ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ДАКАРБАЗИН МЕДАК

DACARBAZINE MEDAC

Препаратнинг савдо номи: Дакарбазин медак

Таъсир этувчи модда (ХПН): дакарбазин

Дори шакли: вена ичига юбориш учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат

Таркиби:

Таърифи: оқ ёки бироз сарғиш кукун ёки ғовак масса.

Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларга қарши восита, алкилловчи бирикма.

АТХ коди: L01AX04

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Дакарбазин – цитостатик восита. Ўсмаларга қарши таъсири хужайра циклидан қатъий назар, хужайрани ўсишини ва ДНК синтезини ингибиция қилиш ҳисобига амалга оширилади. Дакарбазин алкилловчи таъсирга эга бўлиб, шунингдек бошқа цитостатик самараларни намоён этади.

Дакарбазиннинг хусусий фаоллиги билан намоён бўлмайдиган, ўсмаларга қарши таъсири тўғридан-тўғри бўлмай, балки препаратнинг алкилловчи таъсирини намоён этувчи фаол метаболитлари: 5-амино-имидазол-4-карбоксамид ва метил-катионни ҳосил бўлишига олиб келувчи жигардаги микросомал N-деметилланиш ҳисобига амалга оширилади деб ҳисобланади.

Фармакокинетикаси

Вена ичига юборилгандан кейин дакарбазин тўқималарда тез тақсимланади. Плазма оқсиллари билан боғланиши тахминан 5% ни ташкил қилади. Препаратнинг қон плазмасидаги кинетикаси икки фазали характерга эга: биринчи (тақсимланиш) фазасида ярим чиқарилиш даври (Т1/2) тахминан 20 минутни, якуний ярим чиқарилиш даври – 0,5-3,5 соатни ташкил этади.

Дакарбазин жигарда цитохрома P450 иштирокида метаболизмга учраши натижасида фаол бирикмалар 5-[3-(гидрокси-метилl-3-метил-триазен-1-ил]имидазол-5-карбоксамид (ГММТИК) ва кейинчалик 5-аминоимидазол-4-карбоксамидга айланувчи 3-монометил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамид (МТИК) ҳосил бўлади.

Асосан жигарда гидроксил гуруҳини қўшилиши ва деметилланиш йўли билан метаболизмга учрайди; дакарбазиннинг тахминан 20-50% буйрак найчалари секрецияси ҳисобига буйраклар орқали ўзгармаган ҳолда чиқарилади.

Қўлланилиши

• метастазланувчи хавфли меланома;

мажмуавий даволаш таркибида:

• тарқалган лимфогранулематоз (Ходжкин касаллиги);
• катталардаги юмшоқ тўқималарнинг тарқоқ саркомаси (мезотелиомадан, Капоши саркомасидан ташқари).

Остеоген саркома, бачадон саркомаси, плевра ва қорин парданинг мезотелиомаси, ўпкаларнинг майда хужайрали раки, қалпоқсимон безининг раки, карциноид, феохромоцитомалар, инсулинома, нейробластомалар ва глиомаларни даволашда дакарбазинни бошқа цитостатиклар билан бирга қўллашнинг самарадорлиги ҳақида хабарлар бор.

Қўллаш усули ва дозалари

Препарат вена ичига юборилади.

Маҳаллий характерга эга оғриқ ва юмшоқ тўқималарни шикастланишини чақириши мумкин бўлган препаратнинг экстравазациясини (қон томиридан ташқарига тушишини) олдини олиш учун уни эҳтиёткорлик билан юбориш лозим. Экстравазация белгилари пайдо бўлган ҳолларда юборишни дарҳол тўхтатиш, препаратнинг қолган дозасини эса, бошқа венага юбориш лозим.

Қуйида одатда қўлланиладиган даволаш тартиблари келтирилади.

Индивидуал даволаш тартибини танлашда махсус тиббий адабиёт маълумотларидан фойдаланиш керак.

Хавфли меланома

Дакарбазин монотерапия кўринишида ҳар 3 ҳафтада 5 кун давомида тана юзасига 200-
250 мг/м² дозада вена ичига қўлланиши мумкин. Препарат болюс равишда ёки узоқ давом этмайдиган (15–30 минутли) инфузия кўринишида юборилади. Шунингдек препаратни даволашнинг биринчи куни ва кейинчалик ҳар 3 ҳафтада бир марта тана юзасига 850 мг/м² дозада инфузион равишда вена ичига юбориш мумкин.

Ходжкин касаллиги

Дакарбазин ҳар 15 кунда тана юзасига 375 мг/м² суткалик дозада вена ичига доксорубицин, блеомицин ва винбластин билан мажмуада (ABVD схемаси) қўлланади.

Юмшоқ тўқималар саркомаси

Юмшоқ тўқималар саркомасида препарат катталарда ҳар 3 ҳафтада 1-5 кунлари тана юзасига 250 мг/м² суткалик дозада вена ичига доксорубицин билан мажмуада (ADIC схемаси) қўлланади.

Дакарбазин билан даволаш жараёнида қоннинг шаклли элементлари ва жигар ва буйрак фаолияти кўрсаткичлари назоратини мунтазам ўтказиб туриш лозим. Дакарбазин билан даволаш жараёнида кўпинча меъда-ичак йўллари томонидан оғир ножўя реакциялар рўй бериши туфайли, қусишга қарши воситалар билан даволашни буюриш ва эришилган самарани тутиб турувчи чораларни ўтказиш лозим.

Меъда-ичак йўллари фаолиятини ва қон яратиш тизимини юз бериши мумкин бўлган оғир бузилишларини назарда тутиб, дакарбазин билан ҳар бир даволаш циклини бошлашдан олдин пациент учун фойда/хавф нисбатини баҳолаб кўриш лозим.

Даволаш давомийлиги ҳар бир ҳолатда касаллик, касаллик босқичлари, ўтказилаётган даволаш усули, даволашга бўлган жавоб, ножўя самараларни ҳисобга олган ҳолда даволовчи шифокор томонидан шахсий равишда белгиланади.

Тарқоқ лимфогранулематозда одатда ABVD схемаси бўйича 6 даволаш циклини буюриш тавсия қилинади. Метастазланувчи хавфли меланомада ва юмшоқ тўқималарнинг тарқоқ саркомасида даволаш давомийлиги ҳар бир конкрет ҳолатда препаратнинг самардорлиги ва ўзлаштираолиниши билан белгиланади.

Юбориш усули

200 мг/м² гача бўлган дозалар вена ичига оқим билан секин юборилади. Катта дозаларни (200 дан 850 мг/м² гача дозаларни) вена ичига инфузион равишда 15-30 минут давомида юбориш керак. Препаратни юборишдан олдин 0,9% ли натрий хлориди эритмаси ёки 5% ли декстроза эритмасини вена ичига оқим билан инъекция қилиш йўли билан венани ўтказувчанлигига ишонч ҳосил қилиш лозим. Худди шу эритмаларнинг ўзи препаратни юбориш тугаганидан кейин, шприц ёки томчилатгичдан қолган препаратни йўқотиш учун ишлатилиши мумкин.

Инъекция учун сув қўшиб тайёрланган препаратнинг 100 ва 200 мг дозали (концентрацияси 10 мг/мл) ва кейинчалик суюлтирмасдан қўллашга тайёр бўлган эритмаси гипоосмотикдир (тахминан 100 мОсмоль/кг) ва шунинг учун 1 минутдан ортиқ давомийликдаги секин вена ичига инъекцияси йўли билан юборилиши лозим; бундай юбориш усули бир неча секунд давомийликка эга вена ичига тез болюс юбориш учун афзал усул ҳисобланади.

Алоҳида гуруҳ пациентларида қўллашнинг ўзига хослиги

Жигар/буйрак етишмовчилиги бўлган беморлар

Буйрак ёки жигар фаолиятини енгил ёки ўртача даражадаги етишмовчилигида дакарбазиннинг дозасига тузатиш киритиш одатда талаб этилмайди. Буйрак ва жигар фаолиятини қўшилган етишмовчилиги бўлган пациентларда дакарбазинни чиқарилиши секинлашган бўлади. Бироқ, ҳозирги вақтда бундай беморларда препаратнинг дозасини пасайтириш бўйича конкрет тавсиялар мавжуд эмас.

Кекса пациентлар

Дакарбазинни кекса одамларда қўллаш тажрибаси чекланганлигини назарда тутиб, препаратни ушбу тоифа беморларда қўллаш бўйича махсус тавсиялар мавжуд эмас.

Эритмани тайёрлаш ва препаратни ишлатиш

Препарат билан муомала қилиш ва унинг утилизациясини цитотоксик препаратлар билан муомала қилиш қоидаларига амал қилган ҳолда амалга ошириш лозим.

Препаратнинг эритмасини тайёрлашни махсус ажратилган жойда, махсус сарф этиладиган материаллар, ҳимоя кўзойнаклари, ниқоблар, қўлқоплар, фартукдан фойдаланилган ҳолда ўтказиш лозим. Асептика меъёрларига амал қилиш лозим.

Препаратнинг эритмасини тайёрлашни бевосита уни қўллаш олдидан ўтказилади.

Дакарбазин ёруғликка сезгир препаратдир. Эритмани УБ нурининг таъсирини истисно қилувчи шароитларда тайёрлаш ва сақлаш, хатто уни юбориш вақтида ҳам бунга амал қилиш лозим. Юбориш вақтида препаратнинг эритмаси ёруғликнинг таъсиридан, масалан, поливинилхлориддан тайёрланган ёруғликдан ҳимоя қилувчи инфузия учун махсус тўпламни ишлатиш ёрдамида ҳимоя қилиниши лозим. Инфузия учун оддий тўплам УБ нурини ўтказмайдиган фольга ёки плёнкага ўралган бўлиши лозим.

Препаратнинг эритмасини тайёрлаш

А) 100 мг, 200 мг ли флаконлар

Қўллашдан олдин препаратни инъекция учун сувнинг 10 мл (100 мг ли флакон) ёки 20 мл (200 мг ли флакон) ни ишлатилган ҳолда (10 мг/мл концентрацияга эришиш учун) эритилади. Эритма секин оқим билан юборилади..

Вена ичига томчилаб юбориш мақсадга мувофиқ бўлганида, олинган эритмани сўнгра 0,9% ли натрий хлориди эритмаси ёки 5% ли глюкоза эритмасининг 200-300 мл да суюлтирилади, шундан сўнг препаратни 15-30 минут давомийликка эга қисқа инфузия кўринишида юбориш амалга оширилади.

Б) 500 мг, 1000 мг ли флаконлар

Препарат инъекция учун сувнинг 50 мл да эритилади. Кейин инфузия учун эритмани тайёрлаш учун, олинган эритмани 0,9% ли натрий хлориди эритмаси ёки 5% ли декстроза эритмасининг 200-300 мл да суюлтирилади. Инфузия учун эритманинг концентрация  1,4–2,0 мг/мл ни (500 мг ли флакон) ёки 2,8–4,0 мг/мл ни (1000 мг ли флакон) ташкил қилади. Эритма 20-30 минут давомидаги узоқ давом этмайдиган инфузия йўли билан юборилади.

Препаратнинг тайёрланган эритмаси тиниқ бўлиши ва эримайдиган заррачаларни сақламаслиги лозим. Акс ҳолда эритмани қўллаш мумкин эмас.

Препарат фақат бир марта қўллаш учун мўлжалланган. Ишлатилмаган препарат эритмаси йўқ қилиниши лозим.

Эритмани тайёрлаш ва уни юбориш учун ишлатилган материаллар цитотоксик препаратларни ишлатиш ва утилизация қилиш қоидаларига мувофиқ утилизация қилиниши лозим.

Ножўя таъсирлари

Дакарбазинни қўллаганда энг кўп учрайдиган ножўя самаралари меъда-ичак йўллари томонидан (анорексия, кўнгил айниши), шунингдек қон яратиш тизими томонидан (анемия, лейкопения, тромбоцитопения) кузатилган бўлиб, бунда охирги ножўя самаралар дозага боғлиқ ва кечиккан характерга эга бўлган, кўпинча ўтказилган кимётерапиядан сўнг фақат 3-4 ҳафтадан кейингина минимал кўрсаткичларга етган.

Қуйида келтирилган ножўя самараларнинг тез-тезлиги қуйидаги градацияга мувофиқ баён қилинган: жуда тез-тез (>1/10), тез-тез (>1/100, ≤1/10); тез-тез эмас (>1/1000, ≤1/100); кам ҳолларда (>1/10000, ≤1/1000); жуда кам ҳолларда (≤1/10000, шу жумладан алоҳида хабарлар).

Қон яратиш тизими томонидан: тез-тез – анемия, лейкопения, тромбоцитопения, кам ҳолларда – панцитопения, агранулоцитоз.

Иммун тизим томонидан: кам ҳолларда – анафилактик реакциялар.

Нерв тизими томонидан: кам ҳолларда – бош оғриғи, кўришни бузилиши, онгни хиралашиши, яққол уйқучанлик, тиришишлар, юз терисини парестезияси.

Қон томир реакциялари: кам ҳолларда – юзни гиперемияси.

Меъда-ичак йўллари томонидан: тез-тез – анорексия, кўнгил айниши, қусиш; кам ҳолларда – диарея.

Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан: кам ҳолларда – жигар ички веналарининг окклюзияси оқибатидаги ҳаётга хавф солувчи жигар некрози. Одатда бу синдром иккинчи даволаш курси вақтида юз берган. Иситма, эозинофилия, қоринда оғриқ, жигар ўлчамларини катталашиши ва сариқликни, шокни ўз ичига олувчи симптомлар бир неча соат ёки кунлар давомида авж олиш хусусиятига эга бўлади.

Сийдик чиқариш тизими томонидан: кам ҳолларда – буйрак фаолиятини бузилиши.

Тери ва тери қопламалари томонидан: тез-тез эмас – аллопеция, гиперпигментация ва терининг фотосенсибилизацияси; кам ҳолларда – эритема, макулопапулёз тошма, эшакеми.

Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги реакциялар: тез-тез эмас – гриппга ўхшаш синдром, юбориш жойида – оғриқ. Препаратни экстравазациясида – юбориш жойида кучли оғриқ, ўраб турган тўқималарни некрози.

Лаборатор кўрсатикичлар томонидан: кам ҳолларда – жигар ферментлари фаоллигини ошиши.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

• дакарбазинга ёки препаратнинг таркибига кирувчи бошқа ҳар қандай компонентига юқори сезувчанлик;
• ҳомиладорлик ва эмизиш даври;
• оғир лейкопения ва/ёки тромбоцитопения,
• оғир жигар ёки буйрак етишмовчилиги;

Эҳтиёткорлик билан: ўткир вирусли (шу жумладан сувчечак, ўраб олувчи темиратки), замбуруғли ёки бактериал табиатига эга инфекцион касалликлар (оғир асоратларнинг ривожланиши ва жараённинг тарқалишини хавфи), нур билан ёндош даволашда эҳтиёткорлик билан қўлланади.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Дакарбазин кимёвий жиҳатдан гепарин, гидрокортизон, L-цистеин ва натрий гидрокарбонати билан номутаносибдир.

Дакарбазинни гемопоэзга таъсир кўрсатувчи даволаш (шу жумладан бошқа цитостатик препаратлар билан даволаш, нур билан даволаш) билан бир вақтда ёки даволаш тугаганидан кейин қўлланганда, миелотоксик таъсир кучайиши мумкин.

Дакарбазин цитохром P450 (CYP1A1, CYP1A2 ва CYP2E1) изоферментлари иштирокида метаболизмга учрайди, буни, метаболизми жигарнинг айнан шу ферментлари иштирокида амалга ошириладиган бошқа препаратларни бирга буюрилганда ҳисобга олиш лозим.

Дакарбазин фотосенсибилизация оқибатида метоксипсораленнинг таъсирини кучайтириши мумкин.

Махсус кўрсатмалар

Дакарбазин билан даволашни клиник, биокимёвий ва гематологик кўрсаткичларни ҳам даволаш курси вақтида, ҳам у тугаганидан сўнг мунтазам назоратини таъминлаш имконини берувчи шароитларда, ўсмаларга қарши кимётерапияни ўтказиш тажрибасига эга бўлган шифокор амалга ошириши лозим.

Дакарбазинни қўллаганда, цитостатикларнинг мутаген, канцероген ва тератоген хусусиятларини назарда тутиб, бошқа цитостатикларни қўлланилишидаги қоидаларга амал қилиш лозим.

Жигар ёки буйракни функционал бузилиш белгилари ёки ўта юқори сезувчанлик реакцияларини ривожланиш симптомлари аниқланган ҳолларда, препаратни юборилиши дарҳол тўхтатилиши лозим. Жигар ичидаги веналар окклюзияси юз берганида дакарбазинни кейинчалик юбориш мумкин эмас.

Даволовчи шифокор даволаш вақтида жигар ичидаги веналар окклюзияси оқибатида жигар тўқимаси некрозини ривожланиши билан боғлиқ кам учрайдиган оғир асоратларни намоён бўлиши мумкинлигини унутмаслиги лозим. Бундай хавфни мавжудлигини эътиборга олиб, жигар фаолияти ва ўлчамлари мониторингини, шунингдек қон формуласи (айниқса эозинофиллар сонини) таҳлилини тез-тез ўтказиб туриш лозим. Бир-бир ҳолларда жигар ичидаги веналар окклюзияси шаклланганига шубҳа туғилганида глюкокортикостероидларнинг юқори дозалари билан (масалан, кунига 300 мг гидрокортизон билан) фибринолитиклар (хусусан, гепарин ёки плазминогеннинг тўқима активатори билан) билан бирга ёки уларсиз эрта даволаш ўтказиш самарали бўлган.

Узоқ муддатли даволаш суяк кўмиги фаолиятига бўлган токсик таъсирининг кумулятив самарасига олиб келиши мумкин.

Суяк кўмиги фаолиятини сусайиш эҳтимоли лейкоцитлар, эритроцитлар ва тромбоцитлар даражасини синчков мониторингини талаб этади. Гематотоксиклик оқибатидаги гемопоэз бузилишлари даволашни вақтинчалик тўхтатишни ёки бекор қилишни талаб этиши мумкин.

Препаратни вена ичига юбориш вақтидаги экстравазация ўраб турган тўқималарни шикастланишига ва кучли оғриққа олиб келиши мумкин. Экстравазациянинг биринчи белгилари (инъекция жойида ачишиш ёки оғриқлик) пайдо бўлганида препаратни юборишни дарҳол тўхтатиш лозим. Препаратнинг қолган дозасини бошқа венасига юбориш керак.

Дакарбазин ўртача даражадаги иммунносупрессив таъсирга эга.

Кимётерапияни ўтказиш вақтида гепатотоксик препаратлар ва алкоголни қабул қилишдан сақланиш керак.

Ҳомиладорликда ва эмизиш даврида қўлланиши

Клиникаолди тадқиқотларида дакарбазин мутаген, тератоген ва канцероген таъсирга эга эканлиги, ҳомилага препаратнинг тератоген таъсир хавфи борлиги кўрсатилган. Препарат ҳомиладорлик ва эмизиш даврида буюрилмаслиги керак.

Туғруқ ёшидаги аёллар препарат билан даволаниш вақтида ишончли контрацепция воситаларини ишлатишлари керак.

Ҳомиладорлик юз берган ҳолларда аёллар бу ҳақида ўз даволовчи шифокорингизга дарҳол хабар беришлари лозим.

Эмизикли болаларнинг соғлиғига салбий таъсири бўлиши мумкинлигини назарда тутиб, дакарбазин билан даволаниш вақтида эмизиш тўхтатилиши лозим.

Дакарбазинни болаларда қўлланиши, бу гуруҳ пациентларида препаратни ишлатиш бўйича етарли маълумотларни йўқлигини назарда тутиб, тавсия қилинмайди.

Эркаклар ва аёллар дакарбазин билан даволаш вақтида ва даволаш тугаганидан кейин 6 ой давомида ишончли контрацепция воситаларидан фойдаланишлари керак.

Автомобилни бошқариш ва механизмларни ишлатиш қобилиятига таъсири

Дакарбазинни қўлланиши кўнгил айниши, қусишни юз бериш хавфини ва реакция тезлигига таъсир қилувчи неврологик симптомларни намоён бўлишини оширади. Транспорт воситаларини бошқариш ва диққатни юқори жамлашни ва психомотор реакцияларнинг тезлигини талаб этувчи бошқа потенциал хавфли фаолият турлари билан шуғулланишдан сақланиш лозим.

Препарат болалар олаолмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Препаратнинг дозаси ошириб юборилганида асосий кутиладиган асорат, кечроқ препарат қўлланганидан кейин 2 ҳафта давомида намоён бўлиши мумкин бўлган суяк кўмиги фаолиятини аплазияга қадар оғир сусайиши ҳисобланади. Лейкопения ва тромбоцитопения 4 ҳафтадан кейин ривожланиши мумкин. Дозани ошириб юборилишига шубҳа туғилганида гематологик кўрсаткичларни узоқ муддат давомида синчков кузатиш лозим.

Специфик антидот маълум эмас.

Даволаш симптоматик.

Чиқарилиш шакли

Вена ичига юбориш учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат. 100 мг, ёки 200 мг, ёки     500 мг, ёки 1000 мг дан бутил резина тиқин билан беркитилган ва қопқоқли алюмин қалпоқча билан сиқилган, тўқ-сариқ рангли I тур гидролитик шиша флаконда. 1 флакондан (500 мг ёки 1000 мг флаконлар) ёки 10 флакондан (100 мг ёки 200 мг флаконлар) қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланади.

Сақлаш шароити

Ёруғликдан ҳимояланган жойда, 25^оС дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

3 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.

Қайд этиш гувоҳномасининг эгаси:

медак ГмбХ, юридик манзили: Феландштрассе 3, 20354 Гамбург, Германия

(Fehlandtstrasse 3, 20354 Hamburg, Germany)

Тайёр дори шаклини ишлаб чиқарувчи корхона

* Онкомед Мануфэкчуринг а.с.

Карасек 2229/1б  621 00 Брно-Речковице, Чехия республикаси

(Karasek 2229/1b  621 00 Brno-Reckovice, Czech Republic)

или

* Онкотек Фарма Продакшн ГмбХ

Ам Фармапарк 06861 Дессау-Росслау, Германия

(Am Pharmapark 06861 Dessau-Rosslau, Germany)

(*серияни ишлаб чиқарувчи ўрамда кўрсатилган)

Иккиламчи ўрамни, маркировкани амалга оширувчи ишлаб чиқарувчи, ишлаб чиқариш сифатига/серия сифатига масъул:

медак ГмбХ ишлаб чиқарувчи майдон: Театрштрассе 6, 22880 Ведель, Германия (Theaterstrasse 6,  22880 Wedel, Germany)

Истеъмолчиларнинг эътирозлари ва препаратнинг сифати бўйича рекламация қуйидаги манзилга жўнатилсин: