ҚЎЛЛАШ УЧУН ЙЎРИҚНОМА
ВИРЕАД®
VIREAD®
Препаратнинг савдо номи: Виреад®
Таъсир этувчи модда (ХПН): тенофовир дизопроксил фумарати
Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.
Таркиби:
плёнка қобиқ билан қопланган бир таблетка қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда: 300 мг тенофовир дизопроксил фумарати (245 мг тенофовир дизопроксилга эквивалент);
ёрдамчи моддалар: лактоза моногидрати, микрокристалл целлюлоза, натрий кроскармеллоза, олдиндан желатинланган крахмал, магний стеарати;
плёнка қобиқ таркиби: Opadry II White 32K18425 (лактоза моногидрати, гипромеллоза, титан диоксиди, триацетин).
Таърифи: оқ рангли, бодомсимон шаклли плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар, таблетканинг бир томонига «GILEAD»ва «4331» ёзуви босиб туширилган.
Фармакотерапевтик гуруҳи: тизимли қўллаш учун вирусларга қарши воситалар. Қайтувчи транскриптазанинг нуклеозидли ва нуклеотидли ингибиторлари.
АТХ коди: J05AF07
Фармакологик хусусиятлари
Фармакодинамикаси
Таъсир механизми ва фармакодинамик самаралари
Тенофовир дизопроксил фумарати – бу тенофовир дизопроксилнинг фумаратли тузи. Тенофовир дизопроксил сўрилади ва фаол модда – нуклеозид монофосфатининг (нуклеотиднинг) аналоги ҳисобланган тенофовирга айланади. Сўнгра тенофовир фаол метаболит, конструктивли экспрессияланган хужайра ферментлари ёрдамида занжирнинг облигат терминатори ҳисобланган тенофовир дифосфатига айланади. Тенофовир дифосфати фаоллаштирилган ҳолатида – 10 соатлик хужайра ички ярим чиқарилиш даврига ва периферик қоннинг мононуклеар хужайраларида (peripheral blood mononuclear cell – PBMCs) тинч ҳолатда – 50 соатлик ярим чиқарилиш даврига эга. Тенофовир дифосфати, диоксирибонуклеотиднинг табиий субстрати билан рақобатли боғланиш ва ДНК га боғлангандан кейин ДНК занжирини узиш йўли билан ОИТВ-1 қайтар транскрептаза ва В гепатити вируси полимеразани ингибиция қилади. Тенофовир дифосфати хужайра ά, β, ва γ полимеразаларининг кучсиз ингибитори ҳисобланади. In vitro тахлилларда тенофовир 300 мкмоль/л концентрацияларда ҳам митохондриал ДНК синтезига ёки сут кислотасини ҳосил бўлишига таъсири йўқлигини кўрсатган.
ОИТВ га қарши фаоллик
In vitro шароитларда ОИТВ га қарши фаоллик
Ёввойи турдаги ОИТВ-1IIIB лаборатория штаммини 50% га ингибиция қилиш учун (ЕС50 – 50% самарали концентрация) тенофовирнинг концентрацияси периферик қоннинг мононуклеар хужайраларида (peripheral blood mononuclear cell – PBMCs) ОИТВ-1 В кичик типи бирламчи изолятларига қарши – 1-6 мкмоль/л ва 1,1 мкмоль/л ни ташкил қилади. Тенофовир шунингдек бирламчи моноцитлар/макрофагларда ОИТВ-1, A, C, D, E, F, G ва О, шунингдек ОИТВBaL га қарши фаол. Тенофовир шунингдек in vitro шароитларда МТ-4 хужайраларда 4,9 мкмоль/л миқдорида ОИТВ-2 га қарши 50% ли самарали концентрация ЕС50 билан фаолликни намоён қилади.
Резистентлик
Тенофовирга пасайган сезувчанлик ва қайтувчи транскриптазада K65R алмашиниш билан ОИТВ-1 штаммлари in vitro шароитларда ва айрим пациентларда танлаб олинган. Штаммлари K65R ҳолатда алмашинишни сақловчи, илгари антиретровирус терапия қабул қилган пациентларда тенофовир дизопроксил фумаратини қўллашдан сақланиш керак (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг). Бундан ташқари, ОИТВ-1 қайтувчи транскриптазадаги К70Е ҳолатдаги алмашиниш тенофовир томонидан олиб ташланган ва тенофовирга нисбатан сезувчанликни анча пасайишига олиб келган.
Илгари антиретровирус терапия қабул қилган пациентлар иштирокида ўтказилган клиник тадқиқотларда, 245 мг тенофовир дизопроксилнинг (фумарат шаклида) нуклеозидли ингибиторларга резистент ОИТВ-1 штаммларига қарши анти-ОИТВ фаоллиги баҳоланган. Натижалар, ОИТВ нинг, M41L ёки L210W қайтар транскрептазанинг мутацияларини ўз ичига олган, тимидин аналоглари (thymidine-analogue associated mutations – TAMs) билан боғлиқ 3 та ёки ундан ортиқ мутацияларни экспрессияси кузатилган пациентлар 245 мг тенофовир дизопроксил (фумарат шаклида) билан даволашга нисбатан паст жавоб намойиш қилганлигини кўрсатган.
В гепатити вирусига қарши фаоллик
In vitro В гепатити вирусига қарши фаоллик
Тенофовирни В гепатити вирусига қарши in vitro шароитдаги фаоллиги HepG2 2.2.15. хужайра линиясида баҳоланган. Тенофовир учун ЕС50 0,14 дан 1,5 мкмоль/ гача чегараларда, СС50 (50% цитотоксик концентрация) 100 мкмоль/л дан юқори бўлган.
Резистентлик
Тенофовир дизопроксил фумаратига резистентлик билан боғлиқ бўлган В гепатити вирусидаги алмашинишлар аниқланган эмас. Хужайралар тахлилида ламивудин ва телбувидин билан боғлиқ бўлган rtV173L, rtL180M ва rt204I/V алмашинишларни экспрессия қилувчи В гепатити вируси линияси, тенофовирга ёввойи типдаги вирусига сезувчанликдан 0,7-3,4 марта юқори сезувчанлик намоён қилган.
Энтекавирга резистентлик билан боғлиқ бўлган rtL180M, rtT184G, RTs202g/I, rtM204V ва rtM250V алмашинишларни экспрессия қилувчи В гепатити вируси линиялари тенофовирга ёввойи типдаги вирусга сезувчанликка қараганда, 0,6-6,9 марта юқори сезувчанлик намоён қилган. RtA181T алмашиниш сақловчи вируслар, тенофовирга сезувчан қолганлар, ЕС50 катталиги ёввойи типдаги вирусга қараганда 1,5 марта катта бўлган.
Компенсацияланган ва декомпенсацияланган касалликдаги тенофовир дизопроксил фумаратининг фойдасини намойиши HBeAg-мусбат ва HBeAg-манфий сурункали В гепатити бўлган катта пациентларда вирусологик, биохимик ва серологик жавобларга асосланади. Препарат билан илгари даволаш олмаган, шунингдек илгари ламивудин, адефовир дипивоксил билан даволанган пациентлар, ва дастлабки маълумотларга мувофиқ ламивудинга ва/ёки адефовир дипивоксилга резистент алмашинишлари бўлган пациентлар даволанган. Фойда, шунингдек компенсацияланган касаллиги бўлган пациентларда олинган гистологик натижалар асосида ҳам намойиш қилинган.
Фармакокинетикаси
Тенофовир дизопроксил фумарати – пропрепаратнинг сувда эрувчи эфири бўлиб, у in vivo шароитида тенофовир ва формальдегидга тез айланади.
Тенофовир хужайра ичида тенофовир монофосфати ва фаол компонент – тенофовир дифосфатига айланади.
Сўрилиши
ОИТВ-инфекцияланган пациентларга тенофовир дизопроксил фумарати перорал юборилганидан кейин тез сўрилади ва тенофовирга айланади. ОИТВ-инфекцияланган пациентларга тенофовир дизопроксил фумаратининг дозалари овқат билан кўп марта юборилганидан кейин, тенофовир учун Cmax, AUC0-∞ ва Cmin нинг ўртача (вариация коэффициенти, %[CV, %]) қийматларини мувофиқ 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нг·соат/мл ва 64,4 (39,4%) нг/мл га олиб келган. Тенофовирнинг қон зардобидаги максимал концентрацияси оч қоринга юборилгандан кейин 1 соат чегараларида ва у овқат билан қабул қилинганда 2 соат атрофида кузатилади. Тенофовир дизопроксил фумарати пациентларга оч қоринга перорал юборилганида, перорал биокираолишлиги тахминан 25% ни ташкил қилган. Тенофовир дизопроксил фумаратини ёғларга бой овқат билан юбориш перорал биокираолишлигини оширган, бунда тенофовирнинг AUC қиймати тахминан 40% га, Cmax эса – тахминан 14% га ошган.
Қорни тўқ пациентлар қабул қилган тенофовир дизопроксил фумаратининг биринчи дозасидан кейин, зардобда Cmax нинг ўртача қиймати 213 дан 375 нг/мл қийматлар доирасида бўлган. Лекин тенофовир дизопроксил фумаратини паст калорияли овқат билан юбориш, тенофовирнинг фармакокинетикасига аҳамиятли таъсир кўрсатмайди.
Тақсимланиши
Тенофовир дизопроксил фумарати перорал юборилганидан кейин, тенофовир кўп тўқималарга тақсимланади, бунда энг юқори концентрациялари буйрак, жигар ва ичакнинг ичидагисида кузатилади (клиник олди тадқиқотлар). In vitro шароитларда тенофовирнинг қон плазмаси ёки зардоби оқсиллари билан боғланиши, тенофовирнинг 0,01 дан 25 мкг/мл концентрациялари доирасида мувофиқ 0,7 ва 7,2% дан камроқни ташкил қилган.
Биотрансформацияси
In vitro шароитидаги тадқиқотлар на дизопроксил фумарати, на тенофовир CYP450 ферментларининг субстрати эмаслигини кўрсатган. Хусусан, in vivo кузатиладигандан аҳамиятли юқори (тахминан 300 марта) концентрацияларда, тенофовир in vitro биотрансформацияда иштирок этувчи одам CYP450 асосий изоформаларидан (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ёки CYP1A1/2) биронтаси орқали дориларнинг метаболизмини ингибиция қилмаган. Тенофовир дизопроксил фумарати 100 мкмоль/л концентрацияда CYP1A1/2 дан ташқари CYP450 изоформаларидан биронтасига хам таъсир кўрсатмаган, бунда катта бўлмаган (6%), лекин статистик аҳамиятли CYP1A1/2 субстрати метаболизмини пасайиши кузатилган. Бу маълумот асосида, тенофовир дизопроксил фумарати ва метаболизми CYP450 орқали амалга ошириладиган дори воситалари орасида клиник аҳамиятли ўзаро таъсирлар пайдо бўлиш эҳтимоли кам деб хулоса қилиш мумкин.
Чиқарилиши
Тенофовир асосан буйрак орқали фильтрация йўли билан хам, ва фаол тубуляр транспорт тизими ёрдамида ҳам чиқарилади, бунда вена ичига юборилганидан кейин дозанинг тахминан 70-80% сийдик билан ўзгармаган холда чиқарилади. Умумий клиренс тахминан 230 мл/соат/кг деб баҳоланган (тахминан минутига 300 мл). Буйрак клиренси тахминан
160 мл/соат/кг баҳоланган (тахминан минутига 210 мл), бу гломеруляр фильтрация тезлигидан юқоридир. Бу тубуляр секреция тенофовирни чиқарилишининг асосий қисми эканлигини кўрсатади. Перорал юборилгандан кейин тенофовирнинг якуний ярим чиқарилиш даври 12 дан 18 соатгачани ташкил қилади.
Тадқиқотларда тенофовирнинг фаол тубуляр секреция йўли одам органик аниони (hOAT) 1 ва 3 транспортерлари ёрдамида проксимал найдаги хужайрага кирувчи оқим ва кўпчилик препаратларга резистент оқсил 4 (multidrag resistant protein 4 – MRP 4) ёрдамида сийдикка чиқарилувчи оқим ҳисобланиши аниқланган.
Тўғри пропорционаллик/нотўғри пропорционаллик
Тенофовирнинг фармакокинетик параметрлари тенофовир дизопроксил фумаратининг
75 мг дан то 600 мг гача диапазонда дозага боғлиқ бўлмаган ва дозанинг ҳар қандай даражасида такрорий юборишнинг таъсири сезилмаган.
Ёш
Кекса (65 ёшдан ошган) пациентларда фармакокинетикани текшириш юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаган.
Жинс
Тенофовирнинг аёллардаги фармакокинетикаси бўйича чекланган маълумотлар, жинсни аҳамиятли таъсири йўқлигини кўрсатади.
Этник мансублик
Турли этник гуруҳларда специфик фармакокинетик тадқиқотлар ўтказилмаган.
Педиатрик пациентлар
ОИТВ-1: Тенофовирнинг мувозанат ҳолатидаги фармакокинетик параметрлари ОИТВ-1 инфекцияланган, тана вазни ≥35 кг 8 пациентларда (12 ёшдан 18 ёшгача) баҳоланган. Cmax ва AUCtau ўртача (± SD) қиймати мувофиқ 0,38±0,13 мкг/мл ва 3,39±1,22 мкг·соат/мл ни ташкил қилган. 245 мг тенофовир дизопроксилнинг (фумарат шаклида) перорал суткалик дозасини қабул қилган пациентларда эришилган тенофовирга экспозиция, 245 мг тенофовир дизопроксилнинг (фумарат шаклида) дозасини суткада бир марталик тартибда олган катталарда эришиладиган экспозицияларга ўхшаш бўлган.
Сурункали В гепатити: В гепатити билан инфекцияланган тенофовир дизопроксилнинг 245 мг (фумарат шаклида) перорал суткалик дозасини олган ўсмирларда (12 ёшдан 18 ёшгача) тенофовирга мувозанатли экспозиция, 245 мг тенофовир дизопроксилнинг (фумарат шаклида) дозасини суткада бир марта режимда олган катталарда эришиладиган экспозицияларга ўхшаш бўлган.
12 ёшдан кичик болаларда ёки буйрак функциясини бузилиши бўлган болаларда, тенофовир дизопроксилнинг (фумарат шаклида) 245 мг таблеткаларининг фармакокинетик тадқиқотлари ўтказилмаган.
Буйрак функциясини бузилиши
Тенофовирнинг фармакокинетик параметрлари, буйрак функциясини турли даражали бузилишлари бўлган, улар креатинин клиренсининг дастлабки қийматига мувофиқ аниқланган (буйракларни нормал функцияси – CrCl >80 мл/мин); катта бўлмаган бузилишлар – CrCl 50-70 мл/мин; ўртача – CrCl 30-49 мл/мин ва оғир – CrCl 10-29 мл/мин), 40 ОИТВ ва В гепатити вируси билан инфекцияланмаган пациентларда тенофовир дизопроксил 245 мг бир марталик дозада юборилгандан кейин аниқланган. Буйрак функцияси нормал бўлган пациентларга нисбатан буйрак функциясини бироз, ўртача ва оғир бузилишлари бўлган пациентларда тенофовирга бўлган ўртача экспозиция (% СV) CrCl >80 мл/мин бўлган шахсларда 2185 (12%) нг·соат/мл дан мувофиқ равишда 3064
(30%) нг·соат/мл, 6009 (42%) нг·соат/мл ва 15985 (45%) нг·соат/мл гача ошган.
Препаратни юбориш орасидаги интервални ошириш, буйрак функциясини бузилишлари бўлган пациентларда, буйрак функцияси нормал пациентлар билан солиштирганда, қон плазмасида юқорироқ чўққи концентрацияларга ва Сmin ни камроқ даражаларига олиб келиши кутилади. Бунинг клиник аҳамияти номаълум.
Буйрак касалликларини терминал босқичи (ЕSRD) (CrCl <10 мл/мин) бўлган пациентларда, уларга гемодиализ зарур бўлган, диализлар орасида тенофовирнинг концентрацияси Сmax 1032 ўртача қийматга ва AUC0-48h 42857 нг·соат/мл ўртача қийматга эришиб, 48 соат давомида аҳамиятли ошган.
Креатинин клиренси <50 мл/мин бўлган пациентларда ёки ЕSRD эга ва диализга мухтож бўлган пациентларда тенофовир дизопроксилни (фуматат шаклида) 245 мг дозада юборишлар орасидаги интервални ўзгартириш тавсия этилади (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг).
Креатинин клиренси <10 мл/мин бўлган гемодиализда бўлмаган ва буйрак касалликларини терминал босқичи – ЕSRD бўлган, ҳолатининг назорати перитонеал ёки ёки диализнинг бошқа шакллари билан амалга ошириладиган пациентларда тенофовирнинг фармакокинетикаси текширилмаган.
Жигар функциясини бузилиши
Тенофовир дизопроксилнинг 245 мг бир марталик дозаси, ОИТВ ва В гепатити вируси билан инфекцияланмаган, Child-Pugh-Turcotte (CPT) таснифига мувофиқ аниқланадиган жигар функциясини турли даражали бузилишлари бўлган пациентларга юборилган. Жигар функциясини бузилиши бўлган пациентларда тенофовирнинг фармакокинетик параметрларининг аҳамиятли ўзгаришлари аниқланмаган, бу дозага тузатиш киритишга зарурат йўқлигини кўрсатади. Тенофовирнинг Сmax ва AUC0-¥ ўртача (% СV) қиймати жигар функциясини бузилишлари бўлмаган шахсларда мувофиқ 223 (34,8%) нг/мл ва
2050 (50,8%) нг·соат/мл ни, жигар функциясини ўртача бузилишлари бўлган шахсларда 289 (46,0%) нг/мл ва 2310 (43,5%) нг·соат/мл ва жигар функциясини оғир бузилишлари бўлган шахсларда 305 (24,8%) нг/мл ва 2740 (44,0%) нг·соат/мл ни ташкил қилган.
Хужайра ички фармакокинетикаси
Одамнинг қайта ҳосил бўлмайдиган периферик қонининг мононуклеар хужайраларида (РВМС) тенофовир дифосфатининг ярим чиқарилиш даври тахминан 50 соатни ташкил қилади, айни вақтда фитогемоглютинин билан рағбатлантирилган РВМС да бу кўрсаткич тахминан 10 соатни ташкил қилади.
Қўлланилиши
ОИТВ-1 инфекция
Виреад плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалари ОИТВ-1 инфекцияланган катталарни бошқа антиретровирусли препаратлар билан мажмуада даволаш учун қўлланади.
Виреад плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалари қайтувчи транскриптазанинг нуклеозидли ингибиторларига резистентлик аниқланганда ёки уларнинг токсик таъсири биринчи қатор препаратларни қўллаш имкониятини истисно қилган ҳолларда ОИТВ-1 инфекцияланган 12 ёшдан <18 ёшгача бўлган ўсмирларни даволаш учун қўлланади.
В гепатити вирусининг инфекцияси
Виреад плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалари катталарда қуйидагилар билан боғлиқ сурункали В гепатитини даволаш учун қўлланади:
- вируснинг фаол репликациясининг белгилари, қон зардобида аланинаминотрансферазанинг (АЛТ) доимий юқори даражаси ва фаол яллиғланиш ва/ёки фибрознинг гистологик кўринишлари билан кечувчи жигарнинг компенсацияланган касалликлари (“Фармакодинамикаси” бўлимига қаранг);
- В гепатитнинг ламивудин-резистент вирусининг белгиси бўлган катталарда (“Ножўя таъсирлари” ва “Фармакодинамикаси” бўлимларига қаранг);
- жигарнинг декопенсацияланган касалликлари бўлган катталарда қўлланади (“Махсус кўрсатмалар”, Ножўя таъсирлари” ва “Фармакодинамикаси” бўлимларига қаранг).
Виреад плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалари 12 ёшдан <18 ёшгача бўлган ўсмирларда қуйидагилар билан боғлиқ сурункали В гепатитини даволаш учун мўлжалланган:
- жигарнинг компенсацияланган касаллиги ва фаол иммун касалликнинг белгилари бўлган, яъни вируснинг фаол репликацияси, қон зардобида аланинаминотрансферазанинг (АЛТ) доимий юқори даражаси ва фаол яллиғланиш ва/ёки фибрознинг гистологик кўринишлари (“Махсус кўрсатмалар”, “Ножўя таъсирлари” ва “Фармакодинамикаси” бўлимларига қаранг).
Қўллаш усули ва дозалари
Даволашни ОИТВ-инфекцияси ва/ёки сурункали В гепатитини даволаш тажрибасига эга бўлган шифокор буюриши керак.
Катталар
Антиретровирус препаратлар билан даволаш тажрибасига эга бўлган ОИТВ-инфекцияланган пациентларни даволаш учун Виреадни танлаш, шахсий вирусли резистентликни ва/ёки пациентларнинг даволаш тарихини текширишга асосланган бўлиши керак.
ОИТВ ва В гепатитини даволаш учун тавсия этилган доза перорал, овқат билан суткада 1 марта 1 таблеткани ташкил қилади.
Сурункали В гепатити
Даволашнинг оптимал давомийлиги номаълум. Даволашни тўхтатиш учун асослар қуйида келтирилган:
- Циррозсиз В гепатити вируси антигенига (HBeAg) ижобий реакцияси бўлган пациентларни даволаш НВе сероконверсия тасдиқлангандан кейин камида 6-12 ой (В гепатити вирусига ва В гепатити ДНК вирусига НВе антигенларни, анти-НВе ни аниқланиши билан анитигенларни йўқолиши) ёки HBs сероконверсиясигача ёки самарадорлиги йўқолгунча давом этиши керак (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг). Даволаш тўхтатилгандан кейин виремиянинг қандайдир кечки қайталанишларини аниқлаш мақсадида қон зардобида АЛТ ва В гепатити вируси-ДНК даражасини мунтазам аниқлаш керак.
- Циррозсиз В гепатити вируси антигенига салбий реакция бўлган пациентларни даволаш, йўқолиши камида, HBs сероконверсиясигача ёки даволаш самарадорлигини белгилари пайдо бўлгунича давом этиши керак. 2 йилдан кўпроқ давом этувчи узоқ муддатли даволашда, пациент учун танланган даволашни давом эттиришни мақсадга мувофиқлигини тасдиқлаш учун, даволашни такрор кўришни мунтазам ўтказиш тавсия этилади.
Болалар ва ўсмирлар
ОИТВ-1: 12 ёшдан <18 ёшгача ва тана вазни ≥35 кг бўлган ўсмирлар учун Виреаднинг тавсия этилган дозаси перорал, овқат билан, суткада 1 марта бир таблеткани ташкил қилади (“Ножўя таъсирлари” ва “Фармакодинамикаси” бўлимларига қаранг).
Сурункали В гепатити: 12 ёшдан <18 ёшгача ва тана вазни ≥35 кг бўлган ўсмирлар учун Виреаднинг тавсия этилган дозаси перорал, овқат билан, суткада 1 марта бир таблеткани ташкил қилади (“Ножўя таъсирлари” ва “Фармакодинамикаси” бўлимларига қаранг). Даволашнинг оптимал давомийлиги хозирги вақтда аниқланмаган.
Сурункали В гепатити билан хасталанган 2 ёшдан <12 ёшгача ва тана вазни <35 кг бўлган болаларда дизопроксил фумаратини қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. Маълумотлар йўқ.
Таблеткани ютиш керак. Агар пациентга таблеткани ютиш қийин бўлса, унда Виреад таблеткасини, уни тахминан 100 мл сув, апельсин ёки узум шарбатида эритилганидан кейин дарҳол қабул қилиш мумкин.
Ўтказиб юборилган дозалар
Агар дозани қабул қилиш ўтказиб юборилган, ва дозани одатдаги қабул қилиш вақтидан 12 соатдан камроқ ўтган бўлса, унда пациент Виреадни иложи борича тезроқ овқат билан қабул қилиши ва препаратни қабул қилишни одатдаги тартибига қайтиш керак. Агар дозани қабул қилиш ўтказиб юборилгандан кейин 12 соатдан кўпроқ вақт ўтган ва препаратнинг навбатдаги дозасини қабул қилиш вақти яқинлашаётган бўлса, унда пациент ўтказиб юборилган дозани қабул қилмаслиги, лекин препаратни қабул қилишни одатдаги тартибига қайтиши керак.
Агар Виреад қабул қилгандан кейин 1 соат давомида пациентда қусиш кузатилса, яна бир таблеткани қабул қилиш керак. Агар пациентда қусиш Виреад қабул қилганидан кейин 1 соатдан кўпроқ вақт ўтгандан кейин юз берса, унда яна бир таблеткани қабул қилмаслик керак.
Алоҳида гуруҳлар
Кекса ёшли пациентлар
Бугунги кунда 65 ёшдан ошган пациентлар учун дозалаш юзасидан тавсия беришга асос бўладиган маълумотлар йўқ (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг).
Буйрак функциясини бузилиши
Тенофовир организмдан сийдик билан чиқарилади, шунинг учун буйрак дисфункцияси бўлган пациентлар, тенофовирнинг юқори таъсирига дучор бўладилар. Буйрак функциясини ўртача ва оғир бузилишлари (креатинин клиренси <50 мл/мин) бўлган пациентларда тенофовир дизопроксил фумаратининг хавфсизлиги ва самарадорлиги бўйича маълумотлар чекланган. Буйрак функциясини аҳамиятсиз бузилишлари (креатинин клиренси минутига 50-80 мл) нисбатан хавфсизлик кўрсаткичларни баҳолаш узоқ муддатли келажакда ўтказилмаган. Шу сабабли буйрак функциясини бузилишлари бўлган пациентларда тенофовир дизопроксил фумаратини, агар даволашнинг потенциал фойдаси потенциал хавфдан юқори ҳисобланса қўллаш керак. Креатинин клиренси <50 мл/мин бўлган пациентлар учун дозалаш интервалини мувофиқлаштириш тавсия этилади.
Буйрак функциясини аҳамиятсиз бузилишлари (креатинин клиренси минутига 50-80 мл)
Клиник тадқиқотлар натижасида олинган чекланган маълумотлар, буйрак функциясини аҳамиятсиз бузилишлари бўлган пациентлар учун тенофовир дизопроксил фумаратининг суткада бир марта дозалашни сақлаб қолиш фойдали эканлигидан далолат беради.
Буйрак функциясини ўртача бузилишлари (креатинин клиренси минутига 30-49 мл)
Виреаднинг 1 таблеткасини ҳар 48 соатда қабул қилиш, ОИТВ-салбий субъектларда ва буйрак бузилишларининг турли даражалари, шу жумладан гемодиализни талаб қилувчи буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи бўлган, В гепатити вируси билан инфекцияланмаган субъектларда, бир марталик дозанинг фармакокинетик маълумотларини моделлаш асосида тавсия этилади. Лекин бундай дозалаш клиник тадқиқотлар доирасида тасдиқланган эмас. Шунинг учун бундай пациентларда даволашга бўлган клиник реакция ва буйрак функциясини диққат билан назорат қилиш керак (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” ва “Фармакокинетикаси” бўлимларига қаранг).
Буйрак функциясини оғир бузилишлари (креатинин клиренси <30 мл/мин) ва гемодиализда бўлган пациентлар
Таъсир этувчи модданинг бошқа миқдори бўлган таблеткалар йўқлиги туфайли, дозага тегишли тузатиш киритишни ўтказиш мумкин эмас, шунинг учун бу гуруҳ пациентлари учун препаратни қўллаш тавсия этилмайди. Агар муқобил даволаш бўлмаса, қуйидаги тарзда узайтирилган юбориш интервалларини қўллаш мумкин:
- буйрак функциясини оғир бузилишлари: Виреаднинг 1 таблеткаси ҳар 72-96 соатларда (ҳафтада икки марта) қабул қилинсин;
- гемодиализда бўлган пациентлар: гемодиализ сессияси якунлангандан кейин Виреаднинг 1 таблеткаси ҳар 7 суткада қабул қилинсин*.
Кўрсатилган дозаларни қабул қилиш интервалига тузатиш киритиш клиник тадқиқотлар доирасида тасдиқланган эмас. Моделлаш, дозалашни давомли интервали оптимал эмаслини ва юқори токсикликка ва, эҳтимол, ноадекват реакцияга олиб келиши мумкинлигини тахмин қилишга асос бўлади. Шу сабабдан клиник реакцияни ва буйрак функциясини диққат билан назорат қилиш керак (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” ва “Фармакокинетикаси” бўлимларига қаранг).
* Одатда, ҳафтада 1 марта юборишга, ҳар бири тахминан 4 соат давомийликдаги ҳафтада гемодиализнинг 3 сессиясида ёки 12 соатлик кумулятив гемодиализдан кейин йўл қўйилади.
Клиренси < 10 мл/мин бўлган гемодиализсиз пациентлар учун дозалаш бўйича тавсиялар бериш мумкин эмас.
Буйрак функциясини бузилиши бўлган педиатрик пациентларда тенофовир дизопроксил фумаратини қўллаш тавсия этилмайди (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг).
Жигар функциясини бузилиши
Жигар функциясини бузилиши бўлган пациентлар учун дозага тузатиш киритишга зарурати йўқ (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” ва “Фармакокинетикаси” бўлимларига қаранг).
Ёндош ОИТВ инфекцияланган ёки ёндош инфекцияланиш бўлмаган сурункали В гепатити бўлган пациентларда Виреадни қабул қилиш тўхтатилганда, гепатитнинг белгиларининг зўрайишини аниқлаш мақсадида диққат билан кузатиш керак (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг).
Ножўя таъсирлари
Хавфсизлик профили бўйича қисқа маълумотлар
ОИТВ-1 ва В гепатити
Буйрак функциясини бузилишлари, буйрак етишмовчилиги ва проксимал буйрак тубулопатияси (шу жумладан Фанкони синдроми) ҳолатлари ҳақида кам хабар берилган, улар баъзида тенофовир дизопроксил фумарати қабул қилган пациентларда суяк аномалияларига (кам ҳолларда – синишларга) олиб келган. Виреад қабул қилаётган пациентлар учун буйрак функциясини кузатиш тавсия этилади (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг).
ОИТВ-1.
Тенофовир дизопроксил фумаратини бошқа антиретровирус препаратлар билан бирга даволашга жавобан бўлган ножўя реакциялар, тахминан пациентларнинг учдан бирида кутилиши мумкин. Бундай реакциялар, одатда, меъда-ичак йўлларидаги аҳамиятсиздан то оғирлиги ўртача даражали кўринишлардан иборат бўлади. Тенофовир дизопроксил фумарати билан даволанган тахминан 1% пациентлар, меъда-ичак йўллари томонидан реакциялар туфайли даволашни тўхтатганлар.
Виреад ва диданозинни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди, чунки бу ножўя реакциялар хавфини ошишига олиб келиши мумкин (“Бошқа дори воситалари билан ўзаро ўзаро таъсири” бўлимига қаранг). Панкреатит касаллиги ва лактатацидоз билан касалланиш ҳоллари, баъзида ўлим билан якунланган ҳоллари ҳақида кам хабар берилган (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг).
В гепатити
Тенофовир дизопроксил фумарати билан даволашга ножўя реакциялар (асосан аҳамиятсиз) пациентларнинг тахминан тўртдан бирида кутилиши мумкин. В гепатити вируси билан инфекцияланган пациентларни ўрганиш бўйича клиник тадқиқотлар вақтида тенофовир дизопроксил фумаратига энг кўп реакция кўнгил айниши (5,4%) бўлган.
Даволанган пациентларда, шунингдек В гепатитини даволашни тўхтатган пациентларда, гепатитни кучли зўрайиш ҳоллари ҳақида хабар берилган (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг).
Ножўя реакцияларининг умумлаштирилган жадвали
Тенофовир дизопроксил фумаратига жавобан юз берган ножўя реакцияларни баҳолаш клиник тадқиқотлар давомида ва постмаркетинг таҳлил жараёнида олинган хавфсизлик бўйича маълумотларга асосланган. Барча ножўя реакциялар 1-жадвалда кўрсатилган.
ОИТВ-1 клиник тадқиқотлари
ОИТВ-1 клиник тадқиқотларининг маълумотлари бўйича ножўя реакцияларни баҳолаш, илгари даволанган, тенофовир дизопроксил фумарати (n=443) ёки плацебони (n=210) бошқа антиретровирус препаратлар билан бирга 24 ҳафта давомида қабул қилган 653 нафар пациент иштирокидаги иккита тадқиқотнинг натижаларига, шунингдек илгари даволанмаган, 245 мг тенофовир дизопроксилни (фумарат шаклида) (n=299) ёки ставудин (n=310) ни ламувидин ва эфавиренц билан бирга 144 ҳафта давомида қабул қилган 600 нафар пациент иштирокидаги икки ёқлама яширин қиёсий назоратли тадқиқотнинг маълумотларига асосланади.
В гепатити бўйича клиник тадқиқотлар
В гепатитининг клиник тадқиқотларининг маълумотлари бўйича ножўя реакцияларни баҳолаш асосан иккита икки ёқлама яширин қиёсий назоратли клиник тадқиқотларнинг натижаларига асосланган бўлиб, унинг доирасида сурункали В гепатити ва жигарнинг компенсацияланган касаллиги бўлган 641 пациентлар 245 мг тенофовир дизопроксилни (фумарати шаклида) ҳар куни (n=426) ёки 10 мг адефовир дипивоксилни ҳар куни (n=215) 48 ҳафта давомида қабул қилишган. 384-ҳафталик узулуксиз даволаш давомида кузатилган ножўя реакциялар, тенофовир дизопроксил фумаратининг хавфсизлик профилига тўғри келади. Даволашнинг биринчи 4 ҳафтаси ўтгач, буйрак функциясини бошланғич тахминан минутига 4,9 мл га (Кокрофт-Голт формуласи бўйича) ёки 3,9 мл/мин/1,73 м2 га пасайиши (буйрак касалликларида парҳезни модификация қилиш [MDRD] формуласи бўйича) тенофовир дизопроксил фумаратини қабул қилаётган пациентларда аниқланган дастлабки буйрак функциясини ҳар йилги пасайиш тезлигига нисбатан, бир йилда минутига 1,41 мл ни (Кокрофт-Голт формуласи бўйича) ёки 0,74 мл/минут/1,73 м2 ни (MDRD формуласи бўйича) ташкил қилди.
Жигарнинг декомпенсацияланган касалликлари бўлган пациентлар
Жигарнинг декомпенсацияланган касалликлари бўлган пациентлар учун тенофовир дизопроксил фумаратининг хавфсизлик профили икки томонлама яширин назоратли тадқиқотлар вақтида (GS-US-174-0108) баҳоланган, унинг доирасида пациентлар тенофовир дизопроксил фумарати (n=45) ёки эмтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил фумарати (n=45), ёки энтекавир (n=22) билан 48 ҳафта давомида даволанганлар.
Тенофовир дизопроксил фумарати қабул қилган гуруҳда 7% пациентлар ножўя реакциялар туфайли даволашни тўхтатганлар, 9% пациентларда эса зардобда креатининни ≥0,5 мг/дл га тасдиқланган ошиши ёки зардобда фосфат даражаси <2 мг/дл бўлган тасдиқланган ошиши 48 ҳафтагача аниқланган. Тенофовирни мажмуавий қабул қилган гуруҳ ва энтекавирни қабул қилган гуруҳ орасида статистик аҳамиятли фарқ бўлмаган. 168 ҳафтадан кейин тенофовир дизопроксил фумарати қабул қилган гуруҳда 16% (7/45), эмтрицитабин ва тенофовир дизопроксил фумарати қабул қилган гуруҳда 4% (2/45) ва энтекавир қабул қилган гуруҳда 14% (3/22) етишмовчиликни бузилишини кўрсатган. Тенофовир дизопроксил фумарати қабул қилган гуруҳда ўн уч фоиз (6/45), эмтрицитабин ва тенофовир дизопроксил фумарати қабул қилган гуруҳда 13% (6/45) ва энтекавир қабул қилган гуруҳда 9% (2/22) зардобда креатининни ≥0,5 мг/дл ошишини тасдиқлаган ёки зардобда фосфат даражасини <2 мг/дл тасдиқланган.
Жигарнинг декомпенсацияланган касаллиги бўлган пациентлар орасида 168 ҳафтада ўлим даражаси тенофовир дизопроксил фумарати қабул қилган гуруҳда 13% (5/45), эмтрицитабин ва тенофовир дизопроксил фумарати қабул қилган гуруҳда 11% (2/45) ва энтекавир қабул қилган гуруҳда 14% (3/22) бўлган. Гепатоцеллюляр карцинома даражаси тенофовир дизопроксил фумарати қабул қилган гуруҳда 18% (8/45), эмтрицитабин ва тенофовир дизопроксил фумарати қабул қилган гуруҳда 7% (2345) ва энтекавир қабул қилган гуруҳда 9% (2/22) бўлган. СРТ ни юқори дастлабки кўрсаткичи бўлган субъектларда жиддий ножўя реакцияларни ривожланишининг юқорироқ хавфи бўлган (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг бўлимига қаранг).
Ламивудинга резистент сурункали В гепатити бўлган пациентлар
Икки томонлама яширин рандомизацияланган тадқиқотлар (GS-US-174-0121) вақтида тенофовир дизопроксил фумаратига янги ножўя реакциялар аниқланмаган бўлиб, унинг доирасида ламивудинга-резистент 280 нафар пациент тенофовир дизопроксил фумарати (n=141) ёки эмтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил фумарати (n=139) билан 96 ҳафта давомида даволанганлар.
Ножўя реакциялар даволашга потенциал (ёки, энг камида, мумкин бўлган) нисбати билан қуйида аъзолар синфи ва тез-тезлиги бўйича келтирилади. Ҳар бир гуруҳ чегарасида тез-тезлиги бўйича ноҳуш кўринишлар жиддийлигини камайиши тартибида келтирилган. Ножўя реакциялар тез-тезлиги қуйидагича аниқланади: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача), тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/100 гача) ва кам ҳолларда (≥1/10000 дан <1/1000 гача).
1-жадвал
Клиник тадқиқотлар ва постмаркетинг тахлил асосидаги тенофовир дизопроксил фумаратини қабул қилиш билан боғлиқ ножўя реакциялар ҳақида қисқа маълумотлар
| Аъзолар тизими синфи ва тез-тезлиги | Ножўя реакциялар |
| Моддалао алмашинуви ва овқатланиш томонидан бузилишлар | |
| Жуда тез-тез | Гипофосфатемия1 |
| Тез-тез эмас | Гипокалиемия1 |
| Кам ҳолларда | Лактатацидоз |
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | |
| Жуда тез-тез | Бош айланиши |
| Тез-тез | Бош оғриғи |
| Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар | |
| Жуда тез-тез | Диарея, қусиш, кўнгил айниши |
| Тез-тез | Қоринда оғриқ, қоринни дам бўлиши, метеоризм |
| Тез-тез эмас | Панкреатит3 |
| Жигар ва ўт- чиқариш йўллари томонидан бузилишлар | |
| Тез-тез | Трансаминазалар даражасини ошиши |
| Кам ҳолларда | Жигарнинг ёғли дегенерацияси, гепатит |
| Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар | |
| Жуда тез-тез | Тошмалар |
| Кам ҳолларда | Ангионевротик шиш |
| Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар | |
| Тез-тез эмас | Рабдомиолиз1, мушак кучсизлиги1 |
| Кам ҳолларда | Остеомаляция (суякларда оғриқ сифатида намоён бўлади ва кам ҳолларда синишларнинг сабабларидан бири ҳисобланади)1,2, миопатия1 |
| Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан бузилишлар | |
| Тез-тез эмас | Креатининни ошиши |
| Кам ҳолларда | Ўткир буйрак етишмовчилиги, буйрак етишмовчилиги, ўткир тубуляр некроз, проксимал буйрак тубулопатияси (шу жумладан Фанкони синдроми), нефрит (шу жумладан ўткир интерстициал нефрит)2, нефроген қандли диабет |
| Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар | |
| Жуда тез-тез | Астения |
| Тез-тез | Чарчоқлик |
1 Ножўя реакция проксимал буйрак тубулопатияси оқибати сифатида пайдо бўлиши мумкин. Бу касаллик бўлмаганда у тенофовир дизопроксил фумарати билан сабабли боғлиқликка эга деб ҳисобланмайди.
2 Ножўя реакция постмаркетинг тадқиқот вақтида аниқланган, лекин рандомизацияланган назоратли тадқиқотлар ёки тенофовир дизопроксил фумаратига бўлган кенг дастур вақтида кузатилмаган. Учраш тезлиги мезони рандомизацияланган назоратли тадқиқотлар ва киришга рухсат кенгайтирилган дастур доирасида тенофовир дизопроксил фумаратини қабул қилган пациентларнинг умумий сони (n=7319) асосида статистик ҳисоблар бўйича аниқланган.
Айрим ножўя реакцияларнинг таърифи
ОИТВ-1 ва В гепатити
Буйрак функциясини бузилиши
Виреад буйрак функциясини бузилишига олиб келиши мумкинлиги туфайли, буйрак функциясини кузатиш тавсия этилади (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” ва “Хавфсизлик профили бўйича қисқача маълумотлар” бўлимларига қаранг). Проксимал буйрак каналчаларини шикастланиши одатда ўтиб кетади ёки унинг оғирлиги тенофовир дизопроксил фумаратини қабул қилиш тўхтатилганидан кейин пасаяди. Бироқ айрим пациентларда тенофовир дизопроксил фумарати бекор қилинганига қарамай, пасайган креатинин клиренси тикланмаган. Буйрак функциясини бузилиш хавфи бўлган пациентларда (масалан, дастлабки ҳолатда буйрак функциясини бузилиш хавфи бўлган пациентлар, ОИТВ-инфекциясининг кечки босқичларида ёки нефротоксик препаратлар билан ёндош даволаш) тенофовир дизопроксил фумарати бекор қилинганидан кейин буйрак функциясини тўлиқ тикланмаслик хавфи юқори бўлади (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг).
ОИТВ-1
Диданозин билан ўзаро таъсири
Тенофовир дизопроксил фумарати ва диданозинни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди, чунки бу диданозиннинг тизимли таъсирини 40-60% га ошишига олиб келади, бу диданозин билан боғлиқ бўлган ножўя реакциялар хавфини ошишига олиб келади (“Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири” бўлимига қаранг). Баъзида ўлим билан якунланувчи панкреатит ва лактатацидоз билан касалланиш ҳоллари ҳақида кам хабар берилган.
Метаболизм параметрлари
Антиретровирус терапия ўтказилганда тана вазни ошиши мумкин ва қонда глюкоза ва липидлар даражаси ошиши мумкин (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг).
Иммун реактивация синдроми
Оғир иммун етишмовчилиги бўлган ОИТВ-инфекцияланган пациентларда мажмуавий антиретровирус даволашни (combination antiretroviral therapy – CART) бошлаш вақтида асимптоматик ва оппортунистик патогенларга яллиғланиш реакцияси пайдо бўлиши мумкин. Шунингдек аутоиммун бузилишлар (Грейвс касаллиги каби) пайдо бўлиши мумкин. Лекин таърифланган пайдо бўлиш вақти ўзгарувчандир ва бу ҳолатлар даволаш бошланганидан кейин кўп ойлар ўтгач юз бериши мумкин (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг).
Остеонекроз
Остеонекроз ҳоллари ҳақида хабар берилган, айниқса хавфнинг умумий тан олинган омиллари, ОИТВ-касаллиги бўлган пациентлар ёки мажмуавий антиретровирус даволаш давомли таъсири юзасидан хабар берилган. (CART). Кўрсатилган кўринишнинг юз бериш частотаси номаълум (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг).
В гепатити
Даволаш вақтида гепатитни зўрайиши
Тадқиқотлар доирасида илгари нуклеозидлар қабул қилмаган пациентлар орасида, даволаш вақтида АЛТ даражасини норманинг юқори чегарасидан 10 мартадан кўпроққа ошиши ва бошланғич даражадан 2 мартадан кўпроққа ошиши, тенофовир дизопроксил фумарати билан даволанган 2,6% пациентларда кузатилган. АЛТ даражасини намоён бўлишигача 8 ҳафтани ташкил қилувчи ўртача вақт билан ошиши, узоқ муддатли даволашда мувофиқлаштирилган. АЛТ ни бундай ошиши кўпчилик ҳолларда вирусли юкламани ≥2 log10 нусха/мл камайиши билан боғлиқ, у АЛТ ни ошишидан олдин юз берган ёки унга тўғри келган. Даволаш вақтида жигар функциясини мунтазам кузатиш тавсия этилади (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг).
Даволаш тўхтатилганидан кейин гепатитни зўрайиши
В гепатити вируси билан инфекцияланган пациентларда В гепатитини даволаш тўхтатилгандан кейин, гепатитни зўрайишининг клиник ва лаборатор белгилари пайдо бўлган (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг).
Педиатрик пациентлар
ОИТВ-1
Ножўя реакцияларни баҳолаш тенофовир дизопроксил фумарати (n=93) ёки плацебо/фаол қиёсий препаратни (n=91) бошқа антиретровирус препаратлар билан бирга 48 ҳафта давомида қабул қилган ОИТВ-1 билан инфекцияланган 184 педиатрик (2 ёшдан 18 ёшгача) пациентларда ўтказилган иккита рандомизацияланган тадқиқотларга (GS-US-104-0321 ва GS-US-104-0352 тадқиқотлар) асосланган. Тенофовир дизопроксил фумарати билан даволанган педиатрик пациентларда кузатилган ножўя реакциялар, катталардаги тенофовир дизопроксил фумаратининг клиник тадқиқотларида кузатилганига мувофиқ келган (“Ножўя таъсирларнинг умуклаштирилган маълумотлари” ва “Фармакодинамикаси” бўлимларига қаранг).
Болалар ва ўсмирларда суякнинг минерал зичлиги (СМЗ) ни пасайиш ҳоллари кузатилган. ОИТВ-1 билан инфекцияланган ўсмирларда СМЗ Z-мезонининг қийматлари, плацебо қабул қилган гуруҳга нисбатан, тенофовир дизопроксил фумарати билан даволаш фонида пастроқ бўлган. ОИТВ-1 билан инфекцияланган болаларда СМЗ Z-мезонининг қийматлари, ставудин ёки зидовудин билан схема бўйича даволашни давом эттираётган гуруҳга нисбатан, тенофовир дизопроксил фумаратини қабул қилишга ўтказилган гуруҳда пастроқ бўлган (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” ва “Фармакодинамикаси” бўлимларига қаранг).
GS-US-174-0115 тадқиқотида тенофовир дизопроксил фумаратини қабул қилган (тенофовир дизопроксил фумаратининг экспозициясини ўртача давомийлиги 312 ҳафта) 89 нафар болалар ва ўсмирлардан 4 нафари проксимал буйрак тубулопатиясидан далолат берувчи нохуш реакциялар туфайли препаратни қабул қилишни тўхтатишган. Етти нафар пациентда ҳисоблаб чиқилган буйрак калавалари фильтрацияси тезлиги (КФТ) 1,73 м2 га минутига 70 дан 90 мл гачани ташкил этди. Улар орасидан икки пациентда ҳисоблаб чиқилган КФТ кўрсаткичини клиник аҳамиятли пасайиши юз берган бўлиб, у тенофовир дизопроксил фумарати бекор қилинганидан сўнг яхшиланди.
Сурункали В гепатити
Ножўя реакцияларни баҳолаш, 72 ҳафта давомида 245 мг тенофовир дизопроксил билан (фумарати шаклида) (n=52) ёки плацебо (n=54) билан даволашган сурункали В гепатити бўлган 106 ўсмирларда (12 ёшдан 18 ёшгача бўлган ўсмирларда) ўтказилган битта рандомизацияланган тадқиқотга (GS-US-174-0115 тадқиқоти) асосланган. Тенофовир дизопроксил фумарати билан даволанган ўсмирларда кузатилган ножўя реакциялар, катталардаги тенофовир дизопроксил фумаратининг клиник тадқиқотларида кузатилган реакцияларга мувофиқ келган (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари – Ножўя таъсирларнинг умумлаштирилган маълумотлари” ва “Фармакодинамикаси” бўлимларига қаранг).
Суякларнинг минерал зичлигини камайиши В гепатити вируси билан инфекцияланган ўсмирларда кузатилган. Тенофовир дизопроксил фумаратини қабул қилган субъектларда кузатилган суякларнинг минерал зичлигининг Z-мезони, плацебо қабул қилган субъектларда кузатилган худди шу мезондан пастроқ бўлган (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” ва “Фармакодинамикаси” бўлимларига қаранг).
Пациентларнинг бошқа алоҳида тоифалари
Кекса ёшдаги пациентлар
Тенофовир дизопроксил фумаратини 65 ёшдан ошган пациентлар орасида тадқиқотлари ўтказилмаган. Кекса ёшли пациентлар буйрак функциясини пасайишига кўпроқ даражада мойил бўладилар, шунинг учун тенофовир дизопроксил фумарати билан даволаш вақтида бу популяцияда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг).
Буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентлар
Тенофовир дизопроксил фумарати нефротоксикликка олиб келиши мумкинлиги туфайли, Виреадни қабул қилаётган, буйрак функциясини бузилиши бўлган катта пациентларда буйрак функциясини диққат билан назорат қилиш тавсия этилади (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” ва “Фармакодинамикаси” бўлимларига қаранг). Буйрак функциясини бузилишлари бўлган педиатрик пациентларда тенофовир дизопроксил фумаратини қўллаш тавсия этилмайди (“Қўллаш усули ва дозалари” ва “Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимларига қаранг).
Нохуш реакцияларни юз беришига шубҳалар тўғрисида хабарлар
Дори препаратини қўллашга рухсат берилганидан кейин нохуш реакцияларни юз беришига шубҳалар тўғрисида хабарлар жуда муҳимдир. Улар ушбу препаратни қўллашдан кутилган фойда/хавф нисбатини узлуксиз мониторингини ўтказиш имконини беради. Тиббиёт ходимларидан нохуш реакцияларга бўлган барча шубҳалар тўғрисида хабарларни бериш бўйича миллий тизимларни қўллаган ҳолда хабар беришлари сўралади.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
Таъсир этувчи моддага ёки ёрдамчи моддалардан биронтасига юқори сезувчанлик.
Болаларда қўллаш мумкин эмас.
Дориларнинг ўзаро таъсири
Ўзаро таъсирнинг таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотлар фақат катталарда ўтказилган.
In vitro шароитидаги тажрибаларнинг натижалари ва тенофовирнинг маълум юбориш йўли асосида, CYP450 билан боғлиқ ўзаро таъсир имконияти тенофовир ва бошқа дори воситалари иштирокида паст.
Бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди
Виреадни тенофовир дизопроксил фумарати сақловчи бошқа дори воситалари билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.
Виреадни адефовир дипивоксил билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.
Диданозин
Тенофовир дизопроксил фумарати ва диданозинни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлими ва 2 жадвалга қаранг).
Буйрак орқали чиқариладиган дори воситалари
Тенофовир асосан буйрак орқали чиқарилиши туфайли, тенофовир дизопроксил фумаратини буйрак функциясини пасайтирувчи ёки hOAT 1, hOAT 3 ёки MRP 4 ташувчи оқсиллар йўли билан буйрак фаол найчалари секрецияси учун рақобат қилувчи дори воситалари (масалан, цидофовир билан) билан бир вақтда қўллаш, қон зардобида тенофовирнинг ва/ёки бир вақтда чиқарилаётган дори препаратларининг қонцентрациясини ошириши мумкин.
Тенофовир дизопроксил фумаратини нефротоксик дори воситаларини (масалан, аминогликозидлар, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир ва интерлейкин-2) билан бир вақтда ёки яқин орада қўллашдан сақланиш керак (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг).
Такролим буйрак функциясига таъсир қилиши мумкинлигини ҳисобга олиб, у тенофовир дизопроксил фумарати билан бир вақтда қўлланганда синчиклаб кузатиш тавсия этилади.
Бошқа ўзаро таъсирлар
Тенофовир дизопроксил фумарати, протеаза ингибиторлари ва протеаза ингибиторлари бўлмаган антиретровирус воситалар орасидаги ўзаро таъсир қуйида 2 жадвалда берилган (ошиши – «↓», камайиши – «↓», ўзгаришлар йўқлиги «↔», суткада икки марта – «b.i.d.» ва суткада бир марта – «q.d.» белгиланган).
2-жадвал
Тенофовир дизопроксил фумарати ва бошқа дори воситалари орасидаги ўзаро таъсирлар
| Даволашнинг йўналишлари бўйича дори воситалари (доза мг да) | Препаратнинг даражаларига таъсири, ўртача фоизли ўзгариш
AUC, Cmax, Cmin |
245 мг тенофовир дизопроксил (фумарат шаклида) бир вақтда қўллаш бўйича тавсия | |
| ИНФЕКЦИЯЛАРГА ҚАРШИ ВОСИТАЛАР | |||
| Антиретровирус препаратлар | |||
| Протеаза ингибиторлари | |||
| Атаназавир/ритона-
вир (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) |
Атаназавир:
AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Тенофовир: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% |
Дозага тузатиш киритиш тавсия этилмайди. Тенофовирга экспозицияни ошиши, тенофовир билан боғлиқ бўлган нохуш кўринишларни, шу жумладан буйрак бузилишларини, кучайтириши мумкин. Буйрак функциясини синчиклаб кузатиш керак (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг). | |
| Лопиновир/ритона-
вир (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) |
Лопиновир/ритонавир.
Лопинавир/ритонавирнинг фармакокинетик параметрларига аҳамиятли таъсири йўқ. Тенофовир: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% |
Дозага тузатиш киритиш тавсия этилмайди. Тенофовирга экспозицияни ошиши, тенофовир билан боғлиқ бўлган ноҳуш кўринишларни, шу жумладан буйрак бузилишларини, кучайтириши мумкин. Буйрак функциясини синчиклаб кузатиш керак (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг). | |
| Драуновир/ритона-
Вир (300/100 b.i.d./300 q.d.) |
Даруновир.
Дауновир/ритонавирнинг фармакокинетик параметрларига аҳамиятли таъсири йўқ. Тенофовир: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% |
Дозага тузатиш киритиш тавсия этилмайди. Тенофовирга экспозицияни ошиши, тенофовир
билан боғлиқ бўлган ноҳуш кўринишларни, шу жумладан буйрак бузилишларини, кучайтириши мумкин. Буйрак функциясини синчиклаб кузатиш керак (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг). |
|
| Қайтувчи транскриптазанинг нуклеозидли ингибиторлари | |||
| Диданозин | Тенофовир дизопроксил фумарати ва диданозинни бир вақтда қўллаш, диданозиннинг тизимли экспозициясини 40-60% га ошишига олиб келади, бу диданозин билан боғлиқ бўлган нохуш кўринишларни ошириши мумкин. Панкреатит ва лактатацидознинг тез-тез учрамайдиган, баъзида летал ҳоллари ҳақида хабар берилган. Тенофовир дизопроксил фумарати ва суткада 400 мг диданозинни бир вақтда қўллаш, CD4 хужайралари сонини аҳамиятли камайиши билан боғлиқ, эҳтимол, хужайраро ўзаро таъсир туфайли, бу фосфорланган (яъни фаол) диданозинни оширса керак.
Тенофовир дизопроксил фумарати даволаш билан бир вақтда қўлланадиган Диданозиннинг 250 мг камайтирилган дозалаш, ОИТВ-инфекциясини даволаш учун бир неча текширилган мажмуаларда вирусологик муваффақиятсиз даволашни юқори тез-тезлиги ҳақидаги хабарлар билан боғлиқ бўлган |
Тенофовир дизопроксил фумарати ва диданозинни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг). | |
| Адефовир д ипивоксил | AUC: ↔
Cmin: ↔ |
Тенофовир дизопроксил фумаратини адефовир дипивоксил билан бир вақтда
қўллаш мумкин эмас (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг). |
|
| Энтекавир | AUC: ↔
Cmin: ↔ |
Тенофовир дизопроксил фумарати энтекавир билан бир вақтда қўлланганда клиник аҳамиятли фармакокинетик ўзаро таъсирлар бўлмаган. | |
| С гепатитини даволаш учун вирусларга қарши воситалар | |||
| Ледипасвир/софосбувир
(90 мг/400 мг q.d.) + Атазанавир/Ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарати (200 мг/300 мг q.d.)1 |
Ледипасвир:
AUC: ↑ 96 % Cmax: ↑ 68 % Cmin: ↑ 118 %
Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 %
Атазанавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63 %
Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45 %
Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47 % Cmin: ↑ 47 % |
Тенофовир дизопроксил фумаратини, ледипасвир/софосбувир ва атазанавир/ритонавир билан бирга юборилганда плазмада тенофовирнинг концентрациясини ошиши тенофовир дизопроксил фумарати билан боғлиқ бўлган нохуш реакцияларни, шу жумладан буйракдаги бузилишларни кучайтириши мумкин. Тенофовир дизопроксил фумаратининг ледипасвир/софосбувир ва фармакокинетикани кучайтирувчи препаратлар (масалан, ритонавир ёки кобицистат билан) билан қўшиб қўллангандаги хавфсизлиги аниқланмаган.
Ушбу мажмуани, агар бошқа даволаш вариантлари бўлмаса, буйрак функциясини тез-тез назорати остида эҳтиёткорлик билан ишлатиш керак (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг).
|
|
| Ледипасвир/софосбувир
(90 мг/400 мг q.d.) + Дарунавир/ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарати (200 мг/300 мг q.d.)1 |
Ледипасвир:
AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Софосбувир: AUC: ↓ 27 % Cmax: ↓ 37 %
GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Дарунавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48 %
Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Тенофовир: AUC: ↑ 50 % Cmax: ↑ 64 % Cmin: ↑ 59 % |
Тенофовир дизопроксил фумаратини, ледипасвир/софосбувир ва атазанавир/ритонавир билан бирга юборилганда плазмада тенофовирнинг концентрациясини ошиши тенофовир дизопроксил фумарати билан боғлиқ бўлган нохуш реакцияларни, шу жумладан буйракдаги бузилишларни кучайтириши мумкин. Тенофовир дизопроксил фумаратининг ледипасвир/софосбувир ва фармакокинетикани кучайтирувчи препаратлар (масалан, ритонавир ёки кобицистат билан) билан қўшиб қўллангандаги хавфсизлиги аниқланмаган.
Ушбу мажмуани, агар бошқа даволаш вариантлари бўлмаса, буйрак функциясини тез-тез назорати остида эҳтиёткорлик билан ишлатиш керак (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг).
|
|
| Ледипасвир/софосбувир
(90 мг/400 мг q.d.) + Эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарати (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) |
Ледипасвир:
AUC: ↓ 34 % Cmax: ↓ 34 % Cmin: ↓ 34 %
Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Тенофовир: AUC: ↑ 98 % Cmax: ↑ 79 % Cmin: ↑ 163 % |
Дозага тузатиш киритиш тавсия этилмайди. Тенофовирга экспозицияни ошиши, тенофовир билан боғлиқ бўлган ноҳуш кўринишларни, шу жумладан буйрак бузилишларини, кучайтириши мумкин. Буйрак функциясини синчиклаб кузатиш керак (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг). | |
| Ледипасвир/софосбувир
(90 мг/400 мг q.d.) + Эмтрицитабин/рилпивирин/ тенофовир дизопроксил фумарати (200 мг/25 мг/300 мг q.d.) |
Ледипасвир:
AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔
GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Рилпивирин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Тенофовир: AUC: ↑ 40 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91 % |
Дозага тузатиш киритиш тавсия этилмайди. Тенофовирга экспозицияни ошиши, тенофовир билан боғлиқ бўлган ноҳуш кўринишларни, шу жумладан буйрак бузилишларини, кучайтириши мумкин. Буйрак функциясини синчиклаб кузатиш керак (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг). | |
| Софосбувир
(400 мг q.d.) + Эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарати (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) |
Софосбувир:
AUC: ↔ Cmax: ↓ 19 % GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23 %
Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25 % Cmin: ↔ |
Дозага тузатиш киритиш тавсия этилмайди. | |
1 Маълумотлар ледипасвир/софосбувир билан бир вақтда юборилганда олинган.
Бир вақтда юборилмаганда (12 соатлик интервал билан юборилганда) ҳам худди шундай натижалар олинади.
2 Софосбувирнинг асосий қонда айланиб юрувчи метаболити.
Бошқа дори воситалари билан ўтказилган тадқиқотлар
Тенофовир дизопроксил фумарат эмтрицитабин, ламивудин, индинавир, эфавиренз, нельфинавир, саквинавир (кучайтирилган ритонавир), метадон, рибавирин, рифампицин, такролим ва гормонал контрацептив норгестимат/этинилэстрадиол билан бир вақтда қўлланганда, клиник аҳамиятли фармакокинетик ўзаро таъсирлар кузатилмаган.
Тенофовир дизопроксил фумаратини овқат билан қабул қилиш керак, чунки овқат тенофовирнинг биокираолишлигини оширади (“Фармакокинетикаси” бўлимига қаранг).
Махсус кўрсатмалар
Тенофовир дизопроксил фумарати билан даволашни бошлашдан олдин пациентларга В гепатити вируси билан инфекцияланган барча пациентларда ОИТВ га нисбатан антителани аниқлаш юзасидан таҳлил таклиф қилиш керак (қуйида “Бир вақтда ОИТВ-1 ва В гепатити билан инфекцияланиш” бўлимига қаранг).
ОИТВ-1
Антиретровирус терапия ўтказилганда вирусни самарали сусайтирилиши вирусни жинсий йўл билан юқиш хавфини анча пасайтиришига қарамай, қолдиқ хавфни инкор этиб бўлмайди. Миллий тавсияларга мувофиқ вирусни юқишини олдини олиш чораларини кўриш керак.
Сурункали В гепатити
Пациентлар тенофовир дизопроксил фумарати жинсий алоқа ёки қонга тушиш йўли орқали бошқа шахсларга ВГВ ни юқиш хавфини олдини олиши юзасидан далиллар йўқлиги тўғрисида хабардор қилинган бўлишлари керак. Мувофиқ эҳтиёткорлик чораларини кўришни давом эттириш керак.
Бошқа дори воситалари билан бир вақтда қўллаш
- Виреадни тенофовир дизопроксил фумаратини сақловчи бошқа дори воситалари билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.
- Виреадни аденофир дипивоксил билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.
- Тенофовир дизопроксил фумарати ва диданозинни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди.
Тенофовир дизопроксил фумарати ва диданозинни бир вақтда қўллаш, диданозиннинг тизимли экспозициясини 40-60% га ошишига олиб келади, бу диданозин билан боғлиқ бўлган нохуш кўринишлар хавфини ошириши мумкин (“Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири” бўлимига қаранг). Кўп кузатилмаган, баъзида ўлим билан якунланган, панкреатит ва лактоцидоз ҳақида хабар берилган. Тенофовир дизопроксил фумарати ва диданозинни суткада 400 мг дозада бир вақтда қўллаш, CD4 хужайралар сонини аҳамиятли камайиши билан боғлиқ бўлган, эҳтимол, хужайралараро ўзаро таъсир туфайли, бу фосфорланган (яъни фаол) диданозинни оширса керак. Тенофовир дизопроксил фумарати билан даволаш билан бирга қўлланувчи 250 мг диданозинни камайтирилган дозалаш, ОИТВ-1 инфекциясини даволаш учун мажмуаларнинг бирнеча текширишларида вирусологик муваффақиятсиз даволашни юқори тез-тезлиги ҳақидаги хабарлар билан боғлиқ бўлган.
Нуклеозидлар/нуклеотидлар билан уч томонлама даволаш
Агар суткада 1 марта юбориш схемаси бўйича тенофовир дизопроксил фумарати ламивудин ва абакавир билан, шунингдек ламивудин ва диданозин билан бирга қўлланса, ОИТВ-пациентларда вирусологик муваффақиятсиз даволашни жуда кўп учраши ва илк босқичда резистентлик пайдо бўлиши ҳақида хабарлар тушган.
Буйрак функциясини бузилиши.
Тенофовир асосан буйрак орқали чиқарилади. Клиника амалиётида тенофовир дизопроксил фумарати қўлланганида буйрак етишмовчилиги, буйрак функциясини бузилишлари, креатинин даражасини ошиши, гипофосфатемия ва проксимал тубулопатия (шу жумладан Фанкони синдроми) ҳақида хабарлар тушган (“Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг).
Буйрак функциясини кузатиш
Тенофовир дизопроксил фумарати билан даволашни бошлашгача барча пациентларда креатинин клиренсини ҳисоблашни ўтказиш ва биринчи йил давомида ҳар 4 ҳафтада, сўнгра эса – ҳар 3 ойда буйрак функциясини (креатинин клиренси ва зардобда фосфат даражасини) кузатиш тавсия этилади. Буйрак функциясини бузилишининг юқори хавфи бўлган пациентлар учун, шу жумладан илгари адевофир дипивоксилни қабул қилиш вақтида буйрак кўринишлари бўлган пациентларда, буйрак функциясини кузатувини тез-тезроқ ўтказиб туриш заруратини кўриб чиқиш керак.
Буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентларни олиб бориш
Агар қон зардобида фосфат даражаси <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) ёки креатинин клиренси <50 мл/мин гача пасайса, тенофовир дизопроксил фумаратини олаётган ҳар қандай пациент учун, 1 ҳафта давомида буйрак функциясини, шу жумладан қонда глюкозани, қонда калийнинг даражасини ва сийдикда глюкозанинг концентрациясини аниқлашни қайта баҳолашни ўтказиш лозим (“Ножўя таъсирлари” бўлимига, проксимал тубулопатияга қаранг). Креатинин клиренсини <50 мл/мин гача пасайиши ёки қон зардобида фосфат даражасини <1 мг/дл гача (0,32 ммоль/л) пасайиши бўлган пациентларда тенофовир дизопроксил фумарати билан даволашни бекор қилиш заруратини ҳам кўриб чиқиш керак. Тенофовир дизопроксил фумаратини қабул қилишни тўхтатиш, шунингдек буйрак функциясини пасайиши авж олган ҳолларда ҳам, бу ҳолатнинг бошқа сабабини аниқлашнинг иложи бўлмаган ҳолларда ҳам тавсия этилади.
Бошқа дори препаратларни бир вақтда қўллаш ва буйракка токсик таъсир хавфи
Тенофовир дизопроксил фумаратини нефротоксик дори воситалари (масалан, аминогликозидлар, амфотерицин В, фосканет, ганцикловир, пентамидан, ванкомицин, цидофовир ва интерлейкин-2) билан бир вақтда ёки яқин орада қўллашдан сақланиш керак. Агар тенофовир дизопроксил фумарати ва нефротоксик воситаларни бир вақтда қўллашдан сақланиш имкони бўлмаса, буйрак функциясини ҳар ҳафтада кузатиб туриш керак.
Тенофовир дизопроксил фумаратини қабул қилаётган ва буйрак функциясини бузилиш хавфи бўлган пациентларда юқори дозаларни ёки бир нечта ностероид яллиғланишга қарши препаратларни (НЯҚП) қабул қилиш бошланганидан кейин ўткир буйрак етишмовчилиги ҳолатлари қайд этилган. НЯҚП ва тенофовир дизопроксил фумарати бир вақтда қабул қилинганда буйрак функциясини синчиклаб кузатиш керак.
Буйракни шикастланишининг юқори хавфи тенофовир дизопроксил фумаратини ритонавир билан ёки протеаза ингибиторларининг кучайтирилган кобицистати билан бирга қабул қилган пациентларда аниқланган. Бундай пациентлар буйрак функциясини синчков кузатувига муҳтождирлар (“Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири” бўлимига қаранг). Буйракни шикастланиш хавф омиллари мавжуд бўлган ҳолларда тенофовир дизопроксил фумаратини кучайтирилган протеаза ингибиторлари билан бирга қўллаш заруратини синчиклаб баҳолаш керак.
Буйраклар орқали – айнан шу йўл билан, шу жумладан одам анионларини ташувчи транспортерлар ташувчи- оқсиллар (human organic anion transporter – hOAT) 1 ва 3 ёки MRР4 (масалан, цидофовир – маълум нефротоксик дори воситаси) ёрдамида, буйрак орқали чиқариладиган дори воситаларини олаётган пациентларда тенофовир дизопроксил фумаратини клиник баҳолаш ўтказилмаган. Буйракдаги бу ташувчи оқсиллар тенофовир ва цидофовирнинг тубуляр секрецияси ва қисман буйрак орқали чиқарилишига сабаб бўлиши мумкин. Шунинг учун айнан шу буйрак йўли билан чиқариладиган, шу жумладан hOAT 1 ва 3 ёки MKR ташувчи оқсиллар ёрдамида чиқариладиган, дори воситаларининг фармакокинетикаси, бир вақтда қўлланганда ўзгариши мумкин. Ўта зарурат бўлмаганда, бир хил буйрак йўли билан чиқариладиган дори воситаларини бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди. Агар бундай қўллашдан сақланишнинг имкони бўлмаса, буйрак функциясини ҳар ҳафтада кузатиш керак (“Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири” бўлимига қаранг).
Буйрак функциясини бузилиши
Буйрак функциясини бузилиши (креатинин клиренси <80 мл/мин) бўлган пациентларда тенофовирни буйрак учун хавфсизлиги фақат жуда чекланган даражада текширилган.
Креатинин клиренси <50 мл/мин бўлган пациентлар, шу жумладан гемодиализ зарур бўлган пациентлар
Буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентлар учун тенофовир дизопроксил фумаратининг таъсирини хавфсизлиги ва самарадорлиги тўғрисида маълумотлар чекланган. Шу сабабдан, тенофовир дизопроксил фумаратини, фақат агар даволашнинг потенциал фойдаси потенциал хавфдан устун деб ҳисоблангандагина қўллаш керак. Буйрак функциясини оғир бузилишлари (креатинин клиренси <30 мл/мин) бўлган пациентларда ва гемодиализ зарур ҳисобланган пациентларда тенофовир дизопроксил фумаратини қўллаш тавсия этилмайди. Агар биронта муқобил даволашни иложи бўлмаса, дозалаш интервалини мувофиқлаштириш ва буйрак функциясини диққат билан кузатиш керак (“Қўллаш усули ва дозалари” ва “Фармакокинетикаси” бўлимларига қаранг).
Суякларга таъсири
Тенофовир дизопроксил фумарати илгари антиретровирус препаратларни қабул қилмаган ОИТВ-инфекцияланган пациентларда 144-ҳафталик назоратли клиник тадқиқотлар вақтида, ламивудин ва эфариренз билан мажмуадаги ставудин билан қиёсланган, иккала экспериментал гуруҳларда сон ва умуртқа суякларининг минерал зичлигини бироз камайиши кузатилган. 144 ҳафта ичида умуртқа суякларининг минерал зичлигини камайиши ва суяк биомаркерларини ўзгариши, дастлабки маълумотлар билан солиштирилганда, тенофовир дизопроксил фумаратини қабул қилган гуруҳда анча кўп бўлган. Сон суякларининг минерал зичлигини камайиши бу гуруҳда 96 ҳафтагача аҳамиятли даражада кўпроқ бўлган. Лекин 144 ҳафтадан кейин синишларнинг юқори хавфи ёки суякларнинг ҳолатини нормадан клиник аҳамиятли оғишларининг белгилари кузатилмаган.
Бошқа тадқиқотларда (проспектив ва кесишган тадқиқотларда) СМЗ ни энг яққол ўзгаришлари тенофовир дизопроксил фумаратини кучли протеаза ингибиторларини сақлаган схема таркибида қабул қилган пациентларда аниқланган. Остеопорози бўлган, синишларни юқори хавфи бўлган пациентлар учун бошқа даволаш усулларини танлаш керак.
Суякдаги аномалиялар (улар кам ҳолларда синишларнинг сабабларидан бири бўлган) проксимал буйрак тубулопатияси билан боғлиқ бўлиши мумкин (“Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг).
Суяк аномалияларига гумон қилинганда ёки аниқланганда, тегишли маслаҳатларни олиш керак.
Болаларда буйрак функцияси ва суякка таъсири
Суякка ва буйракка токсик таъсирининг анча кейинги самаралари аниқ маълум эмас. Бундан ташқари, буйракка токсик таъсирини қайтувчанлигини тўлиқ баҳолашнинг иложи йўқ. Шунинг учун ҳар бир алоҳида ҳолатда препаратни қабул қилишни фойда ва хавф нисбатини тўғри баҳолаш, препаратни қабул қилиш вақтида (шу жумладан даволашни бекор қилиш тўғрисидаги қарорни қабул қилиш) тўғри кузатувни ташкил этиш ва қўшимча препаратларни қўллаш заруратини аниқлаш мақсадида кўп томонлама ёндашув тавсия қилинади.
Буйрак функциясини кузатиш
Даволашни бошлашдан олдин буйрак функциясини баҳолашни ўтказиш (креатинин клиренси ва зардобда фосфатнинг даражаси), шунингдек катталарда бўлгани каби даволаш давомида кузатувни амалга ошириш керак (юқорига қаранг).
Буйрак функциясини бошқариш
Агар тенофовир дизопроксил фумарати олаётган бола ёшидаги ҳар қандай пациентда, қон зардобидаги фосфатнинг даражаси <3,0 мг/дл сифатида аниқланса, 1 ҳафта давомида буйрак функциясини қайта баҳолашни, шу жумладан қонда глюкоза, қонда калий даражасини ва сийдикда глюкоза концентрациясини аниқлашни ўтказиш керак (Ножўя реакциялари бўлими, проксимпл тубулопатия). Буйрак томонидан аномалиялар гумон қилинганда ёки бундай аномалиялар аниқланганда тенофовир дизопроксил фумарати билан даволашни бекор қилиш заруратини кўриш мақсадида нефролог билан маслаҳатлашиш керак.
Бирга қўллаш ва буйракда токсиклик хавфи
Катталар учун қўлланадиган тавсияларга амал қилиш лозим (юқорига қаранг).
Буйрак функциясини бузилиши
Тенофовир дизопроксил фумаратини буйрак функциясини бузилиши бўлган болаларда қўллаш тавсия этилмайди (“Қўллаш усусли ва дозалари” бўлимига қаранг).
Буйрак функциясини бузилиши бўлган болаларда тенофовир дизопроксил фумарати билан даволашни бошламаслик, шунингдек тенофовир дизопроксил фумарати билан даволаш давомида буйрак функциясини бузилиши ривожланган пациент болаларда даволашни бекор қилиш керак.
Суякларга таъсири
Виреад суякларнинг минерал зичлигининг камайишига сабаби бўлиши мумкин. Тенофовир дизопроксил фумарати билан боғлиқ бўлган суякларнинг минерал зичлигининг ўзгаришни кейинчалик келажакда суякларнинг соғлиғига ва келажакда ҳамда хозирги вақтдаги синишлар хавфига таъсири номаълум (“Фармакодинамикаси” бўлимига қаранг).
Болаларда суяк аномалиялари аниқланганда ёки бунга гумон қилинганда эндокринолог ва/ёки нефролог билан маслахатлашиш керак.
Жигар касалликлари
Жигар трансплантациясини ўтказган пациентлар учун хавфсизлиги ва самарадорлиги юзасидан маълумотлар чекланган.
Жигарнинг декомпенсацияланган касаллиги ва Child-Pugh-Turcotte (CPT) таснифи бўйича >9 даражали касаллиги, В гепатити билан инфекцияланган пациентлар учун тенофовир дизопроксил фумаратини қабул қилишнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги юзасидан маълумотлар чекланган. Бундай пациентларда жигар ва буйрак томонидан жиддий ножўя реакцияларнинг юқори хавфи бўлиши мумкин. Бунинг оқибатида пациентларнинг бу популяциясида гепатобилиар ва буйракдаги параметрларни синчиклаб назорат қилиш керак.
Гепатитни зўрайиши
Даволаш вақтидаги зўрайиши
В турдаги сурункали гепатитни спонтан зўрайиши нисбатан тез-тез авж олиб туради ва қон зардобида аланинаминотрансфераза (АЛТ) даражасини вақтинчалик ошиши билан характерланади. Антивирус даволаш бошланганидан кейин айрим катта пациентларда қон зардобида АЛТ даражаси ошиши мумкин (Ножўя реакциялари бўлимига қаранг). Жигарнинг компенсацияланган касалликлари бўлган пациентларда қон зардобидаги АЛТ даражасини бундай ошиши, одатда қон зардобида билирубиннинг концентрациясини ошиши ёки жигар декомпенсацияси билан бирга кечмайди. Жигар циррози бўлган пациентларда гепатит зўрайганидан кейин, жигар декомпенсациясининг юқори хавфи бўлиши мумкин, шунинг учун даволаш вақтида уларни синчиклаб кузатиш керак.
Даволаш тўхтатилганидан кейинги зўрайиш
Шунингдек В гепатитини даволашни тўхтатган пациентларда гепатитни ўткир хуружи ҳақида хабар берилган. Даволашдан кейинги зўрайиш одатда В гепатити вируси ДНК ни ошиши билан боғлиқ, ва уларнинг кўпчилиги ўзини ўзи чеклайди. Лекин оғир ҳолатлар, шу жумладан ўлим ҳолатлари тўғрисида ҳам хабар берилган. В гепатитини даволаш тўхтатилгандан кейин 6 ой давомида мунтазам клиник ва лаборатория кўрсаткичлари бўйича жигарнинг функционал ҳолатини назорат қилиш керак. Зарурати бўлган ҳолларда В гепатитини даволашни қайта тиклаш мақсадга мувофиқ бўлиши мумкин. Жигарнинг ривожланган касаллиги ёки циррози бўлган пациентлар учун даволашни тўхтатиш тавсия этилмайди, чунки даволашдан кейинги гепатитни зўрайиши жигар декомпенсациясига олиб келиши мумкин.
С ёки D гепатити билан ёндош инфекцияланиш
С ёки D гепатити билан ёндош инфекцияланиш бўлган пациентларда тенофовирнинг самарадорлиги бўйича маълумотлар йўқ.
ОИТВ-1 ва В гепатити билан ёндош инфекцияланиш
ОИТВ/В гепатити вируси билан ёндош инфекцияланиш бўлган пациентларда ОИТВ-резистентликни ривожланиш хавфи туфайли, тенофовир дизопроксил фумаратини фақат мувофиқ антиретровирус мажмуавий даволаш схемасининг қисми сифатида қўллаш керак. Илгари жигар функциясини бузилишлари, шу жумладан сурункали фаол гепатити бўлган, пациентларда мажмуавий антиретровирус даволаш вақтида жигар функциясини бузилишлари кўп учрайди, ва уларни стандарт амалиётга мувофиқ кузатиш керак. Бундай пациентларда жигар касаллигининг кечишини ёмонлашиш белгилари бўлганида, даволашда танаффус ёки даволашни бекор қилиш зарурати ҳақидаги масалани кўриб чиқиш керак. Бироқ АЛТ даражасини ошиши вирусли В гепатити бўлган беморларда тенофовир билан даволаш вақтида клиренснинг бир қисми бўлиши мумкин, юқорига “Гепатитни зўрайиши” га қаранг.
С гепатити вирусига таъсир этувчи айрим препаратлар билан бирга қўллаш
Тенофовир дизопроксил фумаратини ледипасвир/софосбувир билан бир вақтда қўлланиши, айниқса ОИТВ-инфекцияни даволаш учун тенофовир дизопроксил фумарати ва фармакокинетикани кучайтирувчи препаратлар (ритонавир ёки кобицистат) сақловчи схема билан бирга қўлланиши қон плазмасида тенофовирнинг концентрациясини ошириши кўрсатилган. Тенофовир дизопроксил фумаратининг ледипасвир/софосбувир ва фармакокинетикани кучайтирувчи препаратлар билан қўшиб қўллангандаги хавфсизлиги аниқланмаган. Ледипасвир/софосбувир ва тенофовир дизопроксил фумаратини, ОИТВ протеаза ингибиторини кучайтирувчилар билан (масалан, атазанавир ёки дарунавир билан) қўшиб, бир вақтда қўлланиши билан боғлиқ бўлиши мумкин бўлган хавф ва афзалликларни, айниқса буйрак функциясини бузилиш хавфи юқори бўлган пациентларда баҳолаш керак. Ледипасвир/софосбувирни тенофовир дизопроксил фумарати ва ОИТВ протеаза ингибиторини кучайтирувчилар билан бир вақтда қабул қилаётган пациентлар, тенофовир дизопроксил фумарати билан боғлиқ нохуш реакцияларни аниқлаш учун кузатув остида бўлишлари лозим.
Тана вазни ва метаболизм параметрлари
Антиретровирус терапияни ўтказиш вақтида тана вазни ошиши ва қон плазмасида липидлар ва глюкоза даражаси ошиши мумкин. бу ўзгаришлар қисман касалликни даволаш ёки турмуш тарзи билан боғлиқ бўлиши мумкин. липидларни ошиши юзасидан баъзан даволашнинг самараси яққол намоён бўлади, бироқ тана вазнини ошиши юзасидан, бирон-бир даволаш билан боғлиқ ишончли маълумотлар йўқ.
Қонда липидлар ва глюкоза даражаларини мониторингини ОИТВ ни даволаш бўйича ўрнатилган қоидаларга мувофиқ бажариш лозим. Ёғ метаболизмини бузилишларини клиник кўрсатмаларга мувофиқ бартараф этиш лозим.
Она қорнидаги вақтдаги экспозициясидан кейин митохондриал функцияни бузилиши
Нуклеозидли ва нуклеотидли аналогларини турли даражали митохондриал шикастланишга олиб келиши in vitro ва in vivo шароитлардаги тадқиқотларда кўрсатилган. In utero ва/ёки постнатал даврда нуклеозидли аналогларнинг таъсирига дучор бўлган эрта ёшли ОИТВ-салбий болаларда митохондриал дисфункция ҳақида хабар берилган. Хабар берилган асосий ноҳуш кўринишлар гематологик бузилишлар (анемия, нейтропения) ва метаболик бузилишлар (гиперлактатемия, гиперлипаземия) бўлган. Бу кўринишлар кўпинча қисқа муддатли характерга эга бўлган. Кечроқ бошланадиган айрим неврологик бузилишлар (гипертония, конвульсиялар, аномал хулқ) ҳақида хабарлар тушган. Бугунги кунда неврологик бузилишлар қисқа муддатли ёки давомли эканлиги номаълум. Нуклеозид ва нуклеотид аналогларининг таъсирига in utero дучор бўлган ҳар қандай бола, хатто ОИТВ-салбий болалар, клиник ва лаборатор кузатув ва мувофиқ белгилар ёки симптомлар бўлган ҳолларда, митохондриал фаолиятни бузилиши мумкинлиги юзасидан тўлиқ текширувдан ўтишлари керак. Бу натижалар ОИТВ нинг вертикал юқишини олдини олиш учун ҳомиладор аёлларда антиретровирус даволашни қўллаш бўйича жорий миллий тавсияларга таъсир қилмайди.
Иммун реактивация синдроми
Оғир иммун етишмовчилиги бўлган ОИТВ-инфекцияланган пациентларда мажмуавий антиретровирус даволашни киритиш вақтида (combination antiretroviral therapy – CART) асимптоматик ёки қолдиқ оппортунистик патогенларга яллиғланиш реакция пайдо бўлиши мумкин, бу жиддий клиник ҳолатлар ёки симптомларнинг кучайишига сабаб бўлиши мумкин. Одатда, CART бошланганидан кейин биринчи бир неча ҳафталар ёки ойлар давомида кузатилган. Мувофиқ мисоллар цитомегаловирус ринит, ёйилган ва/ёки ўчоқли микобактериал инфекциялар ва Pneumocystis jirovecii пневмонияси ҳисобланади. Ҳар қандай яллиғланиш симптомларини баҳолаш ва зарурати бўлганда даволашни буюриш керак.
Шунингдек иммун реактивация фонида аутоиммун бузилишлар (масалан, Грейвс касаллиги) кузатилган. Бироқ бундай бузилишларни юз бериш муддатлари анча сезиларли ўзгарувчанликка эга бўлганлар ва улар даволаш бошланганидан кейин кўп ойлардан кейин ҳам ривожланиши мумкин.
Остеонекроз
Гарчи этиологияси кўп омилли ҳисоблансада (шу жумладан кортикостероидларни қўллаш, алкоголь истеъмол қилиш, иммунитетни оғир сусайиши, тана массаси индексининг юқори қиймати), остеонекроз ҳоллари ҳақида, хусусан, ОИТВ-касаллиги ривожланган ва/ёки мажмуавий антиретровирус даволашни (CART) давомли таъсири бўлган пациентлар хусусида хабар берилган. Пациентларга, агар улар бўғимларда оғриқ, бўғимларнинг букилмаслиги ёки ҳаракатлар вақтида қийинчилик сезсалар, маслахат учун шифокорга мурожаат қилишларини тавсия қилиш керак.
Кекса ёшдаги пациентлар
Тенофовир дизопроксил фумарати 65 ёшдан катта пациентларда текширилмаган. Катта ёшли пациентларда буйрак функциясини ёмонлашишининг катта эҳтимоли бор, шунинг учун кекса ёшли пациентларни тенофовир дизопроксил фумарати билан даволашда эҳтиёткор бўлиш керак.
Пациентлар тенофовир дизопроксил фумарати жинсий алоқа ёки қонга тушиш йўли орқали бошқа шахсларга ОИТВ ни юқиш хавфини олдини олиши юзасидан далиллар йўқлиги тўғрисида хабардор қилинган бўлишлари керак. Мувофиқ эҳтиёткорлик чораларини кўришни давом эттириш керак.
Виреад лактоза моногидрати сақлайди. Шунинг учун галактозани ўзлаштираолмаслик, Лаппа лактаза етишмовчилиги ёки глюкоза-галактозани сўрилишини бузилиши каби кам учрайдиган наслий касалликлари бўлган пациентлар, бу препаратни қабул қилмасликлари керак.
Ҳомиладорлик ёки эмизиш даврида қўлланиши
Ҳомиладорлик
Ҳомиладор аёллардан (бола туғилиши билан якунланган 300 – 1000 ҳомиладорликлар доирасида) олинган чекланган маълумотлар, тенофовир дизопроксил фумарати билан боғлиқ бўлган ривожланиш нуқсонлари ёки ҳомила/янги туғилган чақалоққа токсик таъсири йўқлигини кўрсатади. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар репродуктив функциясига токсик таъсирини кўрсатмаган. Зарурати бўлганида тенофовир дизопроксил фумаратини ҳомиладорлик вақтида қўллашнинг мақсадга мувофиқлигини кўриб чиқиш мумкин.
Эмизиш
Тадқиқотлар тенофовирни кўкрак сутига чиқарилишини кўрсатади. Тенофовирни янги туғилганлар/чақалоқларга таъсири ҳақидаги маълумотлар етарли эмас. Виреадни эмизиш даврида қўллаш мумкин эмас.
Умуман ОИТВ ва В гепатити вируси билан инфекцияланган аёлларга, болага ОИТВ ва В гепатити вируси юқишидан сақланиш учун, болани эмизиш тавсия этилмайди.
Фертиллик
Тенофовир дизопроксил фумаратини фертилликка таъсири тўғрисида чекланган клиник маълумотларгина мавжуд. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар тенофовир дизопроксил фумаратининг фертилликка зарарли таъсирини аниқламади.
Автотранспортни бошқариш ва бошқа механизмлар ишлаш қобилиятига таъсири
Автотранспортни бошқариш ва механизмларни ишлатиш қобилиятига таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаган. Пациентларни тенофовир дизопроксил фумарати билан даволашда бош айланиши ҳақида хабарлар борлиги ҳақида хабардор қилиш керак.
Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтганидан кейин ишлатилмасин.
Дозани ошириб юборилиши.
Доза ошириб юборилган ҳолларда пациент токсиклик белгиларини аниқлаш юзасидан кузатув остида бўлиши керак (“Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг). Зарурати бўлганида стандарт тутиб турувчи даволашни қўллаш керак.
Тенофовир гемодиализ ёрдамида чиқарилиши мумкин, тенофовирнинг клиренсини медиана қиймати минутига 134 мл ни ташкил қилади. Тенофовирни перитонеал диализ ёрдамида чиқарилиши номаълум.
Чиқарилиш шакли
30 та плёнка қобиқ билан қопланган таблеткадан, болалар очишидан ҳимоя қилувчи полипропилен қопқоқча ва алюмин фольга билан индукцион пайвандлаб беркитилган, силикагель ва полиэфир ўрамловчи материалдан намютгичи бўлган юқори зичликдаги полиэтилен флакон (ЮЗПФ) да. 1 флакондан тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида.
Сақлаш шароити
30оС дан юқори бўлмаган хароратда сақлансин.
Яроқлилик муддати
5 йил.
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича.