ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ГИДРАСЕК

HIDRASEC

Препаратнинг савдо номи: Гидрасек

Таъсир этувчи модда (ХПН): рацекадотрил

Дори шакли: орал суспензия учун гранулалар.

Таркиби:

1 саше қуйидагиларни сақлайди:

Фаол модда: 10 мг рацекадотрил ёки 30 мг рацекадотрил

Ёрдамчи моддалар: сахароза, сувсиз коллоидли кремний диоксиди, полиакрилат дисперсия, ўрик ҳушбўйи.

Таърифи: ўзига хос ўрик ҳидли оқ кукун.

Фармакотерапевтик гуруҳи: диареяга қарши восита.

АТХ коди: А07ХА04.

Фармакологик хусусиятлари

Рацекадотрил – бу турли тўқималарда, айниқса ингичка ичак эпителийсида жойлашган, ҳужайра мембраналарининг энкефалиназаси, пептидазаси ингибитори ҳисобланган фаол метаболит тиорфанни ҳосил бўлиши учун гидролизни талаб этувчи олд доридир. Бу фермент ҳам экзоген пептидларни гидролизига, ҳам энкефалинлар каби эндоген пептидларни парчаланишига ёрдам беради. Рацекадотрил овқат ҳазм қилиш йўлларида физиологик фаол ҳисобланган эндоген энкефалинларни ҳимоя қилиб, уларнинг антисекретор фаолиятини узайтиради.

Рацекадотрил – бу антисекретор модда бўлиб, фақат ичакда таъсир кўрсатади. У ичакда яллиғланиш оқибатидаги ёки токсинлар томонидан чақирилган сув ва электролитларнинг гиперсекрециясини пасайтиради ва базал секретор фаолликка таъсир кўрсатмайди. Рацекадотрил ичак бўйлаб моддаларни ўтиш (транзити) давомийлигини ўзгартирмай, диареяга қарши тез таъсир қилади.

Икки клиник тадқиқотлар давомида рацекадотрилни болаларда қабул қилиниши дастлабки 48 соат давомида ахлат массасини 40% ва 46% га мос равишда пасайишига олиб келди. Шунингдек диареянинг давомийлиги ва регидратацияга эҳтиёжни аҳамиятли даражада қисқариши кузатилган.

Айрим пациентларнинг маълумотларини мета-таҳлилини ўтказиш учун (рацекадотрил ва плацебонинг перорал регидратация учун эритма билан бирга қабул қилингандаги таъсири 9 рандомизацияланган клиник тадқиқотлар доирасида қиёсланган) турли оғирлик даражасидаги ўткир диарея билан оғриган ва стационар ва амбулатор шароитда даволанган 1384 ўғил ва қиз болаларнинг шахсий маълумотлари олинган. Пациентларнинг ўртача ёши 12 ойликни ташкил қилган (ўрта квартал диапазон: 6 дан 39 ойликкача). Тадқиқотларда жами 1 ёшгача бўлган 714 пациент ва 1 ёшдан катта 670 пациент иштирок этган. Тадқиқотлар доирасида пациентларнинг ўртача тана вазни 7,4 кг дан 12,2 кг гача бўлган. Даволаш бошланганидан кейин плацебо қабул қилинганда диарея давомийлиги 2,81 кунни, рацекадотрил қабул қилинганда – 1,75 кунни ташкил қилган. Рацекадотрилни қабул қилган гуруҳларда плацебони қабул қилган гуруҳларга нисбатан соғайган пациентларнинг фоизли миқдори юқори бўлган [Ҳавф нисбати (HR (Hazard Ratio – Ҳавф нисбати) : 2,04; 95% CI (Confidence Interval ­ Ишончли оралиқ) : 1,85 ­ 2,32; р<0,001; Кокс ҳавфининг пропорционал регрессияси]. Кўкрак ёшидаги болаларда (<1 ёш) (HR: 2,01; 95% CI: 1,71­2,36; р<0,001) ва юришни бошлаган болаларда (>1 ёш) (HR: 2,16; 95% CI: 1,83­2,57; р<0,001) жуда ўхшаш натижалар олинган. Рацекадотрил ва плацебони қабул қилган стационардаги беморларда (n=637 та пациентлар) ажралган ахлатнинг ўртача ҳажмининг нисбати 0,59 ((95% CI: 0,51­0,74); р<0,001)) ни ташкил қилган. Рацекадотрил ва плацебони қабул қилган амбулатор беморларда (n=695 та пациентлар) диарея сабабли ич кетишини ўртача миқдорининг нисбати 0,63 (95% CI: 0,47­0,85; р<0,001) ни ташкил қилган.

Рацекадотрил қорин дам бўлишини чақирмайди. Клиник тадқиқотларда рацекадотрилни қўллаш фонидаги иккиламчи қабзият тез-тезлиги плацебо гуруҳидагилар билан бир бўлган.

Перорал қўлланганида препарат марказий нерв тизимига таъсир қилмай, фақат периферик фаолликни намоён этади.

Сўрилиши

Рацекадотрил оғиз орқали қўлланганидан кейин тез сўрилади. Плазма энкефалиназасини сусайишигача бўлган бошланғич вақт – 30 минутни ташкил қилади.

Рацекадотрилнинг биокираолишлиги овқат қабул қилиш натижасида ўзгармайди, лекин максимал фаоллигига эришиши тахминан бир ярим соатга кечикади.

Тақсимланиши

14С радиоактив изотопи билан нишонланган рацекадотрил қўллаганидан кейин қон плазмасида радиоуглерод миқдори қон ҳужайраларидаги миқдорига нисбатан бир неча марта ва бутун қондагига нисбатан 3 марта юқори бўлган. Шундай қилиб, препарат қон ҳужайралари билан жуда оз даражада боғланади. Рацекадотрилнинг фаол метаболити ­ тиорфан (RS)- N-(1-оксо-2-(меркаптометил)-3-фенилпропил) глициннинг тўқсон фоизи, қон плазмаси оқсиллари билан, асосан альбуминлар билан боғланади. Рацекадотрилнинг фармакокинетик хусусиятлари такрор қабул қилинганда ёки кекса пациентларда қўллаганда ўзгармайди.

Рацекадотрилнинг таъсир давомийлиги ва даражаси дозага боғлиқ.

Болаларда плазма энкефалиназасининг сусайиш (ингибирланиш) чўққисигача бўлган вақт тахминан 2 соатни ташкил қилади ва 1,5 мг/кг дозада 90% сусайишига мос келади. Катталарда плазма энкефалиназасининг ингибирланиш чўққисигача бўлган вақт тахминан 2 соатни ташкил қилади ва 100 мг дозада  75% ингибирланишига мос келади.

Плазма энкефалиназасини сусайиш давомийлиги тахминан 8 соатни ташкил қилади.

Метаболизми

Рацекадотрилнинг биологик ярим чиқарилиш даври, плазма энкефалиназасининг сусайиш даражасидан келиб чиқиб, тахминан 3 соатга тенг.

Рацекадотрил ўзининг фаол метаболити ­ тиорфанга тез гидролизланади, у ўз навбатида нофаол метаболитларга айланади. Рацекадотрилни такрор қўлланилиши моддани организмда тўпланишига олиб келмайди.

In vitro тадқиқотлари натижасида олинган маълумотлар рацекадотрил/тиорфан ва тўрт асосий нофаол метаболитлар CYP ферментининг изоформаларини (3А4, 2D6, 2C9, 1A2 ва 2С19)  клиник аҳамиятли даражада ингибирламаслигини кўрсатди.

In vitro тадқиқотлари натижасида олинган маълумотлар рацекадотрил/тиорфан ва тўрт асосий нофаол метаболитлар CYP ферментининг изоформаларини (3А, 2А6, 2В6, 2С9/2С19, 1A, 2Е1) ва конъюгацияга учратувчи ферментлари уридин глюкуронилтрансферазанинг (UGTs) ни  клиник аҳамиятли даражада кучайтирмаслигини (индукциясини чақирмаслигини) кўрсатди.

Рацекадотрил толбутамид, варфарин, нифлумов кислотаси, дигоксин ёки фенитоин каби оқсиллар билан аҳамиятли даражада боғланувчи фаол моддаларни оқсиллар билан боғланишига таъсир кўрсатмайди.

Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда [Чайлд-Пью таснифи бўйича В даражасидаги цирроз] рацекадотрилнинг фаол метаболитини кинетика профили соғлом шахсларнинг шундай кўрсаткичига нисбатан, ўхшаш Т_max ва Т_1/2 кўрсаткичларига эга бўлган, лекин С_max (-65%) ва АUC (-29%) кўрсаткичлари пастроқ бўлган.

Оғир буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси минутига 11-39 мл) бўлган пациентларда соғлом кўнгиллиларга қараганда (креатинин клиренси >70 мл/мин) рацекадотрилнинг фаол метаболитини АUC (+16%) ва Т_1/2 юқорироқ ва С_max (-49 %) пастроқ кинетика профили аниқланди.

Болаларда фармакокинетик кўрсаткичлар катталардаги кўрсаткичлар билан бир хил бўлиб, қонда препаратнинг максимал концентрациясига (С_max) қўлланганидан кейин 2 соат 30 минут ўтгач эришилади.

Препарат 7 кун давомида ҳар 8 соатда кўп марта қўлланганидан кейин тўпланиш белгилари кузатилмаган.

Чиқарилиши

Рацекадотрил фаол ва нофаол метаболитлар шаклида чиқарилади. Препарат асосан буйрак орқали, анча кам миқдорда аҳлат билан чиқарилади. Ўпка орқали жуда оз чиқарилади.

Ҳавфсизлик бўйича клиника олди тадқиқотларининг маълумотлари

Препаратни маймунларда кунига 500 мг/кг дозада мунтазам қўлланилиши тарқалган инфекцияларни юз беришига ва вакцинага жавобан антителаларни ишлаб чиқарилишини сусайишига олиб келган, бироқ кунига 120 мг/кг дозада қўлланганда инфекцияни юз бериши/иммунитетни пасайиши кузатилмаган. Ушбу натижанинг клиник аҳамияти маълум эмас. Рацекадотрилни 1 ой давомида қабул қилган сичқонларда иммунотоксик таъсири қайд қилинмаган.

Пациентларни даволаш давомийлигига мувофиқ келувчи, тўрт ҳафта давомида препаратни маймунлар ва итларда токсиклигини ўрганиш юзасидан тадқиқотлар, кунига мувофиқ равишда 1250 мг/кг ва 200 мг/кг гача бўлган дозаларда унинг токсик таъсирини аниқламаган.

Клиника олди самаралари (масалан, оғир апластик анемия, диурезни ошиши, кетонурия, диарея) фақат одам учун максимал дозалардан анча юқори дозаларда кузатилган. Ушбу кузатувларнинг клиник аҳамияти маълум эмас.

Стандарт in vitro ва in vivo шароитидаги тадқиқотларнинг натижасида рацекадотрилнинг мутаген ёки кластоген таъсири аниқланмаган.

Препаратнинг репродуктив токсиклиги ва унинг ҳомила ривожланишига нохуш таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотлар рацекадотрил томонидан ҳеч қандай самараларни аниқламади.

Ёш каламушларда ўтказилган токсиклик юзасидан тадқиқотлар, болалар учун одатдаги доза (кунига 4,5 мг/кг) дан 35 марта юқори бўлган, кунига 160 мг/кг гача дозада қўлланганда рацекадотрилнинг аҳамиятли самарасини аниқламаган.

Қўлланилиши

Чақалоқларда (3 ойликдан кейин) ва болаларда сув мувозанатини тиклаш учун перорал препаратлар билан бирга ўткир диареяни ёрдамчи симптоматик даволаш учун қўлланиладиган восита.

Рацекадотрил этиотроп даволашда қўшимча равишда буюрилиши мумкин.

Қўллаш усули ва дозалари

Гидрасек сув мувозанатини тиклаш учун қўлланадиган перорал препаратлар билан бирга ичга қўлланади.

Препаратнинг тавсия қилинган дозаси тана вазнига мувофиқ равишда белгиланади:
1,5 мг/кг доза (1-2 сашега мос келади) кунига 3 марта бир хил вақт оралиқларида буюрилади.

Даволашни нормал консистенцияли икки марта ич келишигача давом эттириш керак.

Даволаш давомийлиги 7 кундан ошмаслиги керак.

Рацекадотрилни узоқ вақт қўллаш тавсия қилинмайди.

3 ойликкача бўлган болаларда препаратни қўллаш бўйича клиник тадқиқотлар ўтказилмаган.

Махсус гуруҳлар:

Буйрак ёки жигар етишмовчилиги бўлган 1 ёшгача ва ундан каттароқ болалар иштирокида тадқиқотлар ўтказилмаган.

Гранулаларини овқатга қўшиш, кўп бўлмаган миқдордаги сув билан (масалан, бир чой қошиқ сувда) эритиш мумкин, сўнг яхшилаб аралаштириш ва тайёрланганидан кейин дарҳол қабул қилиш керак.

Ножўя таъсирлари

Келтирилган ноҳуш самаралар рацекадотрилни қабул қилинганда плацебо қабул қилинганда ёки постмаркетинг кузатувларда қайд қилинган ноҳуш самараларга қараганда кўпроқ кузатилган. Ноҳуш самараларни юз бериш тез-тезлиги қуйидагича аниқланади: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача ), тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/100 гача), кам ҳолларда (≥1/10000 дан <1/1000 гача), жуда кам ҳолларда (<1/10000), тез-тезлиги номаълум (мавжуд маълумотларни ҳисобга олиб, тез–тезлигини аниқлаш мумкин эмас).

Инфекциялар ва инвазиялар

Тез-тез эмас: тонзилит.

Тери ва тери ости клечаткаси томонидан

Тез-тез эмас: тошма, эритема.

Тез тезлиги номаълум: кўп шаклли эритема, тилни шиши, юзни шиши, лабларни шиши, қовоқларни шиши, ангионевротик шиш, эшакеми, тугунли эритема, тугунчали тошма, пруриго, терини қичишиши.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Таъсир этувчи модда ёки ёрдамчи моддаларнинг биронтасига юқори сезувчанлик. Таркибида сахароза борлиги сабабли, 10 мг ва 30 мг ли Гидрасекни фруктозани ўзлаштираолмаслик, глюкоза мальабсорбцияси синдроми ёки изомалтаз-сахароза етишмовчилиги каби кам учрайдиган наслий касалликлари бўлган пациентларда қўллаш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Бугунги кунга келиб одамда бошқа препаратлар билан ўзаро таъсири қайд қилинмаган. Рацекадотрилни ва лоперамидни ёки нифуроксазидни бирга қўллаш рацекадотрилнинг фармакокинетикасини ўзгаришига олиб келмайди.

Махсус кўрсатмалар

Гидрасекни қўлланилиши сув мувозанатини тикланишининг одатдаги тартибини ўзгартирмайди.

Болаларда ўткир диареяни даволашда регидратация жуда муҳимдир. Регидратация эҳтиёжи ва регидратация усули пациентнинг ёши ва тана вазни, шунингдек, айниқса кучли қусиш ёки иштаҳани йўқолиши билан кечувчи оғир ёки давомли диарея ҳолларида ҳолатнинг босқичи ва оғирлигига қараб аниқланиши керак,. Бундан ташқари, овқатланиш тартиби бузилмаслиги (шунингдек, эмизиш) ва етарли миқдорда суюқлик истеъмол қилинишини назорат қилиш муҳим.

Қон ёки йиринг аралаш ич келиши ва/ёки иситма оғир касаллик борлигидан далолат беради, бу этиотроп даволаш (масалан, антибиотикларни қўллаш) ёки кейинги текширувларга асос бўлиб [измат қилади. Шунинг учун рацекадотрилни бундай ҳолларда қўллаш мумкин эмас.

Ўткир бактериал диареяни қўшимча даволаш сифатида рацекадотрил антибиотиклар билан бирга қўлланиши мумкин.

Маълумотлар етарли бўлмаганлиги сабабли рацекадотрилни антибиотикларни қабул қилиш оқибатидаги диареяда ва сурункали диареяда қўллаш тавсия қилинмайди.

Диабет билан касалланган беморлар ҳар бир саше:

• Гидрасек 10 мг: 0,966 г сахароза;
• Гидрасек 30 мг: 2,899 г сахароза сақлашини ҳисобга олишлари керак.

Агар Гидрасекнинг 10 мг ёки 30 мг ли суткалик дозасида сахароза (глюкоза ва фруктозанинг манбаи) миқдори суткада 5 г дан юқори бўлса, буни қанднинг суткалик рационида ҳисобга олиш лозим.

Препаратни 3 ойликкача бўлган чақалоқларда қўллаш мумкин эмас, чунки бу популяцияда клиник тадқиқотлар ўтказилмаган.

Препаратни ҳар қандай оғирлик даражасидаги жигар ёки буйрак етишмовчилиги бўлган болаларга, бу популяцияга оид маълумотлар чекланганлиги туфайли қўллаш мумкин эмас.

Препаратнинг биокираолишлиги пасайиши мумкинлиги туфайли, давомли ёки назорат қилиб бўлмайдиган қусиш ҳолларида препаратни қўллаш мумкин эмас.

Ҳомиладорлик ёки эмизиш даврида қўлланиши

Ҳомиладорлик

Рацекадотрилни ҳомиладор аёлларда қўллаш юзасидан керакли маълумотлар йўқ. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда ҳомиладорлик, ҳомилани ривожланиши, туғруқ ва туғруқдан кейинги даврга нисбатан бевосита ёки билвосита зарарли таъсирини аниқламаган. Бироқ, тегишли клиник тадқиқотларни йўқлиги сабабли, рацекадотрилни ҳомиладорларга буюриш мумкин эмас.

Эмизиш даври

Рацекадотрилни кўкрак сутига чиқиши ҳақида маълумотлар етарли эмаслиги сабабли, эмизиш даврида препаратни қўллаш мумкин эмас.

Автотранспортни бошқариш ёки бошқа механизмлар билан ишлашда реакция тезлигига таъсир қилиш хусусияти.

Рацекадотрил автомобилни бошқариш ёки механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсир кўрсатмаган ёки сезиларсиз таъсир кўрсатган.

Болалар.

Гидрасек 10 мг ли гранулалари 3 ойликдан 2 ёшгача бўлган чақалоқлар ва болалар учун қўлланади.

Гидрасек 30 мг ли гранулалари 2 ёшдан катта болалар учун қўлланади.

Препарат болалар олаолмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтганидан сўнг ишлатилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Дозани ошириб юборилиши ҳоллари қайд қилинмаган.

Катталарда  2 г дан ортиқ бир марталик доза, яъни терапевтик дозадан 20 марта ортиқ доза ножўя самараларни ривожланишига олиб келмаган.

Чиқарилиш шакли

16 саше картон қутига жойланган.

Сақлаш шароити

25^оС дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

2 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецептсиз.