ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ПЛАГРИЛ^® А

PLAGRIL А

 

Препаратнинг савдо номи: Плагрил^® А

Таъсир этувчи моддалар (ХПН): ацетилсалицил кислотаси + клопидогрел

Дори шакли: ажралиб чиқиши модификацияланган капсулалар

Таркиби:

Ажралиб чиқиши модификацияланган ҳар бир капсула қуйидагиларни сақлайди:

фаол моддалар: 97,857 мг клопидогрел гидросульфати (форма-I) (клопидогрелга қайта ҳисобланганда 75 мг) [плёнка қобиқ билан қопланган таблетка таркибида 312 мг^*], 75 мг ацетилсалицил кислотаси [ичакда эрувчан қобиқ билан қопланган таблетка таркибида
120 мг^**].

^* – клопидогрелнинг плёнка қобиқ билан қопланган ҳар бир таблеткаси қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 97,857 мг клопидогрел гидросульфати (форма-I) (клопидогрелга қайта ҳисобланганда75 мг);

ёрдамчи моддалар: 140,643 мг микрокристалл целлюлоза, 45 мг маннитол, 12 мг кроскармеллоза натрий, 4,5 мг гидрогенланган канакутжут мойи; плёнка қобиғи: 12 мг пушти опадрай [гипромеллоза 6 сР 62,50%, титан диоксиди (Е171) 30,60%, макрогол 400 6,25%, темир (III) оксиди бўёвчиси (Е172) 0,65%].

^** ацетилсалицил кислотасининг ичакда эрувчан қобиқ билан қопланган ҳар бир таблеткаси қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 75 мг ацетилсалицил кислотаси;

ёрдамчи моддалар: 25,9 мг лактоза моногидрати, 7,5 мг олдиндан желатинланган крахмал, 0,1 мг сувсиз лимон кислотаси, 0,5 мг коллоид кремний диоксиди, 1 мг стеарин кислотаси; ёрдамчи моддалар (плёнка қобиғи): 2,2 мг гипромеллоза 6 срs, 0,22 мг пропиленгликоль, 0,22 мг тальк, 0,11 мг титан диоксиди;

ёрдамчи моддалар (ичакда эрувчан қобиқ): 7,5 мг метакрил кислотаси ва этилакрилат сополимери [1:1] (метакрил кислотаси сополимери (С типи)), 0,6 мг макрогол 4000,
1,15 мг тальк;

№0 қаттиқ желатин капсулаларининг таркиби: 82,31% желатин, 14,50% сув, 0,08% натрий лаурилсульфати, 0,80% метилпарагидроксибензоат, 0,20%и пропилпарагидрокси-бензоат;

капсуланинг қопқоқчаси ва корпусига ёзув тушириш учун қора сиёҳ таркиби: 30-34% этанол, 3-6% изопропанол, 3-5% бутанол, 20-24% шеллак, 0,5-2,0% пропиленгликоль, 20-24% темир (II,III) оксиди бўёвчиси (Е172), тозаланган сув q.s.

Таърифи: капсуланинг қопқоқчасида «DR. REDDY’S » ва капсуланинг корпусида «Plagril A» қора рангли маркировкаси бўлган оқ рангли №0 қаттиқ жулатин капсулалар.

Капсула ичидагиси:

• капсуласимон шаклли, икки ёқлама қавариқ, фаскали, пуштидан оч-пушти ранггача плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар; доғлар бўлишига йўл қўйилади;
• думалоқ шаклли, оқ ёки деярли оқ рангли плёнка қобиқ билан қопланган таблетка.

Фармакотерапевтик гуруҳи: антиагрегант восита

АТХ коди: В01АС30

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Клопидогрел

Клопидогрел (аниқроғи унинг фаол метаболитлари) тромбоцитар АДФ-рецепторлар билан қайтмас боғланади ва тромбоцитларнинг АДФ-рецепторларини АДФ билан боғланишини ва кейинчалик АДФ таъсири остида GPIIb/IIIa комплексини фаоллашишини селектив ингибиция қилади, бунинг натижасида АДФ-индукция қилган тромбоцитларнинг агрегацияси бостирилади. Клопидогрел шунингдек бошқа агонистлар чақирган тромбоцитлар агрегациясини ажралиб чиққан аденозиндифосфат томонидан тромбоцитлар фаоллигини ошишини блокадаси ҳисобига ингибиция қилади. Клопидогрелни тромбоцитларнинг АДФ-рецепторлари билан қайтмас боғланиши туфайли, тромбоцитлар ўзининг қолган умри даврида АДФ стимуляциясига берилмайдиган бўлиб қолади, тромбоцитларнинг нормал функциясини тикланиши эса тромбоцитларни янгиланиш тезлигига мувофиқ тезликда амалга ошади.

Клопидогрелни 75 мг дозада ҳар куни қабул қилганда қабул қилишнинг биринчи кунидан бошлаб АДФ-индукциялаган тромбоцитларнинг агрегациясини аҳамиятли сусайиши кузатилади, у 3-7 кун давомида аста-секин ошади ва сўнгра доимий даражага чиқади (мувозанат ҳолатига эришилганда). Мувозанат ҳолатда тромбоцитлар агрегацияси ўртача 4-60% га сусаяди. Клопидогрелни қабул қилиш тўхтатилгандан кейин тромбоцитлар агрегацияси ўртача 5 кун давомида дастлабки даржага қайтади.

Ацетилсалицил кислотаси (АСК)

АСК тромбоцитлар агрегациясини циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) ни қайтмас ингибиция қилиш ҳисобига сусайтиради, бунинг натижасида тромбоцитлар агрегацияси ва вазоконстрикциянинг индуктори бўлган тромбоксан А₂ ни ҳосил бўлиши камаяди. Бу самара тромбоцитларнинг бутун умри давомида сақланади.

АСК клопидогрелнинг АДФ-индукциялаган тромбоцитлар агрегациясига ингибиция қилувчи самарасини ўзгартирмайди, айни вақтда клопидогрел ацетилсалицил кислотасининг коллаген-индукциялаган тромбоцитлар агрегациясига таъсирини кучайтиради.

Иккала фаол моддалар қон томирларнинг ҳар қандай локализациядаги атеросклероктик шикастланишларида, шу жумладан церебрал, коронар ёки периферик артерияларнинг шикастланишларида атеротромбоз ривожланишини олдини олиш қобилиятига эга.

Фармакокинетикаси

Сўрилиши

Клопидогрел

Суткада 75 мг дозада би марта ва курс билан ичга қабул қилганда клопидогрел ичакда тез сўрилади. Қон плазмасида ўзгармаган клопидогрелнинг ўртача максимал концентрациясига (75 мг бир марталик доза ичга қабул қилингандан кейин тахминан 2,2-2,5 нг/мл) уни бир марта қабул қилгандан кейин тахминан 45 минут ўтгач эришилади. Буйраклар орқали клопидогрелнинг метаболитларни чиқарилиш маълумотларига кўра уни сўрилиши тахминан 50% ни ташкил қилади.

Ацетилсалицил кислотаси

АСК сўрилгандан кейин салицил кислотасини ҳосил қилиб гидролизга учрайди, унинг қон плазмасидаги максимал концентрациясига АСК ичга қабул қилингандан кейин 1 соат ўтгач эришилади. Тез гидролизга учраганлиги туфайли, ичга қабул қилингандан кейин 1,5-3 соат ўтгач АСК қон плазмасида деярли аниқланмайди.

Тақсимланиши

Клопидогрел

In vitro шароитда клопидогрел ва унинг қонда айланиб юрувчи фаол бўлмаган асосий метаболити қон плазмаси оқсиллари билан қайтувчан боғланади (мувофиқ равишда 98% ва 94%) ва ушбу боғланиш in vitro шароитда 100 мг/л концентрациягача тўйинмаган ҳисобланади.

Ацетилсалицил кислотаси

АСК қон плазмаси оқсиллари билан кучсиз боғланади ва катта бўлмаган тақсимланиш хажмига (10 л) эга. Унинг метаболити, салицил кислотаси қон плазмаси оқсиллари билан яхши боғланади, лекин унинг қон плазмаси оқсиллари билан боғланиши унинг қон плазмасидаги концентрациясига боғлиқ (нопропорционал боғлиқлик). Паст (<100 мкг/мл) концентрацияларда салицил кислотасининг тахминан 90% қон плазмасидаги альбуминлар билан боғланади. Салицил кислотаси организмнинг тўқималари ва суюқликларида, шу жумладан марказий нерв тизимида, кўкрак сутида ва ҳомила тўқималарида яхши тақсимланади.

Метаболизми

Клопидогрел

Клопидогрел жигарда тез метаболизмга учрайди. Клопидогрел in vitro ва in vivo шароитларда иккита метаболик йўллар орқали метаболизмга учрайди: биринчи йўли эстеразалар ёрдамида амалга ошади, бу фаол бўлмаган метаболитни – карбоксил кислотанинг ҳосиласини (тизимли қон оқимида айланиб юрувчи метаболитларнинг 85% ни ташкил қилади) ҳосил бўлиши билан гидролизга учрайди; иккинчи йўли цитохром Р450 тизимининг бир неча изоферментлари ёрдамида амалга ошади. Бунда дастлаб клопидогрел оралиқ метаболит ҳисобланган 2-оксо-клопидогрелгача метаболизмга учрайди. 2-оксо-клопидогрелни кейинги метаболизми клопидогрелнинг фаол метаболити- клопидогрелнинг тиол ҳосиласини ҳосил бўлишига олиб келади. In vitro шароитда метаболизмнинг бу йўли CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4 ва CYP2В6 изоферментлари ёрдамида амалга ошади. In vitro шароитда ажратиб олинган клопидогрелнинг фаол тиол метаболити тромбоцитлар агрегациясини ингибиция қилиб, тромбоцитларнинг рецепторлари билан тез ва қайтмас боғланади.

Клопидогрелнинг 300 мг юклама дозаси қабул қилингандан кейин фаол метаболитнинг максимал концентрацияси (С_max) клопидогрелнинг 75 мг самарани бир маромда ушлаб турувчи дозаси 4 кун давомида қабул қилингандан кейин кузатиладигандан 2 марта ошади, бунда унинг С_max га клопидогрел қабул қилингандан кейин тахминан 30-60 минут ўтгач эришилади.

Ацетилсалицил кислотаси

АСК клопидогрел билан бирга қабул қилинганда АСК 75-100 мг дозалари учун 0,3-0,4 соатни ташкил этувчи ярим чиқарилиш даври билан салицил кислотасигача қон плазмасида гидролизга учрайди. Салицил кислотаси салицилур кислотаси, фенол глюкуронид ва ацил глюкуронид, шунингдек кўп миқдорда иккиламчи метаболитларни ҳосил қилиб, асосан жигарда конъюгацияга учрайди.

Чиқарилиши

Клопидогрел

Инсон томонидан ¹⁴С-нишонланган клопидогрел қабул қилингандан кейин 120 соат давомида радиофаолликнинг тахминан 50% буйраклар орқали ва радиофаолликнинг тахминан 46% – ичак орқали чиқарилган. 75 мг доза бир марта ичга қабул қилингандан кейин клопидогрелнинг ярим чиқарилиш даври тахминан 6 соатни ташкил қилган. Клопидогрелни бир марта ва курс билан қабул қилгандан кейин қонда асосий айланиб юрувчи фаол бўлмаган

метаболитнинг ярим чиқарилиш даври 8 соатни ташкил қилади.

Ацетилсалицил кислотаси

Салицил кислотасининг қон плазмасидан ярим чиқарилиш даври тахминан 2 соатни ташкил қилади. Салицилатнинг метаболизми тўйинмаган ҳисобланади ва жигарни салицилур кислотаси ва фенол глюкуронидни ҳосил қилиш қобилияти чекланганлиги натижасида зардобдаги юқори концентрацияларида умумий клиренси пасаяди. АСК нинг токсик дозалари (10-20 г) қабул қилингандан кейин плазмадан ярим чиқарилиш даври 20 соатгача ошиши мумкин. АСК нинг юқори дозасида салицил кислотасининг чиқарилиши 6 соат ва ундан кўпроқни ташкил этувчи ярим чиқарилиш даври билан нол қатордаги кинетикага мос келади (яъни чиқарилиш тезлиги қон плазмасидаги концентрацияга боғлиқ).

Ўзгармаган фаол модданинг буйрак орқали чиқарилиши сийдикнинг рН га боғлиқ. рН 6,5 дан ошганда эркин салицилатнинг буйрак клиренси <5% дан >80 гача ошади. Терапевтик дозада қабул қилингандан кейин сийдикда қабул қилинган дозанинг тахминан 10% салицил кислотаси, қабул қилинган дозанинг 75% – салицилур кислотаси, қабул қилинган дозанинг 10% – фенол глюкуронидлари ва қабул қилинган дозанинг 5% – ацил глюкуронидлари кўринишида чиқарилади.

Фармакогенетикаси

Клопидогрелни фаоллашишида цитохром Р450 тизимининг бир неча полиморф изоферментлари иштирок этади. CYP2C19 изоферменти фаол метаболитни ҳосил бўлишида ҳам, оралиқ метаболит – 2-оксо-клопидогрелни ҳосил бўлишида ҳам иштирок этади. In vivoшароитда тромбоцитлар агрегацияси ёрдамида ўрганилган клопидогрелнинг фаол метаболитининг фармакокинетикаси ва антитромбоцитар самаралари CYP2C19 изоферментининг генотипига қараб ўзгаради. CYP2C19*1 генининг аллели нормал фаолият кўрсатаётган метаболизм учун жавоб беради, айни вақтда CYP2C19*2 изоферменти ва CYP2C19*3 изоферменти генининг аллели пасайган метаболизм учун жавобгар. Бу аллеллар тахминан 85% европеоид ирқ вакилларида ва 99% монголоид ирқ вакилларида метаболизмни пасайиши учун жавобгар. Метаболизмни сусайиши учун жавобган бошқа аллеллар CYP2C19*4, *5, *6, *7 ва *8 дан иборат, лекин улар умумий популяцияда жуда кам ҳолларда учрайди. Фармакогенетик тестлаш CYP2C19 изоферментининг ўзгарувчанлиги билан генотипни аниқлаш имконини беради. Шунингдек клопидогрелнинг фаол метаболитларини ҳосил бўлиши билан Р450 тизимининг бошқа ферментларининг генетик вариантлари ҳам бўлиши мумкин.

Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари

Кекса ёшдаги пациентлар. Кекса ёшдаги (75 ёшдан ошган) кўнгиллиларда ёш кўнгиллиларга нисбатан тромбоцитлар агрегацияси ва қон кетиши вақти кўрсаткичлари бўйича фарқлар аниқланмаган. Кекса ёшдаги пациентлар учун дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Болалар ва ўсмирлар. Маълумотлар йўқ.

Буйрак функциясини бузилиши. Буйрак функциясини оғир бузилишлари (креатинин клиренси (КК) минутига 5 мл дан 15 мл гача) бўлган пациентларда суткада 75 мг дозада клопидогрел такроран қабул қилингандан кейин АДФ-индукцияланган тромбоцитлар агрегациясини ингибиция қилиш соғлом кўнгиллиларга нисбатан 25% га пасайган, лекин қон кетишини узайиши суткада 75 мг дозада клопидогрел қабул қилган соғлом кўнгиллиларгадаги билан бир хил бўлган.

Жигар функциясини бузилиши. Жигар функциясини оғир бузилишлари (Чайлд-Пью шкаласи бўйича А ва В синфлари – 9 баллдан кам) бўлган пациентларда клопидогрелни
75 мг суткалик доза 10 кун давомида ҳар куни қабул қилгандан кейин АДФ-индукцияланган тромбоцитлар агрегациясини ингибиция қилиш соғлом кўнгиллилардаги билан бир хил бўлган. Қон кетишини ўртача вақти иккала гуруҳда бир хил бўлган.

Ирқий мансублик. Оралиқ ва пасайган метаболизм учун жавоб берувчи CYP2C19 изоферменти генининг аллелини тарқалганлиги турли ирқ гуруҳларида вакилларида турлича. CYP2C19 изоферментининг генотипларини клиник натижага натижаларга таъсирининг клиник аҳамиятини баҳолаш учун монголоид ирқ вакиллари орасида тарқалганлиги юзасидан чекланган адабий маълумотлар мавжуд.

Плагрил^® А препаратининг иккала фаол моддаларининг фармакокинетикаси ва метаболизмининг ўзига хослиги клиник аҳамиятли фармакокинетик ўзаро таъсир эҳтимолини инкор этади.

 

 

Қўлланилиши

Плагрил^® А мажмуавий препарати клопидогрел ва ацетилсалицил кислотасини бир вақтда қабул қилаётган пациентларда қўллаш учун кўрсатилган (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг).

Атеротромботик асоратларни олдини олиш

Ўткир коронар синдроми бўлган катта пациентларда:

• ST сегментини кўтарилишисиз (ностабил стенокардия ёки Q тишчасиз миокард инфаркти), шу жумладан тери орқали коронар аралашувда стентлаш ўтказилган пациентлар;
• ST сегментини кўтарилиши билан (ўткир миокард инфаркти) медикаментоз даволаганда ва тромболизис ўтказиш имкони бўлганида қўлланади.

Атеротромботик ва тромбоэмболик асоратларни, шу жумладан инсульт, юрак бўлмачалари фибрилляциясида (хилпилловчи аритмия) олдини олиш

Қон томир асоратларини ривожланиши камида битта хавф омилига эга юрак бўлмачалари фибрилляцияси (хилпилловчи аритмия) бўлган катта пациентлар бевосита таъсирга эга антикоагулянтларни қабул қилолмайдилар ва қон кетишини паст хавфига эга.

Қўллаш усули ва дозалари

Қўллаш усули

Плагрил^® А препаратини овқат қабул қилишдан қатъий назар суткада 1 марта қабул қилиш керак.

Дозалар

CYP2C19 изоферментининг фаоллиги нормал бўлган катталар ва кекса ёшдаги пациентлар.

Ўткир коронар синдром (ЎКС)

Даволашни симптомлар пайдо бўлгандан кейин иложи борича бошланади. Плагрил^® А препаратини қабул қилиш клопидогрелнинг юклама дозасини АСК билан мажмуада, алоҳида препапратлар кўринишида, айнан 300 мг дозада клопидогрел ва суткада 75-325 мг дозада АСК, ST сегментини кўтарилиши билан кечувчи ўткир миокард инфарктида – тромболитиклар билан ёки уларсиз қабул қилиш бошланади. АСК нинг юқори дозаларини қўллаш қон кетиши хавфини ошиши билан боғлиқлиги туфайли, бу кўрсатмалар бўйича АСК нинг тавсия этиладиган дозаси 100 мг дан ошмаслиги керак. 75 ёшдан ошган пациентларда ST сегментини кўтарилиши билан кечувчи ўткир миокард инфарктида клопидогрел билан даволашни унинг юклама дозасини қабул қилмасдан бошлаш керак.

STсегментини кўтарилишисиз кечувчи ЎКС (ностабил стенокардия ёки Q тишчасиз миокард инфаркти) бўлган пациентларда максимал ижобий самара даволашнинг 3 ойида кузатилади. Даволашнинг оптимал давомийлиги расмий равишда аниқланмаган. Клиник тадқиқотлар маълумотлари препаратни 12 ойгача қабул қилишни тасдиқлайди.

STсегментини кўтарилиши билан кечувчи ўткир миокард инфаркти бўлган пациентларда даволашни камида 4 хафта давом эттириш керак.

Юрак бўлмачалари фибрилляцияси

Плагрил^® А препаратини 75 мг клопидогрел ва 100 мг АСК билан алоҳида препаратлар кўринишида даволашни бошлагандан кейин суткада бир марта қабул қилиш керак.

CYP2C19 изоферментининг фаоллиги генетик сусайган пациентлар

CYP2C19 изоферментининг фаоллигини пастлиги клопидогрелнинг антиагрегант таъсирини камайиши билан ассоциацияланади. CYP2C19 изоферментининг фаоллиги пасайган пациентларда клопидогрелнинг юқорироқ дозаларини (600 мг – юклама доза, сўнгра 150 мг ҳар куни суткада бир марта ) қўллаш тартиби клопидогрелнинг антиагрегант таъсирини оширади (“Фармакокинетикаси” бўлимига қаранг). Лекин ҳозирги вақтда клиник натижаларни инобатга олувчи клиник тадқиқотларда CYP2C19 изоферментининг фаоллиги генетик сусайган пациентлар учун клопидогрелнинг оптимал дозалаш тартиби аниқланмаган.

Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари

Болалар

Болаларда хавфсизлиги ва самарадорлиги ҳозирги вақтгача аниқланмаган.

Кекса ёшдаги пациентлар

Кекса ёшдаги пациентларда дозалаш тартибига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар

Препаратни қўллашнинг терапевтик тажрибаси, геморрагик диатез ривожланишига мойиллиги бўлиши мумкин бўлган ўртача яққолликда жигар касалликлари бўлган пациентларда қўллаш билан чекланган. Шунинг учун бундай пациентларда Плагрил^® А препаратини қўллаганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар

Препаратни енгил ва ўртача оғирлик даражасидаги буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда қўллашнинг чекланган тажрибаси мавжуд. Шунинг учун бундай пациентларда Плагрил^® А препаратини қўллаганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Ножўя таъсирлари

Клиник тадқиқотларда клопидогрелнинг хавфсизлиги 44000 дан зиёд пациентларда, шу жумладан уни бир йил давомида қабул қилган 12000 дан зиёд пациентларда ёки клопидогрел ва ацетилсалицил кислотасини бир вақтда қабул қилган 30000 дан зиёд пациентларда ўрганилган; CURE клиник тадқиқотида ацетилсалицил кислотаси билан бирга клопидогрелнинг хавфсизлиги уларни 1 йил ва ундан ортиқ қабул қилган 6200 дан зиёд пациентларда баҳоланган.

Қуйида бешта йирик клиник тадқиқотларда: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ва ACTIVE A ва клопидогрел + ацетилсалицил кислотаси мажмуасини, клопидогрелни монотерапияда ва ацаетилсалицил кислотасини монотерапия постмаркетинг қўллашда кузатилган клиник аҳамиятга эга ножўя самаралар (НС) санаб ўтилган.

Ножўя самараларнинг юзага келиш тез-тезлиги ЖССТ таснифи бўйича аниқланган: жуда тез-тез > 10%; тез-тез> 1% ва< 10%; тез-тез эмас> 0,1% ва< 1%; кам ҳолларда> 0,01% ва< 0,1%; жуда кам ҳолларда < 0,01%; тез-тезлиги номаълум – мавжуд маълумотлар асосида НС тез-тезлигини баҳолаб бўлмайди.

Шартли белгилар:

¹НС, клопидогрел ва ацетилсалицил кислотаси мажмуасини қўлланилганда кузатилган;

²НС, клопидогрел қўлланилганда кузатилган;

³НС, ацетилсалицил кислотасиқўлланилганда кузатилган.

Геморрагик нохуш кўринишлар (пурпура/қон талашлар; бурундан қон кетиши; гематурия; тери, суяк ва мушак тўқималарига қон қуйилиши; гематомалар; бўғимлар бўшлиғига [гемартрозлар], конъюнктивага, ички муҳитга ва кўзларнинг тўр пардасига қон қуйилиши; нафас йўлларидан қон кетиши, қон тупуриш; операцион ярадан қон кетиши; бош мия ички қон қуйилишлари (геморрагик инсульт); меъда-ичак йўлларидан қон кетиши, қорин парда орти қон қуйилиши ва бошқалар)

Қон кетиши ва қон қуйилишлари клиник тадқиқотларда ва препаратни постмаркетинг қўлланилганда энг кўп кузатилган нохуш кўринишлар бўлган, улар айниқса даволашнинг биринчи ойи давомида юзага келган.

Тез-тез: йирик қон кетишлар¹ [хаётга хавф солувчи, 4 ва ундан кўп қон бирлигини қуйишни талаб этувчи қон кетишлар; 2-3 қон бирлигини қуйишни талаб этувчи бошқа йирик қон кетишлар; хаётга хавф солмайдиган йирик қон кетишлар (COMMIT тадқиқотлари маълумотларига кўра йирик ноцеребрал қон кетишлар ва бош мия ички қон кетишларини ривожланиш тез-тезлиги “тез-тез эмас” бўлган)]¹; кичик қон кетишлар (ACTIVE-A тадқиқотлари маълумотларига кўра кичик қон кетишларни ривожланиш тез-тезлиги “жуда тез-тез” бўлган)¹, қон томирлар пункцияси соҳасида қон кетиш^1,2; қон талашлар²; гематомалар². Клопидогрел + ацетилсалицил кислотаси мажмуасини қўллаганда қон кетишлар тез-тезлиги ацетилсалицил кислотасининг дозасига боғлиқ бўлган (< 100 мг  ̶ 2,6%; 100-200 мг  ̶  3,5%, > 200 мг  ̶  4,9%), шунингдек фақат АСК ни қўллаганда уларнинг тез-тезлиги (< 100 мг  ̶  2,0%, 100-200 мг  ̶  2,3%, > 200 мг  ̶  4,0%). Аортокоронар шунтлашдан камида 5 кун олдин даволашни тўхтатган пациентларда бу аралашувдан кейин 7 кун давомида йирик қон кетиши ҳолатларини тезлашиши кузатилмаган (фақат ацетилсалицил кислотасини қабул қилганда 5,3% га қарши клопидогрел + ацетилсалицил кислотасини қабул қилганда 4,4%). Аортокоронар шунтлашдан олдин охирги беш кун давомида антиагрегант даволашда қолган пациентларда аралашувдан кейин бу қон кетишларнинг тез-тезлиги 9,6% (клопидогрел + ацетилсалицил кислотаси) ва 6,3% ни (фақат ацетилсалицил кислотаси) ташкил этган.

Тез-тез эмас: ўлим билан якунланувчи қон кетиши¹; хаётга хавф солувчи қон кетиши [қонда гемоглобин даражасини 5 г/дл дан кўпроққа пасайиши билан кечувчи қон кетиши (CLARITY клиник тадқиқотининг маълумотларига кўра уларни ривожланиш тез-тезлиги “тез-тез” бўлган)¹, жаррохлик аралашувини талаб этувчи қон кетишлар¹; бош мия ички қон қуйилишлари (геморрагик инсультлар) (CLARITY клиник тадқиқотининг маълумотларига кўра уларни ривожланиш тез-тезлиги “тез-тез” бўлган)¹; инотроп препаратларни юборишни талаб этувчи қон кетишлар]¹; оғир қон кетишлар (кўпинча пурпура, бурундан қон кетишлар кузатилган; камроқ даражада гематурия ва кўз ички, асосанконъюнктивал қон қуйилишлар кузатилган)².

Кам ҳолларда: кўришни аҳамиятли ёмонлашиши билан кечувчи кўз ички қон қуилишлари, қорин парда орти қон қуйилишлари¹.

Тез-тезлиги номаълум (постмаркетинг қўллаш тажрибаси): қон кетишининг жиддий ҳолатлари², асосан тери², суяк, мушак тўқималари ва бўғимлар бўшлиғи (гемартроз)², кўз тўқималари (конъюнктивал, ички муҳит ва кўзнинг тўр пардаси)² қон қуйилишлари, нафас йўлларидан қон кетиши², қон тупуриш², бурундан қон кетиши², гематурия², операцион ярадан қон кетиши²; бош мия ички қон қуйилишлари³, шу жумладан ўлим билан якунланган ҳолатлар³, айниқса кекса ёшдаги пациентларда; ўлим билан якунланган қон кетишларнинг бошқа ҳолатлари (хусусан меъда-ичак йўлларидан қон кетишлар ва қорин парда орти қон қуйилишлари)².

Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар

Тез-тез эмас: периферик қонда тромбоцитларнинг сонини камайиши¹, периферик қонда тромбоцитларнинг сони ≤ 80х10⁹/л, лекин > 30х10⁹/л билан кечувчи оғир тромбоцитопения¹; лейкопения¹; периферик қонда нейтрофилларнинг сонини камайиши¹, эозинофилия¹, қон кетиш вақтини узайиши¹.

Кам ҳолларда: нейтропения¹, шу жумладан оғир нейтропения (< 0,45×10⁹/л)¹. Гарчи клопидогрелни қўллаганда миелотоксик хавф паст бўлганлигига қарамасдан, клопидогрел қабул қилаётган пациентда иситма ва бошқа инфекцион кўринишлар ривожланса уни кузатилишини эътиборга олиш керак.

Жуда кам ҳолларда: апластик анемия¹, периферик қонда тромбоцитлар сони ≤ 30х10⁹/л билан кечувчи оғир тромбоцитопения¹.

Тез-тезлиги номаълум (постмаркетинг қўллаш тажрибаси): тромбоцитопения³, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа етишмовчилиги бўлган пациентларда гемолитик анемия³, агранулоцитоз^2,3; апластик анемия^2,3/панцитопения^2,3, бицитопения³, суяк кўмигида қон яратилишини бузилиши³, нейтропения³, лейкопения³, гранулоцитопения³, анемия¹, орттирилган А гемофилия², тромботик тромбоцитопеник пурпура (ТТП)².

Марказий ва периферик нерв тизими томонидан бузилишлар

Тез-тез эмас: бош оғриғи¹, бош айланиши¹ ва парестезия¹.

Кам ҳолларда: вертиго¹.

Тез-тезлиги номаълум (постмаркетинг қўллаш тажрибаси): таъм билишни ўзгариши².

Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан бузилишлар

Тез-тез: меъда-ичакдан қон кетиши¹, диспепсия¹, абдоминал оғриқлар¹, диарея¹.

Тез-тез эмас: кўнгил айниши¹, гастрит¹, метеоризм¹, қабзият¹, қусиш¹, меъда яраси¹ ва ўн икки бармоқ ичак яра касаллиги¹.

Тез-тезлиги номаълум (постмаркетинг қўллаш тажрибаси): колит^2,3 (шу жумладан ярали колит ёки лимфоцитар колит)², панкреатит², стоматит², қизилўнгач ульцерацияси/перфорацияси³, эрозив гастрит³, эрозив дуоденит³, меъда ва/ёки ўн икки бармоқ ичак яраси ёки ярали перфорацияси³, гастралгия³ каби меъда-ичак йўлларининг юқори соҳаларини шикастланиши симптомлари (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг), ингичка ичак (оч ва ёнбош ичак)³ ва йўғон ичак (чамбар ва тўғри ичак)яраси³, ичак перфорацияси³ (бу реакциялар қон кетиши билан кечиши ёки кечмаслиги мумкин ва ацетилсалицил кислотасининг ҳар қандай дозаси қабул қилинганда юзага келиши мумкин, шунингдек мойил симптомлари бўлган ва анамнезида меъда-ичак йўллари томонидан жиддий асоратлари бўлган ҳам, бўлмаган ҳам пациентларда); ацетилсалицил кислотасига ўта юқори сезувчанлик билан боғлиқ ўткир панкреатит³.

Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан бузилишлар

Тез-тезлиги номаълум (постмаркетинг қўллаш тажрибаси): гепатит (ноинфекцион табиатли)², ўткир жигар етишмовчилиги², “жигар” ферментлари фаоллигини ошиши³, жигарни шикастланиши, асосан гепатоцеллюляр³, сурункали гепатит³.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар

Тез-тез эмас: тери тошмаси¹, қичишиш¹.

Тез-тезлиги номаълум (постмаркетинг қўллаш тажрибаси): макуло-папулёз, эритематоз ёки эксфолиатив тери тошмаси², эшакеми², қичишиш², ангионевротик шиш², беллёз дерматит (кўп шаклли эритема, Стивенс-Джонсон синдроми, токсик эпидермал некролиз)², ўткир тарқалган экзантематоз пустулёз², дорига ўта юқори сезувчанлик синдроми, эозинофилия ва тизимли кўринишлар билан кечувчи дори тошмаси (DRESS-синдром)², экзема², ясси темиратки², фиксацияланган тери тошмаси (терини якка ёки кўплаб ўзгаришлари, одатда препаратни навбатдаги қабул қилганда бир жойда пайдо бўладиган думалоқ ёки овал шаклли эритематоз бляшкалар кўринишида)³.

Иммун тизими томонидан

Тез-тезлиги номаълум (постмаркетинг қўллаш тажрибаси): анафилактоид реакциялар², зардоб касаллиги², бошқа тиенопиридинлар (тиклопидин, празугрел каби) билан кесишган ўта юқори сезувчанлик реакциялари² (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг), анафилактик шок³, овқат аллергияси симптомларини кучайиши³.

Руҳиятни бузилиши

Тез-тезлиги номаълум (постмаркетинг қўллаш тажрибаси): онгни чалкашиши², галююцинациялар².

Қон томирлар томонидан бузилишлар

Тез-тезлиги номаълум (постмаркетинг қўллаш тажрибаси): васкулит^2,3, шу жумладан Шенлейн-Генох пурпураси³, артериал босимни пасайиши².

Юрак томонидан бузилишлар

Тез-тезлиги номаълум (постмаркетинг қўллаш тажрибаси): ацетилсалицил кислотасига ўта юқори сезувчанлик билан боғлиқ Коунис синдроми (аллергик коронар синдром)³.

Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар

Тез-тезлиги номаълум (постмаркетинг қўллаш тажрибаси):бронхоспазм², интерстициал пневмонит², эозинофил пневмония², препаратни сурункали қабул қилганда ўта юқори сезувчанлик билан боғлиқ ўпканинг нокардиоген шиши³.

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар

Тез-тезлиги номаълум (постмаркетинг қўллаш тажрибаси): артралгия², артрит², миалгия².

Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан

Тез-тезлиги номаълум (постмаркетинг қўллаш тажрибаси): гломерулопатия, шу жумладан гломерулонефрит², буйрак етишмовчилиги³, буйрак функциясини ўткир бузилиши (айниқса аввал буйрак етишмовчилиги, декомпенсацияланган сурункали юрак етишмовчилиги, нефритик синдроми бўлган пациентларда ёки диуретикларни бир вақтда қабул қилаётган пациентларда)³.

Жинсий аъзолар ва сут безлари томонидан бузилишлар

Тез-тезлиги номаълум (постмаркетинг қўллаш тажрибаси): гинекомастия².

Умумий бузилишлар

Тез-тезлиги номаълум (постмаркетинг қўллаш тажрибаси): иситма².

Лаборатор ва инструментал маълумотлар

Тез-тезлиги номаълум (постмаркетинг қўллаш тажрибаси): жигарнинг функционал ҳолатининг биокимёвий кўрсаткичларини нормадан оғиши², қонда креатинин даражасини ошиши².

Моддалар алмашинуви ва озиқланиш томонидан бузилишлар

Тез-тезлиги номаълум (постмаркетинг қўллаш тажрибаси): гипогликемия³, подагра³.

Эшитиш аъзолари томонидан бузилишлар ва лабиринт бузилишлари

Тез-тезлиги номаълум (постмаркетинг қўллаш тажрибаси): эшитишни йўқолиши³, қулоқларда шовқин³.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

• Препаратнинг ҳар қандай таъсир этувчи ёки ёрдамчи моддаларига юқори сезувчанлик.
• Оғир жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью шкаласи бўйича 9 баллдан юқори).
• Препаратнинг таркибида ацетилсалицил кислотаси борлиги туфайли оғир буйрак етишмовчилиги (КК минутига 30 мл дан кам).
• Ўткир қон кетиши, масалан пептик ярадан қон кетиши ёки бош мия ички қон қуйилиши.
• Салицилатлар ва бошқа ностероид яллиғланишга қарши препаратларни (НЯҚП) қабул қилиш билан индукция қилинган бронхиал астма; препаратнинг таркибида ацетилсалицил кислотаси борлиги туфайли бронхиал астма, ринит ва бурун ва ёндош бўшлиқларининг қайталанувчи полипозини бирга кечиши.
• Мастоцитоз, бунда АСК оғир даражадаги юқори сезувчанлик реакцияларини, шу жумладан тери қопламаларини қизариши, артериал босимни пасайиши, тахикардия ва қусиш билан кечувчи шок ривожланиши мумкин (препаратнинг таркибида ацетилсалицил кислотаси борлиги туфайли).
• Кам учрайдиган наслий ҳолатлар: препаратнинг таркибида лактоза борлиги туфайли галактозани ўзлаштираолмаслик, лактаза танқислиги ёки глюкоза-галактоза мальабсорбция синдроми.
• Ҳомиладорлик ва эмизиш даври (“Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши” бўлимига қаранг).
• Болаларда қўллаш мумкин эмас (қўллашнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган).

Эҳтиёткорлик билан

• Қон кетишларга мойиллик бўлиши мумкин бўлган ўртача жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью шкаласи бўйича 7-9 балл).
• Енгил ва ўртача оғирлик даражасидаги буйрак етишмовчилиги (КК минутига 60-30 мл) (қўллаш бўйича чекланган клиник тажриба).
• Жароҳатлар, жаррохлик аралашувлари, шу жумладан инвазив кардиологик муолажалар ёки жаррохлик аралашувлари (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
• Қон кетишига, айниқса меъда-ичакдан (меъда ва ўн икки бармоқ ичак яра касаллиги ёки анамнезида меъда-ичакдан қон кетиши, меъда-ичак йўлларининг юқори қисмлари томонидан бузилиш симптомлари) ёки кўз ички қон кетишлари ривожланишига мойиллик кузатиладиган касалликларда.
• Яқинда ўтказилган бош мияда қон айланишини ўтувчан бузилиши ёки ишемик инсульт (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
• НЯҚП, шу жумладан циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) нинг селектив ингибиторларини бир вақтда қўллаш (“Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг).
• Варфарин, гепарин, IIb/IIIa гликопротеинларнинг ингибиторлари, серотонинни қайта қамраб олинишининг селектив ингибиторлари (СҚҚОСИ) ва тромболитик препаратлар бир вақтда қўллаш (“Дориларнинг ўзаро таъсири” ва “Махсус кўрсатмалар” бўлимларига қаранг).
• Анамнезда бронхиал астма ёки аллергияда (АСК га аллергик реакциялар ривожланишининг юқори хавфи).
• Подагра, гиперурикемияда (АСК, шу жумладан паст дозаларда қонда сийдик кислотасининг концентрациясини оширади).
• CYP2C19 изоферментининг фаоллигини генетик пасайиши бўлган пациентларда (бундай пациентларда клопидагрелни тавсия этилган дозаларда қўллаганда фаол метаболит кам миқдорда ҳосил бўлади ва уларда препаратнинг антиагрегант таъсири камроқ яққолликда бўлиши кузатилади, бундан ташқари ўткир коронар синдром ривожланганда ёки тери орқали коронар аралашувда CYP2C19 изоферментининг фаоллиги бўлган пациентларга нисбатан уларда миокард инфарктидан кейин юрак-қон томир томонидан асоратларнинг юқори тез-тезлиги кузатилади).
• Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа танқислиги бўлган пациентларда (гемолиз ривожланиши хавфи туфайли) (“Ножўя таъсирлари”, “Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
• Хафтада 20 мг дан паст дозада метотрексат билан бир вақтда қўллаганда (“Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг).
• Кесишган аллергия бўлиши мумкинлиги туфайли, анамнезида тиенопиридинларга (масалан тиклопидин, празугрелга) аллергик реакцияларга кўрсатмалар бўлганда эҳтиёткорлик билан қўлланади.

 

Дориларнинг ўзаро таъсири

Тромболитик препаратлар

Клопидогрел, фибринспецифик ёки нофибринспецифик тромболитик воситалар ва гепаринни бирга қўллашнинг хавфсизлиги ўткир миокард инфаркти бўлган пациентларда таҳлил қилинган. Клиник аҳамиятга эга бўлган қон кетишларнинг тез-тезлиги тромболитик препаратлар ва гепаринни АСК билан бирга қўлланилган ҳоллардагига ўхшаш бўлган. Плагрил^® А препарати ва тромболитик препаратларни бирга қўллаш юзасидан клиник маълумотларни етарли эмаслиги туфайли, уларни бирга буюрганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

IIb/IIIa гликопротеини ингибиторлари

IIb/IIIa гликопротеинлари ингибиторлари ва Плагрил^® А препарати орасида фармакодинамик ўзаро таъсир кузатилиши мумкин, бу қон кетиши ривожланишининг юқори хавфи (жароҳатларда ва жаррохлик аралашувларида ёки бошқа патологик ҳолатларда) бўлган пациентларда уларни бир вақтда қўллаганда эҳтиёткорликка риоя қилишни талаб этади (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

Гепарин

Соғлом кўнгиллилар иштирокида ўтказилган клиник тадқиқотлар маълумотларига кўра клопидогрелни қабул қилганда гепариннинг дозасини ўзгартириш талаб этилмаган ва унинг антикоагулянт таъсири ўзгармаган. Гепаринни бир вақтда қўллаш клопидогрелнинг тромбоцитларни агрегациясига ингибиция қилувчи таъсирини ўзгартирмаган. Плагрил^® А препарати ва гепарин орасида фармакодинамик ўзаро таъсир кузатилиши мумкин,бу қон кетиши ривожланишининг хавфини ошириши мумкин ва уларни бир вақтда қўллаганда эҳтиёткорликка риоя қилишни талаб этади (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

Билвосита антикоагулянтлар

Клопидогрел ва перорал антикоагулянтларни бир вақтда қабул қилиш қон кетиш жадаллигини ошириши мумкин, шунинг учун ушбу мажмуани қўллаш тавсия этилмайди. Клопидогрел 75 мг дозада варфариннинг фармакокинетикасига таъсир кўрсатмайди ва варфаринни узоқ вақт қабул қилувчи пациентларда Ҳалқаро нормаллашган нисбат (ХНН) кўрсаткичини ўзгартирмайди. Шунга қарамасдан, варфаринни клопидогрел билан бир вақтда қабул қилиш бу препаратларнинг гемостазга мустақил таъсири оқибатида қон кетиши хавфини ошириши мумкин.

Ностероид яллиғланишга қарши препаратлар (НЯҚП)

Соғлом кўнгиллилар иштирокида ўтказилган клиник тадқиқотларда клопидограл ва напроксенни бирга қўллаш меъда-ичак йўлларидан ярин қон кетишини оширган. Шунинг учун НЯҚП, шу жумладан ЦОГ-2 ингибиторларини Плагрил^® А препарати билан бирга қўллаш тавсия этилмайди (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

Экспериментал маълумотлар ибупрофен (8 соат вақт даври давомида дарҳол ажралиб чиқадиган шаклдаги 81 мг дозада АСК ни қабул қилишдан 30 минут олдин ёки кейин 400 мг дозада бир марта қабул қилганда) АСК нинг паст дозаларининг тромбоцитлар агрегациясига самарасини ингибиция қилиши мумкин. Лекин мунтазам қабул қилинмаганда ибупрофен АСК нинг антиагрегант таъсирига бирон-бир клиник аҳамиятли самара кўрсатмайди.

Серотонинни қайта қамраб олинишининг селектив ингибиторлари (СҚҚОСИ)

СҚҚОСИ тромбоцитлар фаоллашишини издан чиқариши ва қон кетиши ривожланиши хавфини оширганлиги туфайли, СҚҚОСИ ни клопидогрел билан бир вақтда қўллаш эҳтиёткорлик билан амалга оширилиши керак.

Клопидогрел билан бошқа мажмуавий даволаш

CYP2С9 изоферментининг кучли ва ўртача ингибиторлари

Клопидогрел ўзининг фаол метаболитигача қисман CYP2С9 изоферменти ёрдамида метаболизмга учраганлиги туфайли, бу изоферментнинг фаоллигини ингибиция қилувчи дори воситаларини қўллаш клопидогрелнинг фаол компонентининг концентрациясини пасайишига олиб келиши мумкин. Бу ўзаро таъсирнинг клиник аҳамияти номаълум. Эҳтиёткорлик чораси сифатида клопидогрел ва CYP2С9 изоферментининг кучли ёки ўртача ингибиторларини бир вақтда қўллашдан сақланиш керак. CYP2С9 изоферментининг кучли ёки ўртача ингибиторлари бўлиб омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вариконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол ҳисобланади. Клопидогрел билан CYP2С9 изоферментининг кучли ёки ўртача ингибиторлари ҳисобланган протон помпа ингибиторларини (масалан омепразол, эзомепразол) ни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди. Агар пациентга протон помпа ингибиторларини Плагрил^® А препарати билан бирга қўллаш зарурати бўлса, пантопразол ёки лансопразол каби CYP2С9 изоферментининг фаоллигига аҳамиятсиз таъсир кўрсатувчи протон помпа ингибиторларини қўллаш керак.

Фармакодинамик ва фармакокинетик ўзаро таъсирларни аниқлаш мақсадида клопидогрел ва бир вақтда қўлланадиган дори воситалари билан бир қатор клиник тадқиқотлар ўтказилган, улар қуйидагиларни намойиш қилган:

• клопидогрелни атенолол, нифедипин ёки бир вақтда қабул қилинадиган бу иккала дори воситалари билан бирга қабул қилганда клиник аҳамиятга эга фармакодинамик ўзаро таъсир кузатилмаган;
• фенобарбитал,циметидинваэстрогенларни бир вақтда қўллаш клопидогрелнинг фармакодинамикасига аҳамиятли таъсир кўрсатмаган;
• дигоксинватеофиллинни клопидогрел билан бирга қўлланилганда уларнинг фармакокинетик кўрсаткичлари ўзгармаган;
• антацид дори воситалари клопидогрелнинг сўрилишини камайтирмаган;
• одам жигари микросомалари билан ўтказилган тадқиқотлар жараёнида олинган маълумотлар клопидогрелнинг карбоксил метаболити CYP2С9 изоферментининг фаоллигини ингибиция қилиши мумкинлиги, бу CYP2С9 изоферменти ёрдамида метаболизмга учрайдиган айрим дори препаратларининг, масалан фенитоин, толбутамид ва айрим НЯҚП нинг қон плазмасидаги концентрациясини ошишига олиб келиши мумкинлигига қармасдан, фенитоин ва толбутамидни клопидогрел билан бир вақтда хавфсиз қўллаш мумкин (CAPRIE тадқиқоти).

АСК билан бошқа мажмуавий даволаш

АСК ни қуйидаги дори препаратлари билан ўзаро таъсири ҳақида хабар берилган:

Урикозурик дори препаратлари (сийдик кислотасини чиқарилишига ёрдам берувчи препаратлар: бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон)

АСК чиқарилиш даражасида сийдик кислотаси билан рақобат сабабли урикозурик самарани сусайтириши мумкин.

Метотрексат

Хафтада 20 мг дан юқори дозада қабул қилинаётган метотрексатни Плагрил^® А препарати билан бирга эҳтиёткорлик билан қўллаш керак, чунки препаратнинг таркибидаги АСК метотрексатнинг буйрак клиренсини камайтириши мумкин, бу ўз навбатида унинг миелотоксик таъсирини ошириши мумкин (“Эҳтиёткорлик билан” бўлимига қаранг).

Метамизол

Метамизол АСК билан бир вақтда қўлланилганда АСК нинг тромбоцитлар агрегациясига таъсирини камайтириши керак. Шунинг учун кардиопротектив таъсир учун АСК нинг паст дозаларини қабул қилаётган пациентларда бу мажмуани эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Ацетазоламид

Метаболик ацидоз ривожланиши хавфи ошиши туфайли, салицилатлар ва ацетазоламидни бир вақтда қўллаганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Ангиотензинга айлантирувчи фермент (ААФ) ингибиторлари, ацетазоламид, тиришишга қарши препаратлар (фенитоин ва вальпроат кислотаси), β-адреноблокаторлар, диуретиклар ва ичга қабул қилиш учун гипогликемик препаратлар

Бу препаратларнинг юқори (яллиғланишга қарши)дозаларда қўлланаётган АСК билан ўзаро таъсири кузатилиши мумкин.

Этанол

АСК билан бир вақтда қўлланилганда этанолни (алкоголни) кўп миқдорда сурункали истеъмол қилганда қон кетиши ривожланиши хавфи ошади (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

Клопидогрел ва АСК билан бошқа ўзаро таъсирлар

ААФ ингибиторлари, β-адреноблокаторлар, “секин” кальций каналлари блокаторлари, гиполипидемик препаратлар, вазодилататорлар, гипогликемик препаратлар (шу жумладан инсулин), тутқаноққа қарши препаратлар, гормонал ўринбосар даволаш ва GPIIb/IIIa гликопротеини рецепторлари блокаторлари

30000 дан зиёд пациентлар иштирокида ўтказилган клопидогрелни  ≤ 325 мг самарани бир маромда ушлаб турувчи дозада АСК билан мажмуада қўллаш бўйича клиник тадқиқотларда клиник аҳамиятли нохуш ўзаро таъсирлар аниқланмаган.

Махсус кўрсатмалар

Қон кетиш ва қон томонидан бузилишлар

Қон кетиши ва қон томонидан бузилишлар ривожланиши хавфи (“Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг) туфайли, даволаш жараёнида қон кетишига гумон қилувчи клиник симптомлари пайдо бўлган ҳолларда шошилинч равишда қоннинг умумий клиник таҳлилини ўтказиш, фаоллашган қисман тромбопластин вақтини (ФҚТВ), тромбоцитлар сони, тромбоцитларнинг функционал фаоллиги кўрсаткичларини аниқлаш ва бошқа зарур текширувларни ўтказиш керак.

Плагрил^® А препаратининг таркибида иккита антиагрегант воситаларни мавжудлиги туфайли, жароҳатлар, жаррохлик аралашувлари ёки бошқа патологик ҳолатлар туфайли қон кетишини юқори хавфи бўлган пациентларда, шунингдек НЯҚП (шу жумладан ЦОГ-2 ингибиторларини), гепарин, IIb/IIIa гликопротеини ингибиторлари, СҚҚОСИ ва тромболитик воситаларни қабул қилаётган пациентларда эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Қон кетиши, шу жумладан яширин қон кетиши юзасидан, айниқса даволашнинг биринчи хафтаси давомида ва/ёки инвазив кардиологик муолажалар/жаррохлик аралашувларидан кейин пациентларни синчковлик билан кузатиш керак. Плагрил^® А препаратини билвосита антикоагулянтлар билан бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди, чунки бу қон кетиши жадаллигини ошириши мумкин (“Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг), шунинг учун айрим клиник ҳолатлар (юрак чап қоринчасидаги флотация қилувчи тромб, хилпилловчи аритмияси бўлган пациентларда стентлаш ёки билвосита таъсирга эга антикоагулянтларни буюриш учун бошқа кўрсатмалар) дан ташқари Плагрил^® А препарати ва варфаринни бирга қўллаш тавсия этилмайди.

Агар пациентга режали жаррохлик аралашуви режалаштирилган бўлса ва бунда антитромботик самарага эришиш зарурати бўлмаса, операциядан 7 кун олдин Плагрил^® А препарати бекор қилиш керак. Плагрил^® А қон кетиш вақтини оширади ва қон кетишлар, айниқса меъда-ичак йўлларидан қон кетиши ва кўз ички қон қуйилишлари ривожланишига мойил касалликлар ва ҳолатлари бўлган пациентларда эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Пациентлар Плагрил^® А препаратини қабул қилганда қон кетишини тўхтатиш учун одатдагидан кўпроқ вақт талаб этилиши мумкин ва уларда жойлашиши ва давомийлиги бўйича одатдаги бўлмаган қон кетиши ривожланганда даволовчи шифокорига хабар бериш кераклиги ҳақида огоҳлантириш керак. Ҳар қандай жаррохлик аралашувидан олдин ва ҳар қандай янги дори препаратини қабул қилишдан олдин пациентлар Плагрил^® А препаратини қабул қилишлари ҳақида шифокорга (шу жумладан стоматологга) хабар беришлари керак.

Тромботик тромбоцитопеник пурпура

Клопидогрелни қўллагандан кейин жуда кам ҳолларда неврологик бузилишлар, буйрак функциясини бузилиши ва иситма билан кечувчи тромбоцитопения ва микроангиопатик гемолитик анемия билан характерланувчи тромботик тромбоцитопеник пурпура (ТТП) ривожланиши ҳолатлари кузатилган. ТТП дарҳол даволашни, шу жумладан плазмаферезни талаб этувчи хаёт учун хавф солувчи потенциал хавфли ҳолат ҳисобланади.

Орттирилган гемофилия

Клопидогрелни қабул қилганда орттирилган гемофилия ривожланган ҳолатлар ҳақида хабар берилган. Қон кетиши билан кечувчи ёки кечмайдиган фаоллашган қисман тромбопластин вақтини алоҳида ошиши тасдиқланган ҳолатларда орттирилган гемофилия ривожланганлиги ҳақидаги масалани кўриб чиқиш керак. Орттирилган гемофилия ташҳиси тасдиқланган пациентлар кузатилиши ва бу касаллик бўйича мутахассисда даволаниши ва клопидогрел қабул қилишни тўхтатишлари керак.

Тиенопиридинлар орасида кесишган аллергик ва/ёки гематологик реакциялар

Пациентларда аввал бошқа тиенопиридинларга (тиклопидин, празугрел каби) аллергик ва/ёки гематологик реакциялар мавжудлиги юзасидан анамнез тўплаш керак, чунки тиенопиридинлар орасида кесишган аллергик ва/ёки гематологик реакциялар ҳақида хабар берилган (“Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг). Тиенопиридинлар ўртача ва оғир аллергик реакциялар (тошма, ангионевротик шиш) ёки гематологик реакциялар (тромбоцитопения ва нейтропения каби) чақириши мумкин. Тиенопиридинлар гуруҳига мансуб препаратлардан бирига аввал аллергик ва/ёки гематологик реакциялар кузатилган пациентлар тиенопиридинлар гуруҳига мансуб бошқа препаратга шундай реакциялар ривожланишининг юқори хавфига эга бўлишлари мумкин. Кесишган аллергик ва/ёки гематологик реакциялар мониторинги тавсия этилади.

Яқинда ўтказилган ишемик инсульт

Яқинда ўтказилган бош мияда қон айланишини ўткинчи бузилиши ёки инсульти бўлган ишемик асоратлар ривожланишининг юқори хавфига эга пациентларда ацетилсалицил кислотаси ва клопидогрел мажмуаси йирик қон кетишлар ривожланиши хавфини оширади. Шунинг учун бундай пациентларда Плагрил^® А препарати эҳтиёткорлик билан ва фақат уни қўллашдан клиник фойда исботланган ҳоллардагина қўлланади.

Меъда-ичак йўлларига таъсири

Меъда ва ўн икки бармоқ ичак яра касаллиги ёки анамнезида меъда-ичакдан қон кетиши бўлган пациентларда ёки ҳатто меъданинг ярали шикастланишининг кўринишлари бўлиши мумкин бўлган меъда-ичак йўлларининг юқори қисмлари томонидан аҳамиятсиз симптомлари бўлган пациентларда Плагрил^® А препаратини эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Плагрил^® А препарати билан даволашнинг ҳар қандай вақтида гастралгия, жиғилдон қайнаши, кўнгил айниши, қусиш ва меъда-ичакдан қон кетиши каби меъда-ичак йўлларининг юқори қисмлари томонидан симптомлар юзага келиши мумкин. Плагрил^® А препарати билан даволаганда диспептик бузилишлар каби меъда-ичак йўллари томонидан аҳамиятсиз ножўя самаралар кам ҳолларда учрашлигига қарамасдан, шифокор бундай ҳолларда ҳар доим ҳатто анамнезида меъда-ичак йўллари томонидан патологиялар йўқлигида ҳам меъда-ичак йўллари шиллиқ қаватида яра пайдо бўлиши ва қон кетишини инкор этиши керак.

CYP2С9 изоферментининг функционал фаоллиги

CYP2С9 изоферментининг метаболик фаоллиги паст бўлган пациентларда клопидогрелни тавсия этилган дозаларда қўлланилганда клопидогрелнинг фаол метаболити кам ҳосил бўлади, унинг тромбоцитлар функциясига самараси камаяди. Шунинг учун ўткир коронар синдроми ёки тери орқали коронар аралашув ўтказаётган ва клопидогрел қабул қилаётган бундай пациентлар CYP2С9 изоферментининг фаоллиги нормал бўлган пациентларга нисбатан юрак-қон томир тизими томонидан асоратларнинг юқори тез-тезлигига эга бўлишлари мумкин.

Бошқалар

• Ацетилсалицил кислотаси ва одатда болаларда инфекциянинг продромал даврида кузатилидиган хаёт учун хавфли Рея синдроми (энцефалопатия ва жигар етишмовчилигини тез ривожланиши билан кечувчи жигарнинг ёғли ўткир дистрофияси) орасида ўзаро боғлиқлик бўлиши мумкин.
• Препаратнинг таркибида ацетилсалицил кислотаси мавжудлиги туфайли, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа танқислиги бўлган пациентларга Плагрил^® А препаратини синчков тиббий кузатув остида буюриш керак (гемолиз ривожланиши хавфи туфайли) (“Эҳтиёткорлик билан”, “Ножўя таъсирлари” бўлимларига қаранг).
• Препарат гидрогенланган канакунжут мойи сақлайди, бу меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар ёки диарея чақириши мумкин.
• Препаратнинг таркибида АСК мавжудлиги туфайли, Плагрил^® А препаратини қабул қилиш вақтида пациентлар алкоголнинг кўп миқдорини сурункали истеъмол қилганда қон кетиши ривожланиши хавфини ошиши ҳақида огоҳлантирилишлари керак.
• Галактозани ўзлаштирилишини кам учрайдиган наслий бузилишлари, лактаза танқислиги ёки глюкоза-галактоза мальабсорбция синдроми бўлган пациентларга Плагрил^® А препаратини қабул қилиш тавсия этилмайди.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши

Ҳомиладорлик

Эҳтиёткорлик чораси сифатида Плагрил^® А препаратини ҳомиладорликнинг биринчи иккита уч ойлигида қўллаш мумкин эмас, аёлнинг клиник ҳолати клопидогрелни АСК билан мажмуада қўллаш талаб этишидан ташқари. Таркибида АСК мавжудлиги туфайли, препаратни ҳомиладорликнинг учинчи уч ойлигида қўллаш мумкин эмас.

Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар клопидогрелда ҳомиладорликни кечиши, эмбрионал ривожланиш, туғруқ ва постнатал ривожланишга бевосита ҳам, билвосита ҳам нохуш самараларни аниқламаган. Лекин ҳомиладор аёлларда хажми бўйича етарли ва назоратли клиник тадқиқотлар ўтказилмаган. АСК да тератоген таъсир аниқланган, гарчи клиник тадқиқотларда акушерликда чекланган даражада қўлланадиган ва истисослашган мониторингни талаб этувчи АСК нинг суткада 100 мг гача дозалари хавфсизлигини намойиш қилган.

Эмизиш даври

Плагрил^® А препарати билан даволаганда эмизишни тўхтатиш керак, чунки ацетилсалицил кислотаси кўкрак сутига кириши аниқланган, каламушларда ўтказилган тадқиқотлар эса, клопидогрел ва/ёки унинг метаболитлари ҳам лактация давридаги каламушларда кўкрак сути билан чиқарилишини намойиш қилган.

Транспорт воситаларини бошқариш ва диққатни юқори жамлаш ва психомотор реакцияларнинг тезлигини талаб этувчи фаолият турлари билан шуғулланиш қобилиятига таъсири

Плагрил^® А транспорт воситаларини бошқариш ва диққатни юқори жамлаш ва психомотор реакцияларнинг тезлигини талаб этувчи фаолият турлари билан шуғулланиш қобилиятига аҳамиятли таъсир кўрсатмайди. Лекин пациентда нерв тизими ва руҳият томонидан нохуш ножўя реакциялар юзага келган ҳолларда диққатни жамлаш ва психомотор реакцияларнинг тезлиги пасайиши мумкин, бу бундай фаолият турлари билан шуғулланишга тўсқинлик қилиши мумкин. Бундай ҳолларда потенциал хавфли фаолият турлари билан шуғулланиш имконини шифокор хал қилиши керак.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Клопидогрел дозасини ошириб юборилишини симптомлари ва даволаш

Клопидогрел дозасини ошириб юборилиши қон кетиш вақтини узайиши, кейинчалик қон кетиши ривожланиши кўринишидаги асоратларга олиб келиши мумкин. Қон кетиши юзага келганда тегишли даволашни ўтказиш талаб этилади. Клопидогрелнинг антидоти аниқланмаган. Агар узайган қон кетиш вақтини тез мувофиқлаштириш зарур бўлса, тромбоцитар массани қуйиш тавсия этилади.

Ацетилсалицил кислотаси дозасини ошириб юборилишини симптомлари ва даволаш

Дозани ошириб юборилишининг ўртача даражаси: бош айланиши, қулоқларда шанғиллаш, онгни чалкашиши ва меъда-ичак йўллари томонидан симптомлар (кўнгил айниши, қусиш ва меъда соҳасида оғриқ).

Оғир интоксикация симптомлари аниқланганда кислота-ишқор мувозанатини оғир бузилишлари юзага келади. Дастлаб юзага келадиган гипервентиляция нафас бузилиши оқибатидаги алкалоз ривожланишига олиб келади. Сўнгра нафас бузилиши оқибатидаги алкалозни нафас марказларига ингибиция қилувчи таъсири оқибатида нафас бузилиши оқибатидаги ацидоз ривожланади. Шунингдек қонда салицитларнинг мавжудлиги туфайли метаболик ацидоз ҳам ривожланади. Бундан ташқари қуйидаги симптомлар пайдо бўлади: гипертермия ва дегидратацияга олиб келувчи кўп терлаш, ҳаракат безовталиги, тиришишлар, галлюцинациялар ва гипогликемия ривожланиши. Нерв тизимини бостирилиши кома, коллапс ривожланиши ва нафасни тўхташига олиб келиши мумкин. Ацетилсалицил кислотасининг летал дозаси 25-30 г. Салицилатнинг қон плазмасидаги концентрацияси 300 мг/л (1,67 ммоль/л) дан юқорилиги интоксикация мавжудлигини тасдиқлайди. АСК дозасини ўткир ва сурункали ошириб юборилишида ўпканинг нокардиоген шиши ривожланиши мумкин (“Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг). Дозани оғир ошириб юборилиши симптомлари аниқланганда госпитализация талаб этилади. Дозани ўртача ошириб юборилганда қусишни сунъий чақириш, муваффақиятсиз бўлганда меъдани ювишга уриниш керак. Шундан сўнг фаоллаштирилган кўмир (адсорбент) ва тузли сурги воситаларни ичга (агар пациент юта олса) ёки акс ҳолда меъдага зонд орқали юбориш керак.

Салицилатларни чиқарилишини тезлаштириш учун сийдикни жадал ишқорийлаштириш мақсадида 250 ммоль натрий бикарбонатини 3 соат давомида сийдикнинг рН ва кислота-ишқор ҳолатини назорати остида вена ичига томчилаб юбориш кўрсатилган. Дозани оғир ошириб юборилишини мақсадга мувофиқ даволаш бўлиб гемодиализ ёки перитонеал диализ ҳисобланади. Зарурати бўлганида интоксикациянинг бошқа кўринишларини симптоматик даволаш ўтказилади.

Чиқарилиш шакли

Ажралиб чиқиши модификацияланган капсулалар, 75 мг + 75 мг.

10 капсуладан (ПВХ/АЛ/ПА) фольгали/алюмин фольгали блистерда.

3 блистер қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутида.

 

Сақлаш шароити

25°С дан юқори бўлмаган ҳароратда.

 

Яроқлилик муддати

3 йил.

 

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.