%) да кўприксимон фиброз яхшилангани кузатилган.

Қўшимча тадқиқотда, ламивудин билан 4 йил даволашдан кейин HbeAg сероконверсияси (HbeAg ни йўқолиши ва HbeAb ни аниқланиши) пациентларнинг 47% (27/58) да қайд этилган (тадқиқот бошида патологик АЛТ кўрсаткичлар пациентларнинг 59% [24/41] да аниқланган).

HBeAg сероконверсияси бўлмаган беморларда даволаш пайтида ламивудинни қабул қилишни тўхтатилиши В гепатити вируси репликациясининг тикланишига олиб келган, бунда В гепатити вируси ДНКси ҳам, зардоб аминотрансферазалар даражаси ҳам 2-6 ой давомида даволашдан олдинги кўрсаткичларга қайтган.

Даволаш тўхтатилганидан кейин 16 ҳафта давомида кузатилган пациентларда АЛТ ни ошиши ламивудин қабул қилган пациентларда плацебо қабул қилган пациентларга  нисбатан кўпроқ қайд этилган.

Тадқиқотнинг 52 ва 68 ҳафталари оралиғида 52-ҳафтада ламивудинни қабул қилишни тўхтатган беморларда ва худди шу тадқиқотлар давомида плацебо қабул қилган беморларда АЛТ даражасини ошишини таққосланиши 1-жадвалда келтирилган.

^#Ҳар бир пациент бир ёки бир нечта тоифага киритилиши мумкин.

ЖССТнинг модификацияланган мезонларига биноан 3 токсиклик даражаси билан қиёсланади.

НЮЧ = Норманинг юқори чегараси.

В гепатитига чалинган 2-17 ёшдаги 286 нафар бемор иштирокидаги плацебо-назоратли тадқиқот жараёнида, 1 йил давомида ламивудин қабул қилган пациентларда плацебо қабул қилган пациентларга нисбатан (23% [44/191] ва 13% [12/95]) яққолроқ ифодаланган вирологик жавоб кузатилган (HBeAg ва В гепатити вируси ДНК сини йўқолиши). АЛТнинг зардобдаги даражасининг нормаллашиши, плацебо гуруҳига қараганда, кўпроқ ламивудин қабул қилган беморларда қайд этилган (55% [100/183] ва 13% [11/88]). Стратификацияланган қўшимча 6 ойлик тадқиқотда тўлиқ вирологик жавоб пациентларнинг 83% [33/40] да сақланган бўлиб, бунда ламивудин билан бир йиллик даволаш ва кейин препаратни қабул қилиш тўхтатилганидан сўнг жавоб бўлган. Ламивудинни қабул қилган ва бир йилдан сўнг даволашга жавоб бермаган пациентлар яна 6 ой давомида даволаш муолажасини давом эттиришган, бу 18 ой давомида вирусологик жавобга эга бўлган яна 10% (12/123) пациент аниқланишига ва умумий вирусологик жавоби 28% (45/163) га тенг бўлишига олиб келган.

Ламивудинга in vitro чидамли бўлган В гепатити вирусининг субпопуляцияси аниқланган. В гепатити вируси (В ВГ нинг YMDD варианти) нинг бундай вариантлари ламивудин билан даволаш пайтида зардобда В ВГ ДНК си кўрсаткичларининг аниқланадиган даражаларига қайтилиши қайд этилган В гепатити бўлган беморларда ҳам учрайди. Полимеразали занжирли реакция ёрдамида аниқланадиган В ВГ YMDD вариантини учраш тез-тезлиги (“Махсус кўрсатмалар”га қаранг) даволаш даврида ошган; бир йил даволашдан кейин 20% га, 3 йил даволашдан кейин – 53% га, 4 йил даволашдан кейин – 70% га ошган бўлиб, иммунитети паст беморларда эса, юқорироқ бўлиши мумкин.

В ВГ нинг YMDD варианти пайдо бўлишига қарамасдан, йил давомида даволанган беморларда зардобдаги В ВГ ДНК сининг даражаси ва АЛТ даражалари анча паст бўлгани кузатилган, плацебо гуруҳидаги пациентлар билан солиштирганда, гистологик кўрсаткичлар бўйича яхшиланиш намойиш этилган. Ламивудин билан даволангандан кейин, 2 йил ўтгач В ВГ нинг YMDD варианти бўлган пациентларнинг кўпчилигида, даволашдан олдинги шундай пациентларга нисбатан, зардобдаги В ВГ ДНК ва АЛТ нинг паст даражалари сақланиб турган, айрим пациентларда эса  HbeAg сероконверсияси кузатилган. Ножўя ҳолатлар профили пациентларда В ВГ нинг YMDD варианти мавжудлигидан қатъий назар бир хил бўлган.

В ВГ нинг YMDD варианти ривожланганидан кейин ламивудинни қабул қилишни тўхтатиш ламивудинга сезгир бўлган В ВГ нинг ёввойи типи такрор пайдо бўлишига олиб келади (“Махсус кўрсатмалар”га қаранг).

Шундай қилиб, В ВГ нинг YMDD варианти ривожланишига қарамасдан, ламивудин билан даволашни давом эттириш, вируснинг ёввойи турини сусайтиради ва бундай пациентлар қўшимча афзалликлар эга бўлиши мумкин. В ГВнинг YMDD варианти in-vitro ва in-vivo репликацияларга унчалик қодир эмас, демак, В ВГнинг ёввойи туридан кўра камроқ вирулентроқ ҳисобланади.

HBeAg-манфий бўлган сурункали В гепатити бўлган беморларда ламивудиннинг самараси ёввойи типдаги В ВГ га эга беморларники билан ўхшаш бўлган (бир йиллик даволашдан кейин В ВГ ДНК сининг супрессияси пациентларнинг 71% да, АЛТ нормаллашиши пациентларнинг 67% да ва Knodell гистологик фаоллик индекси кўрсаткичининг яхшиланиши пациентларнинг 38% да). Бир йиллик даволашдан кейин ламивудин билан даволаш тўхтатилганида, HBeAg-манфий сурункали В гепатити бўлган пациентларнинг кўпчилигида вирусни қайта репликацияси қайд этилган. Чекланган маълумотлар шуни кўрсатдики, ламивудин билан узоқроқ давр давомида (икки йил) даволаш В ВГ ДНК си супрессиясини тутиб туриш ва ушбу гуруҳда АЛТ ни нормаллаштириш имконини беради. Даволаш пайтида ва ундан кейин исталган даврда жиддий ножўя ҳолатларни учраш тез-тезлиги HBeAg-манфий сурункали В гепатити бўлган, В ВГ нинг YMDD вариантига эга ва усиз пациентларда паст ва бир хил бўлган.

Жигари кўчириб ўтказилган, трансплантациядан олдин ва трансплантация пайтида ламивудинни қабул қилган пациентлардаги назорат қилинмайдиган тадқиқотларда В ВГ ДНК сининг самарали супрессияси ва АЛТ нормаллашиши кузатилган. Трансплантациядан кейин ламивудин препаратини қабул қилиш давом эттирилганда, В ВГ трансплантати билан қайта инфекцияланишини камайиши,  HBsAg йўқолиш тезлигининг ошиши қайд этилган ва йил давомида тирик қолиш даражаси 76-100% ни ташкил этган. Тадқиқот маълумотлари плацебо назоратисиз ўтказилган, чунки тадқиқотнинг бундай дизайни декомпенсацияланган жигар касаллигига бўлган пациентларда йўл қўйилмайдиган дизайн ҳисобланади.

Йўлдош иммуносупрессия билан боғлқ натижаларга кўра, В ВГ нинг YMDD варианти пайдо бўлиш тез−тезлиги 52 ҳафталик даволашдан кейин сурункали В гепатити бўлган иммунокомпонент пациентлар (14-32%) билан солиштирилганда, жигари кўчириб ўтказилган пациентларда юқорироқ (36%-64%) бўлган. Тадқиқотлар YMDD вариантининг пайдо бўлиши ҳар доим ҳам жигар касаллигини ривожланиши билан боғлиқ эмаслиги ва пациентларнинг кўпчилиги ламивудин билан даволанишдан фойда олишда давом этиши мумкинлигини кўрсатди.

Сурункали В гепатитини даволашда ламивудин монотерапияси альфа-интерферон монотерапиясига нисатан ёки уларнинг комбинацияси тадқиқ қилинганида, тадқиқ қилинаётган гуруҳлар орасида гистологик реакциялардаги ёки HBeAg сероконверсиясининг тез-тез учрашида яққол ифодаланган тафовутлар йўқлиги аниқланди. Ламивудиннинг хавфсизлик профили альфа-интерферон билан даволаш тартибларида қўлланган пайтидан кўра юқорироқ бўлган.

Йўлдош дельта гепатити бўлган пациентларда ламивудиннинг самарадорлиги бўйича клиник маълумотлар мавжуд эмас.

Клиникагача бўлган маълумотлар

Ҳайвонларда ўтказилган токсикликни ўрганиш бўйича тадқиқотларда ламивудинни юқори дозаларда қўлланиши асосий аъзоларига нисбатан токсик таъсир билан кечмаган. Максимал дозаларда жигар ва буйрак фаолиятига нисбатан ва жигар массасини даврий камайиши билан кечувчи аҳамиятсиз самаралар қайд этилган. Эритроцитлар ва нейтрофиллар сонини камайиши қайд этилган бўлиб, бундай самаралар, эҳтимоли клиник аҳамиятга эга бўлган бўлиши мумкин. Баъзида шунга ўхшаш ҳолатлар клиник тадқиқотларда хам кузатилган.

Ламивудин бактериал тестларда мутаген хусусиятларни намоён этмаган, бироқ нуклеозиднинг кўпгина аналогларига ўхшаб, у хам in vitro шароитларда цитогенетик таҳлилда ва сичқон лимфомаларидаги таҳлил вақтида фаолликка эга бўлган. Ламивудин қон плазмасидаги концентрацияни таъминловчи, клиник амалиётда кутилаётганидан 60-70 марта ошувчи дозаларда in vivo шароитда генотоксик хусусиятларга эга бўлмаган. Ламивудиннинг in vitro шароитдаги мутаген фаоллигини in vivo синовларда тасдиқлашнинг имкони бўлмагани туфайли, ламивудинни қўллаш, даволанаётган пациентлар учун генотоксик хавфга эга эмас, деган хулосага келинди.

Ламивудиннинг канцерогенлигини ўрганиш бўйича каламушлар ва сичқонларда ўтказилган узоқ муддатли тадқиқотлар натижалари препаратнинг бирор бир канцероген хусусиятини аниқламади.

Қўлланилиши

Ламивудин сурункали В гепатитини В гепатити вируси (В ГВ)нинг репликацияси фонида даволаш учун қўлланади.

Қўллаш усули ва дозалари

Ламивудинни овқат қабул қилишдан қатъий назар қабул қилиш мумкин.  

Ламивудин билан даволаш пайтида даволаш тартиби амал қилинишини назорат қилиш зарур.

HBeAg ва/ёки HBsAg сероконверсиясига эришилганидан кейин нормал иммунитет кўрсаткичларига эга беморларда ламивудин билан даволашни тўхтатиш мумкин. Ламивудинни шунингдек, кейинги даволаш самарасиз (гепатитнинг зўрайиш белгилари) бўлганида ҳам бекор қилиш мумкин.

Ламивудин бекор қилинганида, пациентлар гепатитни қайталаниши аломатларини аниқлаш учун шифокор назорати остида бўлишлари лозим (“Махсус кўрсатмалар”га қаранг).

Даволашни тўхтатиш гепатит декомпенсациясига эга пациентларга тавсия этилмайди. Айни пайтда ламивудин бекор қилинганидан кейин узоқ вақт сероконверсиянинг сақланиши бўйича маълумотлар етарли эмас.

Ламивудинни расмий тавсияларга мувофиқ қабул қилиш зарур.

Ичга қабул қилиш учун эритма шаклидаги ламивудин болаларда ва таблеткалар тўғри келмайдиган беморларда қўллаш учун мўлжалланган.

Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари

• Катталар ва 12 ва ундан катта ёшдаги ўсмирлар

Ламивудиннинг тавсия этилган дозаси суткада бир марта 100 мг ни ташкил этади.

• 2-11 ёшдаги болалар

Ламивудиннинг тавсия этилган дозаси суткада бир марта 3 мг/кг ни ташкил этади, бироқ у суткада 100 мг дан ошмаслиги керак.

• 2 ёшдан кичик болалар

Ушбу ёш гуруҳига дозаларни тавсия этиш учун маълумотлар етарли эмас.

• Буйрак фаолияти бузилган беморлар

Ламивудиннинг зардобдаги концентрацияси (AUC) буйрак фаолиятини бузилиши ўртача ёки оғир бўлган беморларда буйрак клиренсини пасайиши оқибатида ошган бўлади. Креатинин клиренси минутига 50 мл дан кам бўлган беморларда ламивудиннинг дозасини камайтириш лозим. Препаратни даврий гемодиализ оладиган беморларда (ҳафтасига 2-3 марта ≤ 4 соат диализ) қўллаш ҳақидаги мавжуд маълумотлар шундан далолат берадики, креатинин клиренсини тўғрилаш учун доза биринчи марта камайтирилганидан кейин диализ пайтида беморларда дозани кейинги ўзгартириш талаб этилмайди.

100 мг дан кам дозани қабул қилиш зарурати туғилганида, ичга қабул қилиш учун эритмани қўллаш тавсия этилади.

• Жигар фаолияти бузилган беморлар

Жигар фаолиятини бузилишлари бўлган беморлардан, шу жумладан оғир даражадаги бузилиши, аъзо кўчирилишини кутаётган беморлардан, олинган маълумотлар, ламивудиннинг фармакокинетикаси жигар дисфункциясига бироз таъсир қилишини кўрсатди.

Ушбу маълумотлар асосида, жигар етишмовчилигида, агар у буйрак етишмовчилиги билан бирга кечмаётган бўлса, ламивудиннинг дозасига ўзгартиш киритиш талаб этилмайди.

Ножўя таъсирлари

Клиник тадқиқотлардан олинган маълумотлар

Сурункали В гепатитига эга беморларда ўтказилган клиник тадқиқотлар давомида ламивудинни яхши ўзлаштира олиниши қайд этилган. Лаборатория кўрсаткичларида (аланин-аминотрансферазалар ва креатинфосфокиназалар ошиши бундан мустасно, қуйидагига қаранг) ножўя ҳолатлар ва силжишларни ривожланиш тез-тезлиги плацебо ва ламивудин гуруҳларида бир хил бўлган (2-жадвал). Энг кенг тарқалган ножўя ҳолатларга лоҳаслик ва толиқиш, нафас йўлларнинг инфекциялари, бош оғриғи, қорин бўшлиғида дискомфорт ва оғриқ, кўнгил айниши, қусиш ва диарея киритилган.

2-жадвал.

даволаниш пайтида лаборатория кўрсаткичларининг III ва IV даражали силжишлари бўлган пациентлар фоизи.

даволанишдан кейин III ва IV даражали АЛТ ошган пациентлар фоизи.

Қуйида келтирилган ножўя ҳолатлар тизимлар ва аъзолар таснифига мувофиқ ҳамда учраш тез-тезлиги бўйича санаб ўтилган. Учраш тез-тезлиги тахминан камида ламивудинни қўллаш билан боғланган бўлиши мумкин бўлган ножўя реакциялар учун аниқланган холос. Учраш тез-тезлиги қуйидаги тарзда аниқланади: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100 ва <1/10), тез-тез эмас (≥1/1 000 ва <1/100), кам (≥1/10 000 ва <1/1 000), жуда кам (<1/10 000). Қуйида келтирилган ножўя ҳолатларнинг учраш тез-тезлиги тахминий ҳисобланади: кўп ҳолларда учраш тез-тезлиги аниқлаш учун зарур маълумотларни олишнинг имкони йўқ. Дориларнинг жуда тез-тез ва тез-тез учрайдиган ножўя реакциялари клиник тадқиқотлар маълумотларидан келиб чиққан ҳолда аниқланган, бироқ уларнинг плацебо гуруҳида учраш тез-тезлиги ҳисобга олинмаган. Пострегистрацион даврда дорининг ножўя реакциялари кам ва жуда кам гуруҳларига киритилган.

Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан бузилишлар

Жуда тез−тез:                                АЛТ даражасини ошиши

АЛТ даражасини ошиши плацебо гуруҳидаги пациентларга қараганда кўпроқ ламивудин билан даволаш курси тугаганидан кейинги пациентлар учун хосдир. Бироқ назоратли тадқиқотлар давомида компенсацияланган жигар касаллиги бўлган пациентларда даволанишдан кейин ламивудин ва плацебо орасидаги билирубин даражасини ошиши ва/ёки жигар етишмовчилиги белгилари билан боғлиқ бўлган АЛТ ни клиник жиҳатдан аҳамиятли ошишидаги ёрқин ифодаланган тафовут бўлмаган. Қайталанган гепатитга хос бўлган бундай ҳолатларнинг ламивудин ёки бундан олдинги фонли касаллик билан боғлиқлиги номаълум (“Махсус кўрсатмалар”га қаранг).

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқималар томонидан бузилишлар

Тез-тез:                                              КФК даражасини ошиши

Пострегистрацион тадқиқотларнинг маълумотлари

Клиник тадқиқотлар жараёнида аниқланган ножўя ҳолатлардан ташқари, ламивудинни пострегистрацион қўллаш пайтида қуйидаги ножўя таъсирлар қайд этилган.

Қон ва лимфа тизими томонидан бузилишлар

Жуда кам: Тромбоцитопения.

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқималар томонидан бузилишлар

Тез-тез: Мушакдаги бузилишлар, шу жумладан миалгия ва спазмлар.

Жуда кам: Рабдомиолиз.

ОИТВ-инфекцияси бўлган пациентларда панкреатит ва периферик нейропатия (ёки парестезия) ривожланиши ҳолатлари кузатилган, бироқ ушбу асоратларнинг ламивудин билан даволаш билан боғлиқлиги исботланмаган. Ламивудин ёки плацебо қабул қилган сурункали В гепатити бўлган пациентлар гуруҳларида ушбу асоратларнинг учраш тез-тезлигида сезиларли фарқ аниқланмаган.

Нуклеозидлар аналоглари билан комбинациялашган терапияни олган ОИТВ-инфекцияси бўлган пациентларда сут кислотаси ацидози ҳолатлари қайд этилган бўлиб, одатда у ёрқин ифодаланган гепатомегалия ва жигарнинг ёғли дистрофияси билан бирга кечган. Жигар етишмовчилиги билан кечувчи В гепатитига чалинган пациентларда ҳам худди шундай ножўя таъсирлар бўлгани ҳақидаги алоҳида хабарлар мавжуд, бироқ ушбу асоратлар ламивудинни қўллаш билан боғлиқлигини тасдиқловчи маълумотлар йўқ.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Анамнезда ламивудинга ва препаратнинг бошқа ҳар қандай компонентига ўта юқори сезувчанлик.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Ламивудиннинг бошқа препаратлар билан метаболик ўзаро таъсири эҳтимоли ламивудиннинг чекланган метаболизми, унинг қон плазмаси оқсиллари билан сезиларсиз даражада боғланиши ҳамда препаратнинг асосан буйрак орқали ўзгармаган ҳолда деярли тўлиқ чиқарилиши туфайли унчалик юқори эмас.

Ламивудиннинг катта қисми органик катионларнинг фаол секрецияси орқали чиқарилади. Асосий чиқарилиш механизми органик катионларни транспорти тизими ёрдамида фаол буйрак секрецияси бўлган бошқа бир вақтда буюриладиган препаралар, масалан, триметоприм билан ўзаро таъсири бўлиши мумкинлигини ҳисобга олиш лозим.

Бошқа препаратлар (хусусан, ранитидин ва циметидин) юқорида кўрсатилган механизм орқали фақат қисман чиқарилади ва ламивудин билан ўзаро таъсирга киришмайди.

Асосан органик анионларнинг фаол транспорти орқали ёки калавалар фильтрацияси йўли билан чиқариладиган препаратлар эҳтимол, ламивудин билан клиник аҳамиятга эга бўлган ўзаро таъсирга киришмаслиги мумкин.

Триметоприм + сульфаметоксазол:

триметоприм + сульфаметоксазолни 160 мг + 800 мг дозада бир вақтда қўлланиши ламивудиннинг экспозициясини 40% га ошишига олиб келади. Ламивудин триметоприм ва сульфаметоксазолнинг фармакокинетикасига таъсир қилмайди. Аммо буйрак етишмовчилиги мавжуд бўлмаганида, ламивудиннинг дозасини камайтиришга хожат йўқ.

Зидовудин:

Ламивудин ва зидовудин бир вақтда қўлланганида, зидовудиннинг Cmax кўрсаткичи мўътадил (28% га) ошгани кузатилган, бироқ AUC сезиларли даражада ўзгармаган. Зидовудин ламивудиннинг фармакокинетикасига таъсир қилмаган (“Фармакокинетикаси” га қаранг).

Альфа-интерферон:

Ламивудин ва интерферон-альфа бир вақтда қўлланганида, фармакокинетик ўзаро таъсир кузатилмаган. Бир вақтнинг ўзида ламивудин ва иммунодепрессантларни (масалан, циклоспорин А) қабул қилган беморларда клиник жиҳатдан аҳамиятли бўлган ножўя ўзаро таъсирлар қайд этилмаган, аммо бу борада махсус тадқиқотлар ўтказилмаган.

Зальцитабин:

Ушбу иккита препаратни бир вақтда қабул қилинганда, ламивудин зальцитабиннинг ҳужайра ичидаги фосфорланишини сусайтириши мумкин. Шу боисдан ламивудин ва зальцитабинни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди.

Эмтрицитабин:

Бир вақтда қабул қилинганида ламивудин эмтрицитабиннинг ҳужайра ичидаги фосфорилланишини ингибирлаши мумкин. Ламивудинни эмтрицитабин билан бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди.

Махсус кўрсатмалар

Препарат билан даволашни бошида ва даволаш жараёнида пациентнинг ҳолатини сурункали В гепатитини даволаш тажрибасига эга шифокор мунтазам равишда назорат қилиб бориши лозим.

Агар ламивудин бекор қилинган бўлса ёки у самара бермаса, айрим беморларда қайта қўзғалаётган гепатитни тасдиқловчи клиник аломатлар ёки лаборатория кўрсаткичлари аниқланиши мумкин. Гепатитни зўрайиши, энг аввало, В гепатити вируси ДНК си даражасини такрорий ошишига қўшимча равишда зардобдаги АЛТ даражасини кўтарилиши билан намоён бўлади. Даволанишдан кейинги АЛТ нинг ошиш частотаси бўйича батафсил маълумотлар “Клиник тадқиқотлар” бўлимидаги 1-жадвалда келтирилган. Аксарият ҳолатлар ўз-ўзидан бартараф бўлган. Муваффақиятсизликлар камдан-кам бўлган, ламивудин билан даволашни бекор қилиш билан боғлиқ сабаб-оқибат алоқаси номаълум.

Ламивудин билан даволаш тўхтаилганидан кейин пациентларнинг умумий ҳолатини мунтазам равишда кузатиб бориш, шунингдек гепатитни зўрайиши мумкинлиги белгиларини аниқлаш учун 4 ой давомида функционал жигар синамалари (АЛТ ва билирубин миқдори) нинг кўрсаткичларини назорат қилиш лозим, кейинчалик пациентларни кўрсатмаларга мувофиқ, кузатиб бориш керак. Ҳозирги вақтда даволаш курси тугаганидан кейин гепатит зўрайиши юз берган пациентларни ламивудин билан такрорий даволашнинг самарадорлиги борасидаги ишончли маълумотлар йўқ.

Буйрак фаолиятини ўртача ва оғир бузилишлар бўлган пациентларда ламивудиннинг зардобдаги концентрацияси (AUC)  буйрак клиренсинипасайиши сабабли ошади, шу боисдан креатинин клиренси минутига 50 мл кам бўлган пациентларни даволашда дозани камайтириш лозим (“Қўллаш усули ва дозалари”га қаранг).

Аъзо трансплантациясини ўтказган ёки охирги босқичдаги жигар касаллиги бўлган пациентлар вирусларнинг фаол репликацияси хавфи юқори бўлган гуруҳга киради. Бундай пациентларда жигар фаолияти жуда сусайгани туфайли, ламивудинни қўллаш тўхтатилганида ёки даволаш пайтида ушбу препаратнинг самарадорлиги йўқолганида, гепатитни қайта фаоллашуви оғир декомпенсацияга сабаб бўлиши ва бу ҳатто ўлим билан якунланиши мумкин. Бундай пациентлар учун В гепатити билан боғлиқ параметрларни, жигар ва буйрак фаолияти кўрсаткичларини ҳамда даволаш пайтида вирусга қарши жавобни мониторинг қилиш тавсия этилади. Ҳар қандай сабаб туфайли даволаш тўхтатилган ҳолларда ҳам бундай пациентларни даволаш тўхтатилганидан кейин камида 6 ой давомида мониторингни давом эттириш тавсия қилинади. Жигар етишмовчилиги белгилари бўлган пациентларнинг ҳолатини даволаш пайтида ёки ундан кейин; заруратга кўра, тез−тез мониторинг қилиш керак.

Йўлдош иммуносупрессив даволаш, шу жумладан, кимётерапияни олаётган беморларда ламивудинни қўллаш ҳақидаги маълумотлар унчалик кўп эмас.

Ламивудин билан давомий даволаш жараёнида ламивудинга сезувчанлиги паст бўлган В ВГ (YMDD штамми) субпопуляцияси идентификация қилинган (“Фармакологик хусусиятлари”, “Клиник тадқиқотлар”га қаранг). Баъзида вируснинг ушбу тури гепатитни зўрайишини чиқариши мумкин.

Ўз ичига ламивудинни олган антиретровирус даволаш олаётган ёки энди оладиган ОИТВ-инфекцияси билан бирга В вирусли гепатити бўлган пациентларни даволашда, одатда ОИВТ-инфекциясини даволаш учун тайинланадиган ламивудиннинг дозасини сақлаб қолиш зарур.

Ламивудинни қабул қилувчи ҳомиладор аёлларда В гепатити вирусининг трансплацентар ўтиши ҳақидаги маълумотлар мавжуд эмас. Янги туғилган чақалоқларни В гепатитига қарши иммунизациялаш бўйича стандарт процедурани ўтказиш тавсия этилади.

Ламивудин билан даволаниш В гепатитининг бошқа одамларга юқиш хавфини камайтирмаслиги ва шу боисдан, тегишли эҳтиёт чораларига амал қилиш зарурлиги ҳақида беморларни огоҳлантириш лозим.

Ҳомиладорлик ва лактация даврида қўлланиши

Фертиллик

Ҳайвонлардаги репродуктив фаолиятни ўрганиш бўйича ўтказилган тадқиқотларда эркак ёки урғочиларнинг фертиллигига таъсири аниқланмаган.

Ҳомиладорлик

Ҳомиладор аёлларда ўтказилган тадқиқотлар ламивудин йўлдош орқали ўтишини кўрсатди. Янги туғилган чақалоқларнинг туғилган пайтидаги зардобида ламивудин концентрацияси она қони зардоби ва киндик қонидагидек миқдорда бўлган.

Ҳайвонларнинг репродуктив фаолиятини ўрганиш юзасидан тадқиқотларда, тератоген таъсирлар аниқланмаган. Ламивудин ҳомиладор қуёнларга юборилганида, у инсонда эришилган даража билан қиёсланадиган даражада таъсир қилганида, эмбрионларни эрта ўлими кўрсаткичларини бироз ошишини чақирган. Шунга қарамасдан, каламушларда, клиник экспозициядан тахминан 60 марта ошувчи экспозицияда (C_max асосида), эмбрионларни ўлими юзасидан далиллар йўқ.

Ламивудинни ҳомиладорлик пайтида фақат она учун кутилаётган фойда, ҳомила учун бўлиши мумкин бўлган хавфдан устун бўлган ҳоллардагина қўллаш мумкин. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқот натижалари инсон учун яққол тўғри келмаслигига қарамасдан, қуёнлардан олинган маълумотлар эмбрионларни эрта ўлиши хавфи мавжудлигини тахмин қилиш имконини беради. Демак, ламивудин препаратини ҳомиладорликнинг биринчи уч ойлиги давомида қўллаш тавсия этилмайди.

Агар ҳомиладорлик ламивудин билан даволаш пайтида юз берган бўлса, унда препарат бекор қилинганидан кейин В гепатити зўрайиши мумкинлигини инобатга олиш лозим (“Махсус кўрсатмалар”га қаранг).

Лактация даври

Ламивудинни суткада 2 марта 150 мг ёки 300 мг дозаларда такроран перорал қўллаганда, ламивудин она сутида худди қон зардобидаги миқдорда (0,5 дан 8,2 мкг/мл гача) мавжуд бўлади. Бошқа тадқиқотларда ламивудинни суткада 2 марта 150 мг дозада такроран перорал қўллашдан кейин она қони плазмаси ва кўкрак сутидаги миқдорлар орасидаги нисбат 0,6 дан 3,3 гача бўлган. Чақалоқлар қони зардобидаги ўртача концентрациялар 18 дан 28 нг/мл гача бўлган ҳамда бирортаям тадқиқотда аниқланмаган (таҳлил таъсирчанлиги 7 нг/мл). Ушбу натижанинг клиник аҳамияти номаълум.

Она сути орқали сезиларли даражадаги юқори концентрацияларда ламивудин олган янги туғилган каламушларда ўтказилган тадқиқот натижаларига кўра, шуни тахмин қилиш мумкинки, шундай концентрацияларга эга инсон сути билан эмизганда ламивудин чақалоқларга токсик таъсир қилиши мумкин экан.

Шундай қилиб, она учун кутилаётган фойда бола учун эҳтимолий хавфдан юқори бўлган тақдирдагина эмизиш мумкин. Бола учун кўкрак сутининг фойдасини ва аёл учун даволашнинг фойдасини инобатга олган ҳолда, эмизишни тўхтатиш ёки ламивудин билан даволанишни тўхтатиш/даволанишдан сақланиш ҳақида қарор қабул қилиниши лозим.

Транспорт воситалари, механизмларни бошқариш қобилияти ёки когнитив қобилиятларга таъсири

Ламивудиннинг автомобилни бошқариш ва техника билан ишлаш қобилиятига таъсирини ўраниш бўйича махсус тадқиқотлар олиб борилмаган. Препаратнинг фармакологик хусусиятлари бундай таъсир мавжудлигини тахмин қилиш имконини бермайди.

Препарат болалар олаолмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Симптомлари

Экспериментал тадқиқотлар, ламивудиннинг жуда юқори дозалари токсик таъсир кўрсатмаслигини намойиш этди. Одамларда ламивудиннинг юқори дозаларини қабул қилишнинг кейинги оқибатлари ҳақидаги маълумотлар етарли эмас. Шундай бўлсада, ўлим билан якунланган ҳолатлар қайд этилмаган, барча беморларнинг ҳолати нормаллашган. Ламивудиннинг дозасини ошириб юборилишининг специфик симптомлари аниқланмаган.

Даволаш

Доза ошириб юборилганида, пациентнинг ҳолатини назорат қилиш ва стандарт даволашни ўтказиш тавсия этилади. Ламивудинни чиқариш учун узлуксиз гемодиализни қўллаш мумкин, бироқ бу борада махсус тадқиқотлар ўтказилмаган.

Чиқарилиш шакли

14 плёнка қобиқ билан қопланган таблеткадан икки ёклама алюминий фольга ва ПВХ плёнкасидан тайёрланган блистерда.

2 блистердан (2х14) қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида.

Сақлаш шароитлари

30°C дан паст ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

36 ой.

Дорихонадан бериш тартиби

Рецепт бўйича.