ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
ЗЕФФИКС™
ZEFFIX™
Препаратнинг савдо номи: Зеффикс™
Таъсир этувчи модда (ХПН): ламивудин
Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.
Таркиби:
Плёнка қобиқ билан қопланган бир таблетка қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда: 100 мг ламивудин;
ёрдамчи моддалар (таблетка ядроси): микрокристалл целлюлоза, натрий крахмал гликоляти, магний стеарати.
ёрдамчи моддалар (таблетканинг плёнка қобиғи): гипромеллоза, титан диоксиди, макрогол 400, полисорбат 80, синтетик темир II ва III оксидлари.
Таърифи: оч-жигарранг рангли, икки томонлама қавариқ, капсуласимон шаклли, плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар, таблетканинг бир томонига “GX CG5” ёзуви босиб туширилган.
Фармакотерапевтик гуруҳи: нуклеозид аналоги.
АТХ коди: J05F А05.
Фармакологик хусусиятлари
Таъсир механизми
Ламивудин барча текширилган хужайра линияларида ва экспериментал инфекцияланган ҳайвонларда, В гепатити вирусига қарши юқори фаолликка эга бўлган вирусларга қарши препарат ҳисобланади.
Ҳам инфекцияланган, ҳам инфекцияланмаган хужайраларда ламивудин метаболизмга учрайди ва дастлабки бирикманинг фаол шакли ҳисобланувчи трифосфат (ТФ) ҳосиласига айланади. In vitro шароитда трифосфатнинг гепатоцитлардаги хужайра ички ярим чиқарилиш даври 17 соатдан 19 соатгачани ташкил қилади. Ламивудин-ТФ В гепатити вируси ДНК-полимераза учун субстрат ҳисобланади. Ламивудин трифосфатни вирус ДНК занжирига кириши ва кейинги занжирни узилиши вирус ДНК кейинги ҳосил бўлишини блоклайди.
Фармакодинамик таъсири
Ламивудин трифосфат дезоксинуклеотидларнинг нормал хужайра метаболизмини бузмайди. У шунингдек сут эмизувчиларнинг ά- ва β-ДНК-полимеразаларнинг кучсиз ингибитори ҳисобланади. Ламивудин трифосфати сутэмизувчиларнинг хужайраларида ДНК миқдорига аҳамиятли таъсир қилмайди.
Дори препаратини митохондрийларнинг тузилишига, шунингдек ДНК миқдори ва фаолиятига потенциал самараларини тахлилида, ламивудинда аҳамиятли токсик таъсирлар аниқланмаган. Ламивудин митохондриал ДНК миқдорини жуда кучсиз пасайтириш қобилиятига эга, митохондриал ДНК қайтмас киритилмайди ва митохондриал ДНК γ-полимеразанинг ингибитори ҳисобланмайди.
Фармакокинетикаси
Сўрилиши
Ламивудин меъда-ичак йўлларидан яхши сўрилади. Унинг биокираолишлиги катталарда ичга қабул қилгандан кейин 80-85% ни ташкил қилади, ичга қабул қилгандан кейин қон зардобида максимал концентрацияга (Сmax) эришишининг ўртача вақти (tmax) тахминан 1 соат. Препарат терапевтик дозаларда яъни 100 мг суткада бир марта қўлланганида Сmax 1,1-1,5 мкг/мл, концентрациясининг максимал даражаси 0,015-0,020 мкг/мл ни ташкил қилади.
Ламивудинни овқат билан бирга қабул қилиш tmax ни узайтиради ва Сmax ни пасайтиради (47% гача), бунда овқат қабул қилиш ламивудиннинг умумий сўрилиш даражасига таъсир қилмайди (“концентрация-вақт” фармакокинетик эгри чизиғи AUC асосида ҳисобланган), шунинг учун ламивудинни овқат қабул қилишдан қатъий назар қабул қилиш мумкин.
Тақсимланиши
Вена ичига юборишдаги тадқиқотларда ламивудиннинг тақсимланишини ўртача хажми 1,3 л/кг ни ташкил қилади. Терапевтик дозалар диапазонида ламивудин пропорционал фармакокинетикасига эга ва аҳамиятсиз даражада қон плазмаси оқсиллари, шу жумладан, альбумин билан боғланади.
Чекланган маълумотлар бўйича, ламивудинни марказий нерв тизимига ва орқа мия суюқлигига (ОМС) ўтиши аниқланган. Ичга қабул қилинганидан кейин ОМС ламивудиннинг концентрациясини зардоб концентрациясига нисбати тахминан 0,12 ни ташкил қилади.
Метаболизми
Ламивудин асосан буйраклар орқали ўзгармаган ҳолда чиқарилади. Ламивудин билан метаболик дориларни ўзаро таъсирини эҳтимоли кам, чунки жигарда препаратнинг аҳамиятсиз қисми (5-10%) метаболизмга учрайди, шунингдек қон плазмаси оқсиллари билан паст даражада боғланиши туфайли.
Чиқарилиши
Ламивудиннинг ўртача тизимли клиренси тахминан соатига 0,3 л/кг ни ташкил қилади. Ярим чиқарилишининг кузатилувчи даври 5 соатдан 7 соатгачани ташкил қилади. Ламивудиннинг катта қисми ўзгармаган ҳолда сийдик билан калавалар фильтрацияси ва фаол секреция (органик катионларнинг ташилиш тизими) орқали чиқарилади.
Буйрак клиренси ламивудинни чиқарилишининг тахминан 70% ни ташкил қилади.
Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари
Болалар
Умуман, ламивудиннинг болалардаги фармакокинетикаси катталардагига ўхшаш. Шунга қарамасдан, препарат ичга қабул қилинганида тана вазни бўйича тўғриланган клиренснинг қиймати болаларда юқори бўлган, бу катталардагига қараганда, AUC ни пастроқ қийматларига олиб келган. Препарат ичга қабул қилинганида клиренсни ёш бўйича страцифицирланган қиймати 2 ёшли болаларда энг юқори бўлган ва 2 ёшдан 12 ёшгача пасайган, шундан кейин катталарда кузатиладиган шундайларга ўхшаш бўлган. Препарат суткада бир марта 3 мг/кг дозада қўлланганида, ламивудиннинг мувозанат ҳолатидаги AUC қиймати, препарат катталарда суткада 100 мг дозада қўлангандаги шундайларга ўхшаш бўлган. 2 ёшдан 11 ёшгача бўлган болалар учун тавсия этиладиган доза суткада бир марта 3 мг/кг ни ташкил қилади, суткада 100 мг максимал дозагача, у қўлланганида катталар учун тавсия этилган (100 мг суткада бир марта) препаратнинг дозаси қўллангандаги шундай билан бир хил экспозицияга эришилади. 2 ёшдан кичик болалардаги препаратнинг фармакокинетикаси бўйича маълумотлар чекланган.
Кекса ёшдаги пациентлар
Кекса ёшдаги пациентлардаги ламивудиннинг фармакокинетик профили, буйраклар фаолиятини ёмонлашиши билан бирга кечувчи одатдаги ёшга боғлиқ ўзгаришлар, креатинин клиренси минутига 50 мл дан кам бўлган пациентлардан ташқари, ламивудиннинг экспозициясига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмайди (Қўллаш усули ва дозалари бўлимига қаранг).
Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар
Буйрак фаолиятини бузилишлари бўлган пациентлардаги тадқиқотлар, буйрак фаолиятини бузилишида ламивудиннинг чиқарилишини бузилишини намойиш қилган. Креатинин клиренси минутига 50 мл дан кам бўлган пациентларда ламивудиннинг дозасини пасайтириш керак (Қўллаш усули ва дозалари бўлимига қаранг).
Жигар фаоллиятини бузилиши бўлган пациентлар
Жигар фаолиятини бузилиши бўлган (на ОИТВ, на ВГВ билан инфекцияланмаган) пациентлардаги тадқиқотлар, бундай пациентлар лаборатория кўрсатгичларини ёки ламивудиннинг нохуш кўринишлари профилини ўзгаришисиз, ламивудинни яхши ўзлаштиришларини намойиш қилган. Жигар фаолиятини бузилиши ламивудиннинг фармакокинетикасига таъсир қилмайди.
Жигар трансплантациясидан кейин пациентлар бўйича чекланган маълумотлар, жигар фаолиятини бузилиши, буйраклар фаолиятини бузилиши бўлмаганда, ламивудиннинг фармакокинетикасига аҳамиятли таъсир кўрсатмаслигини намойиш қилган.
Ҳомиладорлик
Препарат ичга қабул қилинганидан кейин ҳомиладорликнинг кечки муддатларидаги аёлларда ламивудиннинг фармакокинетикаси, ҳомиладор бўлмаган катталарлаги шундай билан ўхшаш бўлган.
Клиник тадқиқотлар
Ламивудин in vivo шароитда даволаш бошланганидан кейин тез ВГВ репликациясини бостириб, кучли вирусларга қарши фаолликка эга, бу ВГВ ни давомли супрессиясига, зардоб аминотрансферазалари фаоллигини нормаллашишига, жигарнинг некротик ва яллиғланиш фаоллигини аҳамиятли пасайишига, фибрознинг ривожланиб боришини камайишига ва HBeAg бўйича сероконверсияни ошишига олиб келади. Клиник тадқиқотлар давомида ламивудин сурункали В гепатити бўлган пациентларда 4 йилгача давомийликдаги даврда қўлланган. Пациентларда этник келиб чиқишидан қатъий назар ўхшаш натижалар олинган.
800 дан ортиқ HbeAg-мусбат пациентларнинг иштирокидаги назоратли тадқиқотларда, бир йил давомида ламивудин билан даволашда ВГВ ДНК репликациясини аҳамиятли бостирилиши (34-57% пациентларда), АЛТ фаоллигини нормаллашиши (40-72% пациентларда), HBeAg бўйича сероконверсиянинг индукцияси (16-18% пациентларда HBeAb ни аниқланиши билан, ВГВ HbeAg ва ДНК йўқолиши), гистологик манзарани яхшиланиши (38-52% пациентларда), фибрознинг ривожланиб боришини камайиши (3-17% пациентларда) ва циррозгача ривожланиб бориш (1,8% пациентларда) кузатилган.
HBeAg бўйича сероконверсия даволаш тўхтатилганидан кейин 81% (34/42) пациентларда тахминан икки йил давомида сақланган. Бундан ташқари, HBeAg бўйича сероконверсияга 21% пациентларда (9/42) эришилган.
Бир йил давомида ўтказилган назоратли тадқиқотлар давомида, ва кейинчалик 2 йил давомида ламивудин билан даволанган HbeAg-мусбат пациентларда, HBeAg бўйича сероконверсия кузатилмаган, 77/128 (60%) пациентларда жигарнинг яллиғланишини камайиши ва 26/51 (51%) – кўприксимон фиброзни камайиши кузатилган.
Қўшимча тадқиқотда, ламивудин билан даволашдан 4 йил ўтгач HBeAg бўйича сероконверсия (HBeAg ни йўқолиши ва HbeAb ни аниқланиши) 47% (27/58) пациентларда аниқланган (АСТ фаоллигини нормадан дастлабки оғиши бўлган 59% [24/41] пациентларда).
HBeAg бўйича сероконверсия бўлмаган пациентларда даволаш вақтида ламивудинни қабул қилишни тўхтатиш, ВГВ ДНК концентрациясини ва зардоб аминотрансферазалар фаоллигини 2 ойдан 6 ойгача давр давомида даволашгача кузатилган қийматларга қайтиши билан ВГВс репликациясини қайта тикланишига олиб келади.
Даволаш тўхтатилганидан кейин 16 ҳафтагача вақт давомида кузатилган пациентларда, даволаш тўхтатилганидан кейин АЛТ фаоллигини ошиши плацебо қабул қилган пациентлар билан солиштирганда, кўпроқ ламивудин қабул қилган пациентларда аниқланган. 52 ва 68 ҳафталар орасидаги даврда АЛТ фаоллигини ошишини солиштириш, 52 ҳафтада ламивудин қавбул қилишни тўхтатган пациентларда, ва даволаш курси давомида плацебо қабул қилган шу тадқиқотдаги пациентларда 1-жадвалда келтирилган.
1-жадвал: Фаол даволашсиз кейинги кузатув билан катта пациентлардаги 2 плацебо-назоратли тадқиқотларда даволашдан кейин АЛТ фаоллигини ошиши
| Нормал қийматдан оғувчи
|
АЛТ фаоллиги ошган пациентлар/
Кузатув босқичидаги пациентлар* |
|
| Ламивудин | Плацебо | |
| АЛТ дастлабки кўрсатгич-
ларини ≥ 2 марта ошиши |
37/137 (27%) | 22/116 (19%) |
| АЛТ дастлабки кўрсатгич-
ларини ≥ 3 марта ошиши** |
29/137 (21%) | 9/116 (8%) |
| АЛТ дастлабки кўрсатгич-
ларини ≥ 3 марта ошиши ва АЛТ мутлоқ фаоллиги >500 ХБ/л |
21/137 (15%) | 8/116 (7%) |
| АЛТ дастлабки кўрсатгич-
ларини ≥ 3 марта ошиши; ва билирубин ≥ 2 х НЮЧ ва дастлабки кўрсатгичларни ≥ 2 марта ошиши |
1/137 (0,7%) | 1/116 (0,9%) |
* Ҳар бир пациент бир ёки бир неча тоифаларга киритилиши мумкин.
** ЖССТ модификацияланган мезонларига мувофиқ 3 даражали токсиклик билан бир хил.
НЮЧ – норманинг юқори чегараси
В гепатити бўлган 2-17 ёшли 286 пациентлар иштирокидаги плацебо-назоратли тадқиқотларда, 1 йил давомида ламивудин қабул қилган пациентларда, плацебо қабул қилган пациентлар (23% [44/191] 13% [11/88]) билан солиштирганда, аҳамиятли яққолроқ вирусологик жавоб (ВГВ HBeAg ва ДНК йўқотиш) кузатилган.
АЛТ зардоб фаоллигини нормализацияси плацебо гуруҳига қараганда кўпроқ ламивудин қабул қилган пациентларда аниқланган (55% [100/183] ва 13% [11/88]).
Страцифицирланган тадқиқотда олти ой давомидаги кейинги кузатувда, ламивудин билан бир йил даволашдан кейин даволашга жавоб берган, сўнгра эса препаратни қабул қилишни тўхтатган пациентларнинг 83% [33/40]. Ламивудин қабул қилган ва бир йил давомида даволашга жавоб бермаган пациентлар, кейинги 6 ой давомида даволашни давом эттирганлар, бу вирусологик жавобга эришган қўшимча 10% (12/123) пациентлар олиш имкониятини берган, ва 18 ойдан кўпроқ давомийликда тўлиқ вирусологик жавобга эришган пациентларнинг умумий сони 28% (45/163) ни ташкил қилган.
In vitro шароитда ламивудинга сезувчанлиги паст бўлган ВГВ субпопуляцияси аниқланган. ВГВ нинг (ВГВ варианти YNDD) ушбу вариантлари ҳам В гепатити бўлган пациентларда учрайди, уларда ламивудин билан даволаш фонида яна аниқлаш мумкин бўлган ВГВ ДНК зардоб концентрациялари пайдо бўлган. Полимераза занжир реакцияси ёрдамида аниқланадиган ВГВ варианти YNDD учраш тез-тезлиги (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг), даволаш давомийлиги ошган сари ошади; 1 йил даволашдан кейин 20%, 3 йилдан кейин – 53%, 4 йилдан кейин – 70%, ва иммунитети сусайган пациентларда юқори бўлиши мумкин.
Бир йил давомида даволанган пациентларда ВГВ варианти YNDD пайдо бўлишига қарамасдан, ВГВ ДНК зардоб концентрациялари ва АЛТ фаоллигини аҳамиятли пасайиши кузатилган, ва плацебо гуруҳи пациентлари билан солиштирганда жигарнинг гистологик манзарасини яхшиланиши намойиш этилган. Ламивудин билан даволашдан 2 йил ўтганидан кейин ВГВ варианти YNDD бўлган кўпчилик пациентларда ВГВ ДНК зардоб концентрациялари ва АЛТ фаоллиги, уларда даволашгача аниқланган кўрсаткичлардан паст сақланган, айрим пациентларда эса HBeAg бўйича сероконверсия кузатилган. Нохуш кўринишлар профили ВГВ варианти YNDD мавжудлигидан қатъий назар, пациентларда ўхшаш бўлган.
ВГВ варианти YNDD ривожланганидан кейин ламивудин билан даволашни бекор қилиш, ламивудинга сезгир ВГВ ёввойи турини қайта пайдо бўлишига олиб келади (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг). Шундай қилиб, ВГВ варианти YNDD ривожланишига қарамасдан, ламивудин билан даволашни давом эттириш қолдиқ ёввойи тур вирусини бостиради ва бундай пациентларда давомли ижобий самара таъминлаши мумкин. ВГВ варианти YNDD in vitro ва in vivo шароитда репликацияга нисбатанкамроқ компетентли ва, демак, ёввойи тур ВГВ га нисбатан камроқ вирулент бўлиши мумкин.
HbeAg-салбий сурункали В гепатити бўлган пациентларда ламивудиннинг самарадорлиги ёввойи тур ВГВ бўлган пациентлардаги шундай билан ўхшаш бўлган (бир йил даволагандан кейин 71% пациентларда ВГВ ДНК супрессияси, 67% пациентларда АЛТ фаоллигини нормаллашиши ва 38% пациентларда Кноделл (Knodell HAI) гистологитк фаоллиги индекси шкаласи бўйича балли бахолашни яхшиланиши кузатилган). Ламивудин билан бир йил даволагандан кейин даволаш тўхтатилганида HbeAg-салбий сурункали В гепатити бўлган кўпчилик пациентларда вирус репликациясини қайта тикланиши аниқланган. Чекланган маълумотлар, ламивудин билан давомийлироқ (икки йил) даволаш, бу гуруҳ пациентларида ВГВ ДНК супрессиясини тутиб туриш ва АЛТ фаоллигини нормаллаштириш имкониятини беради. Жиддий нохуш кўринишларнинг учраш тез-тезлиги даволаш вақтининг хар қанлай даврида ва даволагандан кейин паст ва HbeAg-салбий сурункали В гепатити ВГВ варианти YNDD бўлган ёки усиз пациентларда ўхшаш бўлган.
Жигар трансплантацияси кўрсатилган пациентлар иштирокидаги назорат қилинмайдиган текширишларда, ламивудин қўллаш билан трансплантация вақтида ва унгача, ВГВ ДНК самарали супрессияси ва АЛТ фаоллигини нормаллашиши кузатилган. Трансплантациядан кейин ламивудин қабул қилиш давом эттирилганида, трансплантатни такрорий ВГВ инфекцияланиш тез-тезлигини пасайиши, HbeAg йўқолиш тез-тезлигини ошиши аниқланган, бир йил давомидаги яшаб қолиш кўрсатгичи эса 76-100% ни ташкил қилган. Бу тадқиқотлар плацебо-назоратли бўлмаган, чунки жигарнинг декомпенсацияланган касаллиги бўлган пациентларда плацебони қўллаш тўғри келмайди.
Кутилганидек, ёндош иммуносупрессия туфайли ВГВ варианти YNDD пайдо бўлиш тез-тезлигини кўрсатгичи 52 ҳафта даволагандан кейин жигар трансплантациясидан кейин пациентларда, сурункали В гепатити бўлган иммунокомпетентли пациентлар (14-32%) билан солиштирганда юқори бўлган (36%-64%). Шунга қарамасдан, тадқиқотлар YNDD вариантини пайдо бўлиши ҳамма вақт ҳам жигар касаллигини ривожланиб бориши билан хам вақт хам боғлиқ эмаслигини кўрсатган, ва кўпчилик пациентлар ламивудин билан даволашни давом эттиришдан фойда олишни давом эттиришлари мумкин.
Сурункали В гепатити бўлган пациентларни даволаш учун ламивудин билан монотерапиянинг тадқиқотлари альфа интерферон билан монотерапия ёки мажмуада билан солиштирганда, текширилаётган гуруҳлар орасида гистологик жавоб ёки HbeAg бўйича сероконверсия тез-тезлиги бўйича аҳамиятли фарқлар йўқлигини кўрсатган. Ламивудиннинг хавфсизлик профили, альфа интерферонни ўз ичига олган даволаш тартибларининг хавфсизлик профилидан юқори бўлган.
Ёндош дельта гепатити бўлган пациентларда ламивудиннинг самарадорлиги бўйича клиник маълумотлар йўқ.
Қўлланилиши
Зеффикс™ препарати сурункали В гепатити ва В гепатити вируси (ВГВ) репликацияси белгилари бўлган пациентларни даволаш учун буюрилади.
Қўллаш усули ва дозалари
Зеффикс™ препаратини овқат қабул қилишдан қатъий назар қабул қилиш мумкин.
Зеффикс™ препарати билан даволаш вақтида пациентларни даволашга мойиллигини назорат қилиш керак.
Агар иммунокомпетент пациентларда HbeAg ва/ёки HBsAg бўйича сероконверсия юз берса, Зеффикс™ препарати билан даволашни тўхтатиш масаласини кўриб чиқиш керак. Даволашни тўхтатиш масаласини шунингдек унинг самарадорлиги йўқолган ҳолда хам кўриш мумкин, бунга гепатит белгиларини қайталаниши ишора қилади. Зеффикс™ препарати билан даволашни тўхтатишда вақти-вақти билан пациентларни қайталанувчи гепатит белгилари юзасидан мониторинг ўтказиш керак (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг). Жигарнинг декомпенсацияланган касаллиги бўлган пациентларда даволашни тўхтатиш тавсия этилмайди. Зеффикс™ препарати билан даволаш тўхтатилганидан кейин сероконверсияни узоқ муддатли тутиб туришга тегишли маълумотлар чекланган.
Зеффикс™ препаратини мавжуд бўлган расмий тавсияларга мувофиқ қабул қилиш керак.
Ичга қабул қилиш учун эритма шаклидаги Зеффикс™ препарати болалар ва таблеткани қўллаш тўғри келмайдиган пациентларда қўллаш учун мавжуд.
Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари
Катталар ва 12 ёш ва ундан катта пациентлар
Зеффикс™ препаратининг тавсия этилган дозаси суткада бир марта 100 мг ни ташкил қилади.
2 ёшдан 11 ёшгача бўлган болалар
Зеффикс™ препаратининг тавсия этилган дозаси суткада 100 мг максимал дозагача, суткада бир марта 3 мг/кг ни ташкил қилади.
2 ёшдан кичик болалар
Бу ёш гуруҳи учун дозалаш бўйича махсус тавсиялар тузиш учун бор бўлган маълумотлар етарли эмас.
Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар
Буйрак фаолиятини ўртача ва оғир даражали бузилишлари бўлган пациентларда, буйрак клиренсини пасайиши оқибатида ламивудиннинг зардобдаги концентрацияси (AUC) ошган. Шунинг учун креатинин клиренси минутига 50 мл дан кам бўлган пациентларда препаратнинг дозасини пасайтириш керак (қуйида 2-жадвалга қаранг). Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган болалар учун ҳам доза фоизини шундай пасайтириш лозим (3-жадвалга қаранг).
2-жадвал Дозалаш бўйича тавсиялар – катталар ва 12 ёш ва ундан катта ёшли ўсмирлар
| Креатинин клиренси
мл/мин |
Ичга қабул қилиш учун
ламивудин эритмасининг биринчи дозаси* |
Самарани бир маромда ушлаб турувчи доза, суткада бир марта |
| 30 дан < 50 гача | 20 мл (100 мг) | 10 мл (50 мг) |
| 15 дан < 30 гача | 20 мл (100 мг) | 5 мл (25 мг) |
| 5 дан < 15 гача | 7 мл (35 мг) | 3 мл (15 мг) |
| < 5 | 7 мл (35 мг) | 2 мл (10 мг) |
* Ичга қабул қилиш учун ламивудин эритмаси 5 мг/мл ламивудин сақлайди.
3-жадвал Дозалаш бўйича тавсиялар – 2 ёшдан 11 ёшгача бўлган болалар
| Креатинин клиренси
мл/мин |
Ичга қабул қилиш учун
ламивудин эритмасининг биринчи дозаси* |
Тутиб турувчи доза, суткада бир марта |
| 30 дан < 50 гача | 3 мг/кг | 1,5 мг/кг |
| 15 дан < 30 гача | 3 мг/кг | 0,75 мг/кг |
| 5 дан < 15 гача | 1 мг/кг | 0,45 мг/кг |
| < 5 | 1 мг/кг | 0,3 мг/кг |
* Ичга қабул қилиш учун ламивудин эритмаси 5 мг/мл ламивудин сақлайди.
Вақти-вақти билан гемодиализ (ҳафтада 2-3 марта ≤ 4 соат диализ) ўтказиладиган пациентлар бўйича мавжуд бўлган маълумотлар, пациентнинг креатинин клиренсини ҳисоби билан тузатиш киритиш учун ламивудиннинг дозасини бошланғич камайтиришдан кейин, диализни ўтказишда дозага кейинги тузатиш киритиш талаб этилмайди.
100 мг дан камроқ дозаларни қўллашнинг зарурати бўлганида препаратнинг ичга қабул қилиш учун эритма шаклини қўллаш керак.
Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар
Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда, шу жумладан трансплантацияни кутаётган жигарнинг терминал босқичдаги касалликлари бўлган пациентлардан, олинган маълумотлар, жигар фаолиятини бузилишини ламивудиннинг фармакокинетикасига аҳамиятли таъсир қилмаслигини кўрсатади.
Шу маълумотлар асосида, жигар фаолиятини бузилишлари бўлган пациентларда, буйрак фаолиятини бузилиши бўлмаганда дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Ножўя таъсирлари
Клиник тадқиқотларнинг маълумотлари
Клиник тадқиқотлар давомида сурункали В гепатити бўлган пациентлар ламивудин билан даволашни яхши ўзлаштирганлар. Нохуш кўринишлар ва лаборатория текширишлари натижаларини нормадан оғиши (АЛТ ва КФК фаоллигини ошишидан ташқари, қуйига қаранг) учрашининг тез-тезлиги, плацебо ва ламивудин гуруҳларида ўхшаш бўлган
(4-жадвал). Энг кўп учрайдиган ножўя кўринишлари лоҳаслик ва юқори чарчоқлик, нафас йўлларининг инфекциялари, бош оғриғи, дискомфорт ва қорин сохасида оғриқ, кўнгил айниши, қусиш ва диарея бўлган.
4-жадвал
| Нохуш кўринишлар | Клиник тадқиқотларнинг натижалари:
III фазанинг йиғинди маълумотлари |
|
| Плацебо (n=200) | Ламивудин 100 мг
(n=416) |
|
| Лоҳаслик ва юқори чарчоқлик | 28% | 26% |
| Нафас йўлларининг инфекциялари | 17% | 19% |
| Бош оғриғи | 21% | 22% |
| Дискомфорт ва қорин оғриғи | 17% | 15% |
| Кўнгил айниши ва қусиш | 17% | 16% |
| Диарея | 12% | 14% |
| Даволаш вақтида АЛТ фаоллигини ошиши* | 13% | 13% |
| Даволашдан кейин АЛТ фаоллигини ошиши** | 8% | 19% |
| КФК фаоллигини ошиши* | 5% | 9% |
* Даволаш вақтида лаборатория кўрсатгичларини нормадан III ва IV даражали оғиши бўлган пациентлар
** Даволашдан кейин АЛТ фаоллигини III ва IV даражали ошиши бўлган пациентлар фоизи
Нохуш реакциялар аъзолар тизими синфлари ва учраш тез-тезлигига мувофиқ қуйида санаб ўтилган. Учраш тез-тезлиги тоифалари фақат ҳеч бўлмаганда ламивудин билан сабаб-оқибат алоқасига эга бўлиши мумкин бўлган деб баҳоланган нохуш роеакцияларга берилган.
Учраш тез-тезлиги қуйидаги тарзда аниқланади:
жуда тез-тез (≥1/10),
тез-тез (≥1/100, лекин <1/10),
тез-тез эмас (≥1/1000, лекин <1/100),
кам ҳолларда (≥1/10000, лекин <1/1000),
жуда кам ҳолларда (<1/10000)
Қуйида келтирилган нохуш реакцияларга берилган учраш тез-тезлиги тоифалари, тахминий қийматлардан иборат, чунки кўпчилик кўринишлар учун учраш тез-тезлигини ҳисоблаш учун тўғри келувчи маълумотлар мавжуд эмас. Нохуш дори реакциялари учраш тез-тезлигининг “жуда тез-тез” ва “тез-тез” тоифалари клиник тадқиқотларда олинган маълумотлар асосида белгиланган, ва плацебо гуруҳларидаги учрашни фонли тез-тезлиги ҳисобга олинмаган. Посрегистрацион даврда аниқланган нохуш дори реакциялари, “кам ҳолларда” ва “жуда кам ҳолларда” категорияларига киритилган.
Жигар ва ўт- чиқариш йўллари томонидан бузилишлар
Жуда тез-тез: АЛТ фаоллигини ошиши. АЛТ фаоллигини ошиши кўпроқ ламивудин билан даволанган пациентларда даволашдан кейин, плацебога қараганда кўпроқ учраган. Лекин жигарнинг компенсацияланган касаллиги бўлган пациентлардаги назоратли тадқиқотлар давомида даволашдан кейин билирубиннинг концентрациясини ошиши ва/ёки жигар етишмовчилиги белгилари билан боғлиқ бўлган АЛТ фаоллигини клиник оғир ошишига нисбатан, ламивудин билан даволанган ва плацебо орасида аҳамиятли фарқлар кузатилмаган. Қайталанувчи гепатитнинг бу кўринишлари ва ламивудин билан даволаш ёки олдинги асосий касаллик орасидаги алоқа аниқ эмас (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).
Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар
Тез-тез: тошма
Скелет-мушак тизими ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар
Тез-тез: КФК фаоллигини ошиши
Пострегистрацион кузатувларнинг маълумотлари
Клиник тадқиқотлар давомида аниқланган нохуш кўринишлардан ташқари, ламивудинни пострегистрацион қўллаш вақтида қуйдаги кўринишлар аниқланган.
Қон ва лимфатик тизими томонидан бузилишлар
Жуда кам ҳолларда: тромбоцитопения.
Скелет-мушак тизими ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар
Тез-тез: мушаклар томонидан бузилишлар, шу жумладан миалгия ва тиришишлар.
Жуда кам ҳолларда: рабдомиолиз.
ОИТВ-инфекцияли пациентларда, гарчи ламивудин билан даволаш билан алоқаси аниқланмаган бўлсада, панкреатит ва периферик нейропатия (ёки парестезия) ривожланиш ҳоллари кузатилган. Плацебо ва ламивудин қабул қилган пациентлар орасида бу кўринишларнинг учраш тез-тезлигида фарқлар аниқланмаган.
Нуклеозидларнинг аналоглари билан мажмуавий даволанган ОИТВ-инфекцияли пациентларда, лактатацидоз ҳоллари аниқланган, у одатда оғир гепатомегалия ва жигарнинг стеатози билан бирга кечган. Жигарнинг декомпенсацияланган касаллиги бўлган В гепатитли пациентларда, бу нохуш кўринишларнинг ривожланиши хақида якка хабарлар бор, лекин бу кўринишларни ламивудинни қўллаш билан боғлиқлигини исботлари мавжуд эмас.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
Зеффикс™ таблеткалари препаратини анамнезида ламивудинга ёки препаратнинг хар қандай бошқа компонентига юқори сезувчанлиги бўлган пациентларда қўллаш мумкин эмас.
Дориларнинг ўзаро таъсири
Метаболик ўзаро таъсирнинг эҳтимоли юқори эмас, чунки ламивудин чекланган метаболизмга учрайди, қон плазмаси оқсиллари билан аҳамиятсиз даражада боғланади ва асосан буйраклар орқали ўзгармаган ҳолда чиқарилади. Ламивудин асосан фаол найчалар секрецияси (органик катионларнинг транспорт тизими) йўли билан чиқарилади. Бир вақтда қўлланганида, айниқса органик катионларнинг транспорт тизими ёрдамида фаол буйрак секрецияси чиқарилишининг асосий йўли бўлган ҳолларда, масалан, триметоприм билан, бошқа дори препаратлари билан ўзаро таъсири эҳтимолини ҳисобга олиш керак. Бошқа дори препаратлари (масалан, ранитидин ва циметидин)фақат қисман бу механизм орқали чиқарилади, ва уларни ламивудин билан ўзаро таъсири намойиш қилинмаган.
Асосан органик катионларнинг фаол транспорт йўли билан ёки калавалар фильтрацияси орқали чиқариладиган дори препаратлари, эҳтимол, ламивудин билан клиник аҳамиятли ўзаро таъсирга киришмайди.
Триметоприм/сульфаметаксозол
Триметоприм/сульфаметаксозол 160 мг/800 мг ни қўллаш ламивудиннинг экспозициясини тахминан 40% га оширган. Ламивудин триметоприм ёки сульфаметаксозолнинг фармакокинетикасига таъсир қилмаган. Лекин, буйрак фаолиятининг бузилиши бўлган пациентлардан ташқари, ламивудиннинг дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди.
Зидовудин
Ламивудин ва зидовудин бир вақтда қўлланганида, зидовудиннинг Сmax ни ўртача (28%) кузатилган, лекин умумий экспозиция (AUC) аҳамиятли ўзгармаган. Зидовудин ламивудиннинг фармакокинетикасига таъсир қилмаган (Фармакокинетикаси бўлимига қаранг).
Альфа интерферон
Икки дори препаратлари бир вақтда қўлланганида ламивудин альфа интерферон билан фармакокинетик ўзаро таъсирга киришмайди. Бир вақтда ламивудин ва одатда қўлланадиган иммунодепрессантлар (масалан, циклоспорин А) қабул қилган пациентларда, клиник аҳамиятли нохуш ўзаро таъсирлар аниқланмаган. Лекин ўзаро таъсирнинг формал тадқиқотлари ўтказилмаган.
Зальцитабин
Бу дори воситалари бир вақтда қўлланган ҳолда ламивудин зальцитабиннинг хужайра ички фосфорланишини ингибиция қилиши мумкин. Шунинг учун ламивудинни зальцитабин билан мажмуада қўллаш тавсия этилмайди.
Эмтрицитабин
Бир вақтда қўлланганида ламивудин эмтирцитабиннинг хужайра ички фосфорланишини ингибиция қилиши мумкин. Ламивудинни эмтирцитабин билан мажмуада қўллаш тавсия этилмайди.
Махсус кўрсатмалар
Даволашни бошида ва самарани бир маромда ушлаб турувчи даволаш вақтида, сурункали В гепатитини даволаш тажрибасига эга бўлган шифокор, пациентнинг ҳолатини мунтазам мониторингини ўтказиши керак.
Агар Зеффикс™ препаратини қабул қилиш тўхтатилган бўлса ёки унинг самарадорлиги йўқолган ҳолда, айрим пациентларда қайталанувчи гепатитнинг клиник ёки лаборатор белгилари пайдо бўлиши мумкин. Гепатитнинг зўрайиши В гепатити вируси ДНК ни такрорий пайдо бўлишига қўшимча, асосан зардоб АЛТ фаоллигини ошиши билан белгиланади. 1-жадвалда “Клиник тадқиқотлар” бўлимида даволагандан кейин АЛТ фаоллигини ошиш ҳоллари тез-тезлигига тегишла батафсил маълумот берилган. Кўпчилик кўринишлар ўзини-ўзи чекловчи характерга эга бўлган, Ўлим ҳоллари жуда кам ҳолларда учраган, ва уларни Зеффикс™ препарати билан даволаш тўхтатилиши билан сабаб-оқибат алоқаси номаълум.
Зеффикс™ препарати билан даволаш тўхтатилганида, қайталанувчи гепатит белгиларига энг камида тўрт ой давомида клиник белгилар ва жигарни функционал синамаларини (АЛТ фаоллиги ва билирубиннинг концентрацияси) бахолаш билан пациентларни вақти-вақти билан мониторингини ўтказиш керак, пациентларни кейинги олиб борилишини клиник кўрсатмалар бўйича амалга ошириш керак. Даволаш ўтказилганидан кейин қайталанувчи гепатит белгилари бўлган пациентларда Зеффикс™ препарати билан даволашни қайта тиклашни ижобий самараси хақида маълумотлар хозирги вақтда етарли эмас.
Жигар фаолиятини ўртача ва оғир даражали бузилиши бўлган пациентларда ламивудиннинг зардоб концентрациялари (AUC) буйрак клиренсини пасайиши сабабли ошади, шунинг учун креатинин клиренси минутига 50 мл дан кам бўлган пациентларни даволашда дозани пасайтириш керак (Қўллаш усули ва дозалари бўлимига қаранг).
Трансплантация ўтказган пациентлар, ва жигар касаллигини кечки босқичида бўлган пациентлар, вирусни фаол репликациясини юқори хавф гуруҳида бўладилар. Жигарни минимал фаолияти туфайли бундай пациентларда Зеффикс™ препаратини қўллаш тўхтатилганда ёки даволаш вақтида самарадорлиги йўқолганда гепатитни қайта фаоллашиши оғир ва хатто ўлим билан якунланувчи декомпенсациянинг сабаби бўлиши мумкин. Бундай пациентлар учун В гепатити билан боғлиқ бўлган кўрсатгичларни, жигар ва буйрак фаолиятининг кўрсатгичларини, ва даволаш вақтидаги вирусларга қарши жавобни мониторингини ўтказиш тавсия этилади. Ҳар қандай сабаб бўйича даволаш тўхтатилган ҳолда, даволаш тўхтатилганидан кейин камида 6 ой давомида бундай пациентларнинг ҳолатини мониторингини давом эттириш тавсия этилади. Жигар етишмовчилигининг белгилари бўлган пациентларнинг ҳолатини мониторингини даволаш вақтида ёки кейин, заруратига қараб кўпроқ ўтказиш керак.
Ёндош иммуносупрессив даволаш, шу жумладан рак бўйича химиотерапия олаётган пациентларда, Зеффикс™ препаратини қўллаш бўйича маълумотлар чекланган.
Кенгайтирилган даволаш вақтида ламивудинга сезгирлиги паст бўлган ВГВ вирусли субпопуляциялари (ВГВ вариант YMDD) аниқланган (Фармакологик хусусиятлари, Клиник тадқиқотлар бўлимига қаранг). Кам ҳолларда вируснинг бу варианти гепатитни қайталанишига олиб келиши мумкин.
Ёндош ОИТВ-инфекцияси бўлган пациентларни даволаш учун, улар хозирги вақтда ламивудинни ўз ичига олган антиретровирусли даволашни олаяптилар ёки оладилар, одатда ОИТВ-инфекциясини даволаш учун буюриладиган ламивудиннинг дозасини тутиб туриш керак.
Зеффикс™ препарати билан даволанаётган ҳомиладор аёлларда В гепатити вирусини онадан ҳомилага ўтиши хақида маълумотлар йўқ. В гепатитини олдини олиш учун янги туғилган чақалоқларни иммунизацияси бўйича стандарт тавсия этилган муолажаларга риоя қилиш керак.
Пациентларни Зеффикс™ препарати билан даволаш бошқа шахсларга В гепатитини юқиши хавфини пасайтирмаслиги, ва шунинг учун мувофиқ эҳтиёткорлик чораларига риоя қилиш лозимлиги ҳақида огоҳлантириш керак.
Ҳомиладорлик ва лактация даврида қўлланиши
Фертиллик
Ҳайвонлардаги репродуктив фаолиятни тадқиқотларда эркаклар ёки урғочилар фертиллигига таъсири аниқланмаган
Ҳомиладорлик
Ҳомиладор аёллардаги тадқиқотлар, ламивудинни йўлдош орқали ўтишини кўрсатган. Бола туғилганида қон зардобидаги ламивудиннинг концентрацияси, туғруқ вақтидаги она ва киндик қони зардобидаги билан ўхшаш бўлган.
Ҳайвонлардаги репродуктив фаолиятнинг тадқиқотларида тератогенлик белгилари аниқланмаган. Одамда эришиладиган даражалар билан бир ҳил экспозиция даражаларида ҳомиладор қуёнларга юборилганида, ламивудин эмбрионларнинг эрта ўлими тез-тезлигини бироз ошишини чақирган. Шунга қарамасдан, каламушларда клиник экспозициядан (Сmax асосида) тахминан 60 марта юқори экспозиция даражаларида эмбрионларнинг ўлимини белгилари кузатилмаган.
Ҳомиладорлик вақтида Зеффикс™ препаратини қўллашни, фақат агар она учун кутилаётган фойда, ҳомила учун потенциал хавфдан юқори бўлганида кўриш керак. Ҳайвонлардаги тадқиқотларнинг натижалари ҳамма вақтда хам одамдаги жавобни прогноз қилиш имкониятини бермаслигига қарамасдан, қуёнларда олинган натижалар, эрта эмбрионал йўқотишларнинг потенциал хавфи борлигини тахмин қилиш имкониятини беради. Демак, Зеффикс™ препаратини ҳомиладорликнинг биринчи уч ойлигида қўллаш тавсия этилмайди.
Зеффикс™ препарати билан даволанган ва кейинчалик ҳомиладор бўлган пациентларда, препарат билан даволашни тўхтатилганда гепатитни қайталаниши мумкинлигини ҳисобга олиш керак (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).
Лактация даври
Ламивудин 150 мг ёки 300 мг дозаларда суткада икки марта ичга кўп марта қабул қилинганидан кейин, ламивудин одамнинг кўкрак сутига зардобдаги концентрацияларига (0,5 дан 8,2 мкг/мл) ўхшаш концентрацияларда чиқади. Бошқа тадқиқотларда ламивудин 150 мг дозада суткада икки марта ичга кўп марта қабул қилинганидан кейин, она қони плазмасидаги концентрациясининг кўкрак сутидаги концентрациясига нисбати 0,6 дан 3,3 гача чегарада бўлган. Янги туғилган чақалоқлар қон зардобидаги ламивудиннинг концентрацияларининг медианаси 18 ва 28 нг/мл орасида ўзгарган, бир тадқиқотда эса аниқлаш мумкин бўлмаган (миқдорий аниқлаш чегараси – 7 нг/мл). Бу натижаларнинг клиник аҳамияти номаълум.
Ҳайвонлардаги тадқиқотларнинг натижалари бўйича, янги туғилган каламушлар кўкрак сутидаги концентрацияларидан аҳамиятли юқори концентрацияларда ламивудин қабул қилганлар, одам кўкрак сутидаги ламивудинни, эмизикли болаларга токсик таъсир кўрсатишини эҳтимоли пастлигига ишора қилади.
Зеффикс™ препаратини эмизикли аёлга фақат, она учун кутилаётган фойда бола учун потенциал хавфдан юқори бўлган ҳолда буюриш мумкин. Эмизишни тўхтатиш ёки Зеффикс™ препарати билан даволашни тўхтатиш/узиш хақидаги қарор, бола учун эмизишни фойдаси ва аёл учун даволашни фойдасини ҳисоби билан қабул қилиниши керак.
Эътибор, ҳаракат ва конъюнктив кўникмаларни талаб этувчи вазифаларни бажариш қобилияти
Ламивудинни транспорт воситаларини бошқариш ва техника билан ишлаш қобилиятига таъсирини махсус текширишлари ўтказилмаган. Лекин, дори препаратининг фармакологик хусусиятларидан келиб чиқиб, фаолиятнинг бундай турларига салбий таъсири кутилмайди.
Препаратни яроқлилик муддати ўтганидан кейин қўллаш мумкин эмас ва болалар олаолмайдиган жойда сақлаш керак.
Дозани ошириб юборилиши
Симптомлари ва белгилари
Ҳайвонлард аги препаратнинг бевосита самараларини тадқиқотларида ламивудинни жуда юқори дозаларда қўллаш, бирон-бир аъзо учун токсикликка олиб келмаган. Одамда препарат ичга қабул қилинганида дозани ўткир ошириб юборилишини кейинги таъсирлари ҳақида фақат чекланган маълумотлар бор. Ўлим билан якнланиш ҳоллари қайд этилмаган, барча пациентларнинг ҳолати нормаллашган. Дозани бундай ошириб юборилишида бирон-бир характерли белгилар ёки симптомлар аниқланмаган.
Даволаш
Доза ошириб юборилганида пациентнинг ҳолатини назорат қилиш ва заруратга қараб стандарт тутиб турувчи даволашни ўтказиш тавсия этилади. Ламивудин диализда чиқарилиши мумкинлиги туфайли, дозани ошириб юборилишини даволаш учун, гарчи бу усулни қўллаш текширилмаган бўлса хам, узлуксиз гемодиализни ишлатиш мумкин.
Чиқарилиш шакли
14 плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар икки қават алюмин фольга ва ПВХ плёнкали блистерда.
2 блистерда (2 х 14) қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида.
Сақлаш шароити
30оС дан паст ҳароратда сақлансин.
Яроқлилик муддати
36 ой.
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича.