ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ЮПЕРИО^ТМ

UPERIO^®

Препаратнинг савдо номи: ЮПЕРИО^ТМ

Таъсир этувчи модда (ХПН): сакубитрил ва валсартаннинг натрийли тузларининг гидратланган комплекси

Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблетка.

Таркиби:

фаол моддалар:

Плёнка қобиқ билан қопланган 1 таблетка Юперио^ТМ 24 мг/26 мг сақлайди: сакубитрил ва валсартаннинг натрийли тузларининг гидратланган комплекси 56,551 мг (50 мг сувсиз кислотали шаклига эквивалент).

Плёнка қобиқ билан қопланган 1 таблетка Юперио^ТМ 49 мг/51 мг сақлайди: сакубитрил ва валсартаннинг натрийли тузларининг гидратланган комплекси 113,103 мг (100 мг сувсиз кислотали шаклига эквивалент).

Плёнка қобиқ билан қопланган 1 таблетка Юперио^ТМ 97 мг/103 мг сақлайди: сакубитрил ва валсартаннинг натрийли тузларининг гидратланган комплекси 226,206 мг (200 мг сувсиз кислотали шаклига эквивалент).

ёрдамчи моддалар:

микрокристаллик целлюлоза, пасталмашинган гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, магний стеарати (ўсимлик келиб чиқишга эга бўлган), тальк ва коллоид кремний диоксиди.

плёнка қобиқнинг ёрдамчи моддалари:

Қобиқ билан қопланган 1 таблетка Юперио^ТМ 24 мг/26 мг ва Юперио^ТМ 97 мг/103 мг учун: гипромеллоза, титан диоксиди (Е 171), Макрогол 4000, тальк, темир III оксиди (Е 172), темир IV оксиди (Е 172).

Юперио^ТМ 49 мг/51 мг учун: гипромеллоза, титан диоксиди (Е 171), Макрогол 4000, тальк, темир III оксиди (Е 172), темир  II оксиди (Е 172).

Таърифи:

Юперио^ТМ 24 мг/26 мг: бинафша-оқ овал, икки томонлама қабариқ, плёнка қобиқли, четлари қия, текис юзали, бир томонида “NVR” ва бошқа томонида”LZ” гравировкаси бўлган таблеткалар.

Юперио^ТМ 49 мг/51 мг: оч-сариқ овал, икки томонлама қабариқ, плёнка қобиқли, четлари қия, текис юзали, бир томонида “NVR” ва бошқа томонида ”L1” гравировкаси бўлган таблеткалар.

Юперио^ТМ 97 мг/103 мг: оч-пушти овал, икки томонлама қабариқ, плёнка қобиқли, четлари қия, текис юзали, бир томонида “NVR” ва бошқа томонида ”L11” гравировкаси бўлган таблеткалар.

Фармакотерапевтик гурухи: Ренин-ангиотензин тизимига таъсир қилувчи препаратлар. Ангиотензин II рецепторларининг антагонистлари, бошқа мажмуалар. Валсартан ва сакубитрил.

АТХ коди: C09DX04

Фармакологик хусусиятлари

Таъсир механизми

Юперио^ТМ неприлизинни (нейтрал эндопептидаза; НЭП) бир вақтда ингибиция қилиш йўли билан ангиотензин-неприлизин (ARNI) рецептори ингибиторининг – олддори сакубитрилнинг фаол метаболити – сакубитрилат хисобига – ва валсартан хисобига I тур ангиотензин II рецепторини блоклаши, таъсирини янги механизмини белгилайди. Юперио^ТМ препаратининг юрак-етишмовчилиги бўлган пациентлардаги юрак-томир тизими ва буйракларга бир бирини тўлдирувчи ижобий самаралари, натрийуретик пептидлар (НП) каби пептидларнинг даражасини ошиши билан боғлиқ, бу сакубитрилатнинг таъсири ва бир вақтда валсартан томонидан ангиотензин II нинг ножўя самараларини бостирилиши орқали бўлади.НП гуанилатциклаза билан боғлиқ бўлган мембраналарга боғланган рецепторларни фаоллаштиради, бу вазодилатацияни чақирувчи иккиламчи мессенжер циклик гуанозинмонофосфатнинг (цГМФ) концентрациясини ошишига, натрийурезни ва диурезни ошишига, калава фильтрацияси тезлигини ва буйраклар орқали қон оқимини ошишига, ренин ва альдостероннинг ажралиб чиқишини бостирилишига, симпатик нерв тизимининг фаоллигини пасайишига, шунингдек антигипертрофик ва антифибротик самараларга олиб келади. Ренин-ангиотензин-альдостерон тизимини давомли фаоллашиши вазоконстрикцияга, буйраклар томонидан натрий ва сувни тутилишига, хужайраларнинг ўсиши ва пролиферациясини фаоллашишига ва кейинги юрак-томир тизимининг ноадекват ремоделланишига олиб келади. Валсартан АТ1 рецепторларини селектив блоклаши хисобига ангиотензин II нинг юрак-томир тизимига нохуш самараларини бостиради, шунингдек ангиотензин II га боғлиқ бўлган альдостероннинг чиқарилишини бостиради.

Фармакодинамикаси

Юперио^ТМ препаратининг фармакодинамик самаралари соғлом кўнгилликлар ва юрак етишмовчилиги бўлган пациентларда бир марта ёки кўп марта юборилгандан кейин бахоланган, ва улар бир вақтда неприлизинни ингибиция қилиниши ва РААТ блокланишига мувофиқ келади.

Қиёсий препарат билан 7-кунлик назоратли текширишда валсартан чап қоринчанинг паст чиқариб ташлаш фракциясили юрак етишмовчилиги (СНсФВ) пациентларда Юперио^ТМ препаратини қабул қилиш, валсартан билан солиштирганда, ахамиятли турғун бўлмаган натрийурезга, сийдикда цГМФ даражасини ошишига ва қон плазмасида бўлмача натрийуретик пептид (MR-proANP) ва мия натрийуретик пептидининг (NT-proBNP) ўтмишдоши N-охирли фрагмент даражасини ошишига олиб келган. СНсФВ бўлган пациентлар иштирокидаги 21-кунлик текширишда Юперио^ТМ препарати сийдикда бўлмача натрийуретик пептиди (ANP) ва цГМФ, плазмада цГМФ даражасини ахамиятли оширган, ва дастлабки даража билан солиштирганда плазмада MR-proANP, альдостерон ва эндотелин-1 даражасини пасайишига олиб келган. Юперио^ТМ препарати шунингдек АТ1 рецепторини блоклаган, бу хақида қон плазмасида рениннинг фаоллигини ва концентрациясини ошиши далолат беради. PARADIGM-HF текширишда Юперио^ТМ препарати эналаприл билан солиштирганда плазмада MR-proВNP концентрациясини пасайтирган ва плазмада мия натрийуретик пептиди (ВNP) концентрациясини ва сийдикда цГМФ концентрациясини оширган. Гарчи ВNP неприлизиннинг субстрати бўлмасада, MR-proВNP шундай хисобланмайди. Демак, MR-proВNP (ВNP эмас) Юперио^ТМ олаётган юрак етишмовчилиги бўлган пациентларда мониторинг учун тўғри келувчи биомаркер хисобланади.

Эркак-соғлом кўнгилликларда QTc интервалини муфассал ўрганиш билан ўтказилган клиник текширишларда Юперио^ТМ препаратининг 194 мг/206 мг ва 583 мг/617 мг бир марталик дозалари юракнинг реполяризациясига таъсир кўрсатмаган.

Неприлизин  бош мия ва орқа мия суюқлигида (ОМС) амилоид-бета (А-бетэта) метаболизмида иштирок этувчи бир неча ферментлардан бири хисобланади. Соғлом кўнгилликларга 194 мг/206 мг Юперио^ТМ препаратини кунига бир марта 2 хафта давомида юбориш плацебо билан солиштирганда ОМС А-бета 1-38 ошиши билан ассоциацияланган; лекин ОМС А-бета 1-40 ва 1-42 концентрацияларининг ўзгариши аниқланмаган. Кўрсатилган натижаларнинг клиник аҳамияти номаълум.

Фармакокинетикаси

Сўрилиши

Перорал юборилгандан кейин Юперио^ТМ препарати сакубитрилга, у сўнгра сакубитрилат хосил бўлиши билан метаболизмга учрайди, ва валсартанга парчаланади, улар плазмада мувофиқ 0,5 соат, 2 соат ва 1,5 соат ўтгач максимал концентрациясига эришилади. Перорал йўли билан юборилганда сакубитрил ва валсартаннинг мутлоқ биокираолиши мувофиқ 60% ва 23% ни ташкил қилади. Юперио^ТМ даги валсартан, бошқа мавжуд таблеткалардаги валсартанга қараганда катта биокираолишликка эга.

Юперио^ТМ препарати кунига икки марта юборилгандан кейин мувозанат холатида сакубитрил, сакубитрилат ва валсартан даражасининг мувозанат холатига 3 кун ўтгач эришилади. Мувозанат холатида сакубитрил ва валсатан ахамиятли тўпланишни намойиш қилмайди, сакубитрилат эса 1,6 марта тўпланади. Юперио^ТМ препаратини овқат билан юбориш сакубитрил, сакубитрилат ва валсартаннинг тизимли самарасига клиник ахамиятли таъсир кўрсатмайди. Гарча Юперио^ТМ препарати овқат билан қабул қилинганида валсартаннинг таъсири пасайсада, бундай пасайиш терапевтик таъсирини клиник ахамиятли пасайиши билан бирга кечмайди. Демак, Юперио^ТМ препаратини овқат билан ёки усиз қабул қилиш мумкин.

Тақсимланиши

Юперио^ТМ препарати қон плазмаси оқсиллари билан ахамиятли даражада боғланади (94% – 97%). Плазма ва ОМС кўрсатгичларни қиёслаш асосида, сакубитрилат чекланган хажмда гематоэнцефалик тўсиқ орқали ўтади (0,28%). Юперио^ТМ препарати 75дан 103 л гача доирада тахмин қилинган тақсимланиш хажмига эга.

Биотрансформация/метаболизм

Сакубитрил эстеразалар таъсири остида тез сакубитриталга айланади; сакубитрилат сўнгра ахамиятли даражада метаболизмга учрайди. Валсартан минимал метаболизмга учрайди, ва юборилган дозанинг фақат20% метаболитлар кўринишида аниқланади.

Плазмада пастконцентрацияларда гидроксил-метаболит аниқланган (≤10%). Сакубитрил ва валсартаннинг метаболизми минимал даражада CYP450  ферменти орқали бўлиши туфайли, CYP450 га таъсир қилувчи препаратлар билан бирга юборишни фармакокинетикага таъсир қилмаслигини тахмин қилиш мумкин.

Чиқарилиши

Перорал қабул қилгандан кейин сакубитрилнинг 52-68% (асосан сакубитрилат шаклида) ва валсартан ва унинг метаболитларини тахминан 13% сийдик билан чиқарилади; 37-48% сакубитрил (асосан сакубитрилат шаклида) ва 86% валсартан ва унинг метаболитлари ахлат билан чиқарилади.

Сакубитрил, сакубитрилат ва валсартан қон плазмасидан мувофиқ тахминан 1,43 соат, 11,48 соат ва 9,90 соат ўртача яримчиқарилиш (Т1/2) вақти билан чиқарилади.

Тўғри чизиқлилик/тўғри чизиқлилик эмас

Сакубитрил, сакубитрилат ва валсартан фармакокинетикаси текширилган дозалар доирасида (24 мг/26 мг – 97 мг/103 мг Юперио^ТМ) тўғри чизиқли.

Алохида популяциялар

Кекса пациентлар (65 ёшдан катта)

Сакубитрил ва валсартаннинг экспозицияси кекса пациентларда, ёшроқ одамлар билан солиштирганда, мувофиқ 42% ва 30% га юқори. Лекин бу клиник ахамиятли самаралари билан ассоциацияланмаган ва, демак, дозани тўғирлаш талаб этилмайди.

18 ёшдан кичик пациентлар

Юперио^ТМ препарати 18 дан ёш пациентларда текширилмаган.

Буйраклар фаолиятининг бузилиши бўлган пациентлар

Буйракларнинг фаолияти ва сакубитрилнинг, лекин валсартаннинг эмас, тизимли таъсири орасида корреляция аниқланган. Оғирлиги енгил ва ўртача даражали буйраклар фаолиятининг бузилиши (30 мл/мин/1,73 м² ≤ КФХТ ≤  60 мл/мин/1,73 м²) бўлган пациентларда сакубитрилат учун AUC, буйраклар фаолияти нормал бўлган пациентларга қараганда 2 марта катта бўлган. Буйраклар фаолиятининг оғирлиги енгил ва ўртача даражали бузилиши бўлган пациентларда дозани тўғирлаш талаб этилмайди. Буйраклар фаолиятининг оғир даражали бузилиши (КФХТ ≤30 мл/мин/1,73 м²) бўлган пациентларда сакубитрилат учун AUC ни 2,7 марта ошиши кузатилган. Бу пациентларда препаратнинг 24 мг/26 мг бошланғич дозасини кунига икки марта қабул қилиш тавсия этилади. Бундай пациентларга маълумотлар етарли бўлмаганлиги туфайли, Юперио^ТМ препаратини қабул қилишда эхтиёткорликка риоя қилиш тавсия этилади.

