ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ГЕПАВИЛ

GEPAVIL

Препаратнинг савдо номи: Гепавил

Дори шакли: инфузия учун эритма

Таркиби:

Таърифи: тиниқ, оч сариқ рангдан то жигарранг тусли сариқ рангли эритма.

Фармакотерапевтик гуруҳи: Вена ичига юбориш учун эритмалар. Парентерал озиқлантириш учун эритмалар. Аминокислоталар. Гепатопротекторлар.

АТХ коди: В05ВА01.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Гепавил инфузия учун эритмаси бир қатор оқсиллар ва бошқа биологик муҳим компонентлар синтези учун керак бўлган тармоқланган ён занжирли 3 та алмаштириб бўлмайдиган аминокислоталар: L-валин, L-изолейцин, L-лейцин сақлайди. Тармоқланган аминокислоталар ароматик аминокислоталар алмашинуви турғунлигини таъминлайди, мушакларда, жигарда оқсиллар ва марказий нерв тизимида нейромедиаторлар алмашинувига ижобий таъсир кўрсатади. Циррозлар ривожланиш хавф омили бўлган мальнутриция компенсацияси устида олиб борилган изланишлар, тармоқланган ён занжирли алмаштириб бўлмайдиган аминокислоталарни қўллаш орқали мальнутрицияни муваффаққиятли компенсация қилиш жигар циррозларидаги ўлимни камайтириши мумкинлигини кўрсатди. Тармоқланган ён занжирли алмаштириб бўлмайдиган аминокислоталардан фойланадиган ҳолатларга манфий азот баланси, метаболик кучланиш (гиперметаболизм), оқсилларга интолерантлик (жигар циррозлари) ҳолатлари киради. Тармоқланган алмаштириб бўлмайдиган аминокислоталарнинг кекса ва қария ёшлардаги шахсларда сакропения ривожланишида ҳимоявий самараси аниқланган. Тармоқланган ён занжирли аминокислоталарни жигар циррози бўлган пациентларга инфузия орқали юборилганда қонда юборилганган аминокислоталар миқдори ошганлиги ва ароматик аминокислоталар ва метионинни камайиши кўрсатилган, бунда жигар энцефалопатияси ва электроэнцефалограмма кўрсаткичлари яхшиланган. Скелет мушакларидаги in vitro текширишларида Гепавил препаратининг учта аминокислотасидан лейцин асосий оқсил синтези индукция қилиш учун жавобгарлиги янги аниқланган. Лейциннинг оқсил синтезида рағбатлантирувчи самараси мРНК трансляцияси индукция қилиш орқали амалга ошади. Бунда рибосома оқсили фосфорланиши, киназа S6, (eIF) 4E инициация омили фаоллашиши каби кўпчилик механизмлар мавжуд. Бу жараён сут эмизувчиларда асосий компонент ва унинг фосфорланишига ёрдам берувчи сифатида mTOR (mammalian target of rapamycin) деб номланган оқсил аҳамиятга эга. Фақат ён занжири тармоқланган аминокислоталар, бошқа аминокислоталардан, бошқа гидрофоб аминокислоталардан фарқли, оқсил структурасини ушлаб туришга бўлган талабни қондиради ва оқсиллар деградацияси тезлигини пасайтириб, уларнинг табиий структурасини сақлаши аниқланган. Бундай ташқари, тармоқланган ён занжирли аминокислоталар оқсил протеолизини камайтиради ва бу самара уларнинг атрогин-1 (atrogin-1) га инсулинга ўхшаш таъсири билан боғлиқ бўлиши мумкин.

Фармакокинетикаси

Нишонланган лейцинни бир марта оқим билан вена ичига юборилгандан 10 минут ўтгандан кейин, унинг қондаги миқдори вена ичига юборишдан олдинги миқдорига нисбатан ишонарли даражада фарқ қилмайди. Лейциннинг Т_1/2 (соғ одамларда) 5-15 минутни ташкил этади. Вена ичига юборилгандан 30 минутдан кейин, тахминан 50% лейцин аъзоларда тўпланади, асосан скелет мушакларида ва жигарда. Вена ичига юборилгандан 4 соатдан кейин эса, ҳамма лейцин аъзоларда тақсимланади, бунда 60% лейцин тўлиқ метаболизмга учрайди, метаболизм маҳсулотлари эса нафас орқали чиқиб кетаётган СО₂ да аниқланади. Нишонланган валин ва лейцинни вена ичига юборилганда, уларнинг фармакокинетикаси амалда соғ одамлар ва циррози бўлган пациентларникидан фарқ қилмайди. Одамларда нишонланган валин, лейцин ва изолейцин билан ўтказилган тадқиқотлар, уларнинг катта қисми, яъни 70%, биринчи навбатда скелет мушакларига ўтади, лекин пайдо бўлган кето-ҳосилалар миқдори юқори эмас.

Алоҳида L-валин (600 ммол/мин), L-изолейцин (150 ммол/мин), L-лейцин
(300 ммол/мин) аминокислоталарни ва шу аминокислоталар аралашмасини
(270 ммол/мин), вена орқали инфузиясида қуйидагилар аниқланган:

• валин ва изолейцинни алоҳида инфузияси қон плазмасида шу аминокислоталарнинг миқдорини 6-22 марта ошишига олиб келади. Бунда, фақат валинни алоҳида инфузияси қонда тирозин миқдори камайиши билан кечади.
• изолейцинни вена орқали инфузияси қонда унинг миқдори 6 бараварга ошишига ва тирозин (35% бошланиш даражасидан) фенилаланин (35% га), метионин (50% га), валин (40% га) ва изолейцин (55% га) миқдорининг камайишига олиб келади.
• валин, лейцин ва изолейцин аралашмаси инфузияси бу аминокислоталарнинг қондаги миқдорини ошишига ва шу билан бир қаторда тирозин (дастлабки даражадан 50% га), фенилаланин (50% га) ва метионин (35% га) камайишига олиб келади ва бу камайиши инфузия тамом бўлгандан кейин 2 соат давомида сақланиб туради.

Ён занжирли тармоқланган аминокислоталар бош мия тўқимасидан глютамин ва аммиакли чиқарилишида иштирок этади, шу орқали глютамин ва аммиакнинг нейротоксик таъсирини йўқотади.

Ён занжирли тармоқланган аминокислоталар фармакокинетикасини нишонланган фенилаланин оксидланиши даражаси бўйича баҳолаш, учта аминокислоталар валин, лейцин ва изолейцинни бирга юбориш энг оптимал ҳисобланади. Бунда концентрацинни қонда лейцин концентрациясининг юқорилиги валин ва изолейцин камайиши ва тегишли дегидрогеназалар фаоллиги ошиши билан намоён бўлиши аниқланган. Бу маълумотлар Гепавил препаратида ҳам мавжуд бўлган ён занжирли учта аминокислоталарни тегишли нисбатда бирга юборилиши кераклигини кўрсатади.

Ён занжирли тармоқлари аминокислоталар ўртача суткалик дозасини ҳисоблаш уларни вена ичига юборишдаги 10 тадқиқотларда келтирилган маълумотларга кўра маълумки даволовчи таъсирни олишга эришиш учун қуйидаги ўртача суткалик доза қўлланилади: суткада 1 кг тана вазнига – 0,43 г, минимал 1 кг тана вазнга – 0,15 г, максимал – 0,8 г ўзгаришлар билан.

Биотрансформацияси

Ён занжирли тармоқланган аминокислоталар катаболизмнинг биринчи босқичлари учта аминокислоталар учун умумий, яъни тегишли аминотрансферазалар ва дегидрогеназалар орқали тегишли кето ҳосилалар пайдо бўлиши (ВСКD) билан амалга ошади. Бунда аминотрансферазаларнинг ҳам цитозол, ҳам митохоидриал изоферментлари идентификация қилинган. Уларнинг кейинги метаболизми фарқ қилади ва биринчи навбатда охирги маҳсулотлар (глюкоза ва/ёки кетон таначалари) пайдо бўлиш даражаси билан характерланади.

Ён занжирли тармоқланган аминокислоталар катаболизми аллостерик ва ковалент механизмлар билан махсус равишда бошқариб туради.

ВСКD мембрана структураларига таъсир этиш асосини ташкил этувчи фосфорланиши ингибиция қилади ва дефосфорланишни фаоллаштиради.

ВСКD ўзи метаболик фаоллиги даражаси бўйича қуйидаги тақсимланишга эга: унинг энг кўп қисми скелет мушакларига (60-70%) тўғри келади, ёғ тўқимасига (15-20%) ва кам миқдори жигарда тўпланган (10%).

Тақсимланиши

Валин, лейцин ва изолейцин аралашмасини вена ичига юборилганда бу аминокислоталар ва асосан лейцин скелет мушаклари ва жигарда тўпланади. Лекин вена ичига юборилгандан 4 соатдан кейин 60% лейцин тўлиқ метаболизмга учрайди ва метаболизм маҳсулотлари чиқарилаётган СО₂ да аниқланади.

Чиқарилиши

Ён занжири тармоқланган аминокислоталарни юборилганда аминокислоталарнинг мутлоқ чиқарилиши аминокислоталар катта кўрсаткичлардан кичигига қараб қуйидагича ўзгариб боради: глютамин, серин, глицин, треонин, гистидин, аланин, аргинин, тирозин, валин, литионин, изолейцин, фенилаланин ва лизин.

Қўлланилиши

Гепавил ён занжири тармоқланган аминокислоталарнинг одам учун манбаи сифатида жигар сурункали диффуз касалликлари, буйрак сурункали касалликларида, кексаларда, компонентлар синтези етишмовчилигида буюрилади:

• мальнутриция ёки порто тизимли энцефалопатия белгилари билан ёки усиз кечадиган жигар фаолияти бузилишлари (жигар етишмовчилиги) да даволаш ёки парентерал озиқлантириш (углеводлар ёки ёғ эмульсиялари эритмалари каби қўшимча компонентларни юборишга қараб қисман ёки тўлиқ).

Қўллаш усули ва дозалари

Вена ичига, секин, тезлиги 3 соат 400 мл дан ошмаслиги керак ва у тахминан минутига
2,2 мл га тўғри келади. Препарат дозаси пациент ҳолати ва касаллик оғирлик даражасига қараб шахсий равишда белгиланади.

Катталар:

Препаратни фаол компонентлари ён занжири тармоқланган аминокислоталарнинг суткалик дозаси ўзгариши суткада тана вазнига 0,15 дан то 0,25 г/кг тўғри келади. Ўртача суткалик дозаси – суткада тана вазнига 0,2 г. Тана вазнига 0,15-0,25 г/кг суткадаги дозаси Гепавил эритмаси препарати учун суткада тана вазнига 6,2-10,4 мл/кг тўғри келади. Максимал доза масса 70 кг бўлганда суткада тана вазнига 14,5 мл/кг ёки 1015 мл Гепавил препаратига тўғри келади. Тана вазни индекси 29,9 дан катта бўлган пациентларга дозани идеал тана вазнидан келиб чиқиб ҳисоблаш керак.

Ён занжири тармоқланган аминокислоталарга талаби катта бўлган пациентларга препаратнинг юқорироқ дозаларини ишлатиш мумкин.

Клиник тадқиқотлар кўрсатдики, манфий азот баланси ҳолатида бўлган пациентлар тарқалган занжирли аминокислоталарни суткада 1 кг тана вазнига 0,7 г гача ўзлаштира олишлари мумкин. Лекин, ён занжири тармоқланган аминокислоталар дозаси конкрет пациентга унинг ҳолати, метаболик статуси ва ён занжири тармоқланган аминокислоталар танқислигини компенсация қилиш зарурлигини ҳисобга олган ҳолда, шифокор томонидан белгиланади.

Гепавил препарати билан даволаш давомийлиги шахсий самарадорлиги ва хавфсизлигини ҳисобга олган ҳолда шифокор томонидан белгиланади.

Ножўя таъсирлари

Гепавил препаратини дозалаш бўйича кўрсатмалар ва тавсиялар асосида қўлланганда, ножўя таъсирлар кам ривожланади.

Кам ҳолатларда кўнгил айниши, қусиш, қизиб кетиш ҳисси ва кўп терлаш каби белгилар Гепавилни максимал тавсия қилинган 3,5 мл минутига дан кўп тезликда юборилганда келиб чиқади. Вена ичига юборилганда жигар ферментлари кўрсаткичлари ошиши мумкин, бундай ҳолатларда жигар ферментларини назорат қилиш керак. Препаратнинг фаол компонентларига нисбатан юқори сезувчанлик реакциялари бўлиши мумкин. Ҳамма инфузион эритмаларни вена ичига юборилгандаги каби диурезни кучайиши, агар периферик веналар орқали узоқ вақт юборилса, тромбофлебит келиб чиқиши мумкин. Агар бир венани кўп маротаба пункция қилинса, флебит ривожланиши мумкин.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

• препаратнинг компонентларига нисбатан ўта юқори сезувчанлик;
• “сийдик заранг сиропи кўринишида”, аминоацидурия ва бошқалар каби аминокислоталар метаболизмини наслий бузилишлари;
• уремия билан кечадиган буйракнинг тикланмайдиган шикастланишлари: ҳар қандай этиологияли нефритик синдром (шу жумлаан тез авж олиб борадиган, сурункали), ҳар қандай этиологияли тубулоинтерстициал нефрит (шу жумладан ўткир ва сурункали) наслий нефропатия, обструктив уропатия ва рефлюкс-уропатия, буйракнинг тубулоинтерстициал ва тубуляр шикастланишлари (шу жумладан дори воситалари ва оғир металлар чақирган), бужмайган буйрак, кичик буйрак, буйрак ишемияси ва инфаркти, буйрак кистаси, гемолитик-уремик синдром, экстраренал уремия;
• қандли диабет;
• гипергидратация, гипонатриемия ҳолатлари, гипокалиемия билан кечувчи ҳолатлар;
• ўткир ёки нимўткир фульминант гепатит;
• декомпенсация босқичидаги сурункали юрак етишмовчилиги;
• ҳомиладорлик;
• лактация даври;
• болалар ва 18 ёшгача бўлган ўсмирларда қўллаш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Тавсия этилган дозада Гепавил инфузион эритмасидаги аминокислоталар ўзаро таъсир этмайди, шунингдек, бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири тўғрисида маълумотлар йўқ.

Инфузион эритмаларнинг катта ҳажмларини, суткада 1,0 л дан ортиқ, юбориш электролит бузилишлари ва кислота-ишқор мувозанатини бузилишлари билан кечади ва уларни компенсация қилиш учун қўшимча электролитлар юбориш керак.

Аминокислоталарни қўшимча юбориш пациентда керак бўлган суткалик калорияни таъминлангандагина амалга оширилиши мумкин, акс ҳолда аминокислоталар самараси пасаяди.

Эритмаларни периферик вена орқали инфузия қилиш асептикага риоя қилиш, игнанинг венада керакли ҳолатда туришини талаб қилади. Венепункция қилинадиган жой тери шикастланишлари ва инфекция йўқлигига синчиклаб текширилиши ва венепункциядан олдин ишлов берилган бўлиши керак. Флебит ривожланиши мумкин, шунинг учун эритма юбориладиган вена ҳолатини ҳар куни баҳолаб туриш керак. Флебит белгилари пайдо бўлса, эритмани флебит билан шикастланган венага юбориш мумкин эмас.

Гепавил препарати эритмасининг бошқа инфузион эритмалар билан мутаносиблиги номаълум, шунинг учун инфузия учун Гепавил эритмасини бошқа инфузион эритмалар билан аралаштириш мумкин эмас ва инфузия учун Гепавил эритмаси хиралашганда, ранги ўзгарганда ва чўкма ҳосил бўлганда юборилмайди.

Махсус кўрсатмалар

Гепавилни катта хажмда (суткада 1,0 л ва ундан кўп) киритиш ёки узоқ вақт давомида юборилганда (ҳар куни 10 кундан ортиқ) қонда глюкоза, электролитлар, альбумин, умумий оқсил миқдори, кислота ишқор мувозанати, АСАТ, АЛАТ, ИФ, креатинин, мочевина миқдорини назорат қилиб туриш керак.

Педиатрияда қўлланилиши

Гепавил препаратининг болалар учун хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. Препаратнинг фаол компонентлари бўйича мавжуд бўлган маълумотлар препаратни 12 ёшдан кичик бўлган болаларда эҳтиёткорлик билан қўллаш кераклигини кўрсатади.

Кекса ва қари пациентларда қўлланилиши

Дозага ёшга қараб тузатиш киритиш зарурати йўқ.

Жигар фаолияти бузилиши бўлган пациентларда қўлланиши

Препарат фаол компонентлари таъсирнинг ўзига хос хусусиятлари тўғрисидаги маълум бўлган маълумотлар препаратни жигар фаолияти бузилиши бўлган пациентларда қўллашга имконият яратади.

Буйрак фаолияти бузилиши бўлган пациентларда қўлланиши

Препарат буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда эҳтиёткорлик билан қўлланади. Препарат фаол компонентларини (тармоқланган аминокислоталар) диализда бўлган буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда қўллаш мумкинлиги тўғрисида нашр қилинган маълумотлар бор.

Ҳомиладорлик ва лактация даврида қўлланиши

Гепавил эритмаси учун ҳомиладорлик даврида репродуктив фаолияти ҳайвонларда ёки клиник тадқиқотларда ўрганилмаган. Лекин, тармоқланган аминокислоталарнинг эритмасини (Гепавил препаратининг фаол компонентлари) аёлларда ҳомиладорлик даврида муваффақиятли ва ишончли қўлланилгани тўғрисида ҳисоботлар берилган. Тарқалган алмаштириб бўлмайдиган аминокислоталарнинг ҳомила ривожланишига ва ҳомиладорнинг ҳолатига нохуш таъсири тўғрисида чоп этилган ахборотлар йўқ.

Гепавил ҳомиладорликдан мустасно ҳолатларда, яъни аниқ клиник кўрсатмалар, масалан, ҳомиладор аёлда мальнутриция синдроми билан кечувчи жигар циррозида қўлланиши мумкин. Тармоқланган алмаштириб бўлмадиган аминокислоталарнинг эмизишда она сут ўтиши тўғрисида маълумотлар йўқ.

Автомобилни ва мураккаб механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Препаратнинг фаол компонентлари автомобил ҳайдаш ва потенциал хавфли механизмларни бошқариш қобилиятига таъсир этмайди.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Аминокислоталарни вена ичига юбориш сийдик билан мис ва руҳнинг кўп чиқиши билан давом этиши мумкин, буни узоқ вақт вена орқали озиқлантираётган пайтда микроэлементларни буюришда шу ҳолатни ҳисобга олиш керак.

Доза ошириб юборилишининг ўзига хос салбий реакциялари таърифланмасин.

Чиқарилиш шакли

200 мл дан бутилкаларда №1 ёки № 40, 400 мл дан бутилкаларда №1 ёки №24 ўрамда.

Сақлаш шароити

Ёруғликдан ҳимояланган жойда, 25^оС дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

2 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Шифохона шароитида қўлланилади.