Диализга дучор бўлган пациентларда, текширишлар ўтказилмаган. Лекин сакубитрилат ва валсартан қон плазмаси оқсиллари билан ахамиятли даражада боғланади ва, демак, диализда самарали чиқарилиши мумкинлигини эхтимоли кам.

Жигар фаолиятининг бузилиши бўлган пациентлар

Жигар фаолиятининг оғирлиги енгил ва ўртача даражали бузилишлари бўлган пациентларда, мувофиқ ёшли соғлом кўнгилликлар билан солиштирганда сакубитрилнинг экспозицияси мувофиқ 1,5 ва 3,4 марта ошган, сакубитрилатнинг экспозицияси 1,5 ва 1,9 марта ошган, валсартаннинг экспозицияси 1,2 ва 2,1 марта ошган.

Жигар фаолиятининг оғирлиги енгил даражали бузилиши (Чайлд-Пью таснифи бўйича А синфи) бўлган пациентларда, ўт-сафро йўлларининг обструкцияси бўлган пациентларни хам қўшиб, Юперио^ТМ препаратини қабул қилишда дозани тўғирлаш талаб этилмайди. Жигар фаолиятининг оғирлиги ўртача даражали бузилиши (Чайлд-Пью таснифи бўйича В синфи) бўлган пациентларда, 24мг/26мг бошланғич доза кунига икки марта тавсия этилади. Жигар фаолиятининг оғир даражали бузилиши бўлган пациентларда Юперио^ТМ текширилмаган. Шунинг учун бу пациентларда уни қўллаш тавсия этилмайди.

Этник гурухлар

Юперио^ТМ препаратининг фармакокинетикаси (сакубитрил, сакубитрилат ва валсартан) турли ирқлар ва этник гурухларда (европеоидлар, негроидлар, осиёликлар, японлар ва бошқ.) солиштирарли.

Жинсга таъсири

Юперио^ТМ препаратининг фармакокинетикаси (сакубитрил, сакубитрилат ва валсартан) эркак ва аёл жинсли шахсларда ўхшаш.

Клиник текширишлар

Клиник текширишлардаги дозалаш Юперио^ТМ препаратининг иккала компонентларининг умумий миқдорига асосланган, яъни 24/26 мг, 49 мг/51 мг ва 97 мг/103 мг, бу мувофиқ 50 мг, 100 мг ва 200 мг сифатида белгиланади.

Қўлланилиши

Систолик дисфункцияси бўлган пациентларда юрак етишмовчилигини (NYHA таснифи бўйича II-IV синфи) даволаш.

Юперио^ТМ препаратини эналаприл билан солиштирганда юрак етишмовчилиги туфайли юрак-томир патологияси сабаби бўйича ўлим ва госпитализацияни камайтириши кўрсатилган.

Шунингдек Юперио^ТМ ни эналаприл билан солиштирганда хамма сабаблар бўйича ўлимни камайтириши хам кўрсатилган.

Юперио^ТМ одатда ААФ ингибиторлари ва АРБ ўрнига юрак етишмовчилигини даволашнинг бошқа турлари билан бирга юборилади.

Қўллаш усули ва дозалари

Юперио^ТМ препаратининг мақсадли дозаси кунига икки марта 97 мг/103 мг ни ташкил қилади. Юперио^ТМ препаратининг тавсия этиладиган дозаси кунига икки марта49 мг/51 мг ни ташкил қилади. Хозирги вақтда ангиотензин-айлантирувчи фермент )ААФ) ингибиторлари ёки ангиотензин II рецепторларининг блокаторларини (АРБ) қабул қилмаётган пациентлар учун Юперио^ТМ препаратининг старт дозаси кунига икки марта 24 мг/26 мг ни ташкил қилади, ва бундай доза илгари паст дозаларда ААФ ингибиторларини олган пациентлар учун хам тавсия этилиши мумкин.

Юперио^ТМ препаратининг дозасини ўзлаштирилишига қараб, Юперио^ТМ препаратининг кунига икки марта 97 мг/103 мг мақсадли дозага эришилгунча хар 2-4 хафтада икки марта ошириш керак.

Юперио^ТМ препарати ААФ ингибиторлари билан бир вақтда қўлланганда, ААФ ингибиторлари билан даволаш тўхтатилганидан кейин 36 соат ўтмасдан Юперио^ТМ ни қабул қилишни бошлаш мумкин эмас.

Юперио^ТМ препаратига хос бўлган ангиотензин II рецепторларига нисбатан блокловчи фаоллиги туфайли, Юперио^ТМ ни  АБР билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Агар пациентда ўзлаштириш билан муаммолар бўлса (симптоматик гипотензия, гиперкалиемия, буйраклар фаолиятини бузилиши), ёндош даволашни тўғирлаш ёки Юперио^ТМ препаратининг дозасини вақтинчалик пасайтириш масаласини кўриш керак.

Алохида популяциялар

Буйраклар фаолиятини бузилиши

Буйраклар фаолиятини оғир даражали бузилиши (КФХТ (калава фильтрациясини хисобланган тезлиги) ≤30 мл/мин/1,73 м²) бўлган пациентларда Юперио^ТМ препаратининг 24 мг/26 мг дозаси кунига 2 марта тавсия этилади. Бундай пациентларда Юперио^ТМ препарати қўлланганда, уни қўллаш бўйича чекланган маълумотлар мавжудлиги туфайли эхтиёткорликка риоя қилиш керак.

Буйраклар фаолиятининг оғирлиги енгил (КФХТ 60-90 мл/мин/1,73 м²) ёки ўртача (КФХТ 30-60 мл/мин/1,73 м²) даражали бузилиши бўлган пациентларда Юперио^ТМ препаратининг дозасини тўғирлаш талаб этилмайди.

Жигар фаолиятини бузилиши

Жигар фаолиятининг оғирлиги ўртача даражали бузилиши (Чайлд-Пью таснифи бўйича В синфи) бўлган пациентларда Юперио^ТМ препаратининг тавсия этиладиган дозаси 24 мг/26 мг кунига 2 марта. Жигар фаолиятининг оғирлиги енгил даражали бузилиши (Чайлд-Пью таснифи бўйича А синфи) бўлган пациентларда Юперио^ТМ препаратининг дозасини тўғирлаш талаб этилмайди.

Жигар фаолиятининг оғир бузилиши (Чайлд-Пью таснифи бўйича С синфи) бўлган пациентларда текширишлар ўтказилмаган. Шунинг учун бундай пациентларда Юперио^ТМ препаратини қўллаш тавсия этилмайди.

Болалар ва 18 ёшгача бўлган ўсмирлар

Болалар ва 18 ёшгача бўлган ўсмирларда Юперио^ТМ препаратининг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

65 ёшдан ошган пациентлар

65 ёшдан ошган пациентларда дозани тўғирлаш талаб этилмайди.

Қўллаш усули

Ичга қабул қилиш учун. Юперио^ТМ препаратини овқат қабул қилишдан қатъий назар қабул қилиш мумкин.

Ножўя таъсирлари

Сурункали юрак етишмовчилиги бўлган пациентларда Юперио^ТМ препаратини қўллашни хавфсизлиги 3 фаза PARADIGM-HF асосий текширишда бахоланган, унда Юперио^ТМ препаратини кунига икки марта 97 мг/103 мг дозада (n=4 203) ёки 10 мг эналаприл (n=4 229) олган пациентлар солиштирилган. Юперио^ТМ гурухига рандомизация қилинган пациентлар даволашни 4,3 йил давомида олганлар, даволашнинг ўртача давомийлиги 24 ойни ташкил қилган; 3 271 пациентлар бир йилдан кўпроқ даволаш олганлар. Икки томонлама яширин PARADIGM-HF текширишлар даври вақтида ножўя кўринишлар туфайли даволашни Юперио^ТМ гурухини 450 (10,71%) пациентларида ва эналаприл гурухини 516 (12,20%) пациентларида аниқланган. Хаммадан кўпроқ дозани тўғирлаш ёки даволашни тўхтатишга олиб келган холлар, гипотензия, гиперкалиемия ва буйраклар фаолиятининг бузилишини ўз ичига олган.

Юрак етишмовчилиги бўлган пациентларда Юперио^ТМ препаратига ножўя дори реакцияларнинг (НДР) умумий тез-тезлиги эналаприлни қабулига реакциялар ривожланишини тез-тезлиги билан солиштирарли бўлган. НДР характери Юперио^ТМ препаратининг фармакологик хусусиятлари ва пациентларнинг асосий патологияси билан мувофиқ келади.

Ножўя реакцияларнинг умумий тез-тезлиги жинс, ёш ёки ирқ билан боғлиқ бўлмаган.

Ножўя дори реакциялари тизим-аъзо синфи бўйича, сўнгра эса тез-тезлиги бўйича гурухланган, бунда олдин қуйидаги шартли белгиларга мувофиқ энг тез-тез учрайдиганлари санаб ўтилган: жуда тез-тез (≥1/10); тез-тез (≥1/100 – ≤1/10); тез-тез эмас (≥1/1000 – ≤1/100); кам (≥1/10000 – ≤1/1000); жуда кам (≤1/10000), алохида холларни хам қўшиб. Хар бир тез-тезлик гурухида нохуш реакциялар уларнинг мухимлигини ошиши тартибида берилган.

Жадвал 7-1. PARADIGM-HF текширишдаги ножўя дори реакциялари, хавфсизликни бахолаш учун популяция

*Хавфсизликни бахолаш учун популяция

Спонтан хабарлар ва адабиётлардаги ножўя реакциялар бўйича маълумот (тез-тезлиги номаълум). Спонтан хисоботлар ва адабиётлардан олинган хабарлар орқали Юперио^ТМ ни постмаркетинг ишлатиш тажрибасидан препаратга қуйидаги ножўя реакциялар олинган. Бу реакциялар хақида ўлчами ноаниқ популяциядан кўнгилли хабар берилгани туфайли, уларнинг тез-тезлигини ишончли бахолаш мумкин эмас, шунинг учун уларга номаълум сифатида қаралади. Препаратнинг ножўя реакциялари MedFRA да аъзолар тизими синфларига мувофиқ санаб ўтилган.

Жадвал 7-2. Спонтан хабарлар ва адабиётлардан олинган ножўя дори реакциялари

Қўллаш мумкин бўлмаган холатлар

• Фаол моддага,сакубитрилга, валсартанга ёки ёрдамчи моддалардан хар қандай бирига ўта юқори сезувчанлик.
• ААФ ингибиторлари билан бир вақтда қўллаш. Юперио^ТМ препаратини ААФ ингибиторлари билан даволаш тўхтатилганидан кейин 36 соат ўтмасдан қўллаш мумкин эмас.
• Анамнездаги олдинги ААФ ингибиторлари ёки АРБ қўллаш билан боғлиқ бўлган ангионевротик шиш.
• Наслий ангионевротик шиш.
• 2 тур қандли диабети бўлган пациентларда алискирен билан бир вақтда қўллаш.
• Хомиладорлик.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Қўллаш мумкин бўлган холатларга олиб келувчи, тахмин қилинган ўзаро таъсирлар

ААФ ингибиторлари: Юперио^ТМ препаратини ААФ ингибиторлари билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас, чунки неприлизинни (NEP) ёндош бостирилиши ва ААФ ингибиторлари билан даволаш, ангионевротик шиш ривожланиши хавфини ошириши мумкин. Юперио^ТМ препарати билан даволашни ААФ ингибиторининг охирги дозаси  қўллангандан кейин 36 соат ўтмагунича бошлаш мумкин эмас. ААФ ингибитори билан даволашни Юперио^ТМ препаратининг охирги дозаси қабул қилингандан кейин 36 соат ўтмагунча бошлаш мумкин эмас.

Алискирен: 2 тур қандли диабети бўлган пациентларда Юперио^ТМ препарати ва алискиренни бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Бирга қўллаш тавсия этилмайдиган тахмин қилинган ўзаро таъсирлар

Юперио^ТМ препаратига хос бўлган ангиотензин II рецепторига нисбатан блокловчи фаоллиги туфайли, Юперио^ТМ ни АРБ билан бирга қўллаш мумкин эмас.

Буйраклар фаолиятининг бузилиши (КФХТ ≤60 мл/мин/1,73 м²) бўлган пациентларда бир вақтда алискиренни қўллашдан сақланиш керак.

Хисобга олиш керак бўлган, кузатиладига ўзаро таъсирлар

Статинлар: in vitro маълумотлар сакубитрилни ЎАТР1В1 ва ЎАТР1В3 олиб ўтувчини ингибиция қилинишини кўрсатади. Демак, Юперио^ТМ статинлар каби, ЎАТР1В1 ва ЎАТР1В3 субстратларнинг тизимли таъсирини ошириши мумкин. Юперио^ТМ препаратини бирга юбориш аторвастатин ва унинг метаболитларининг Сmax ни2 мартагача ва AUC ни (“концентрация-вақт” эгри чизиғи ости майдони) 1,3 мартагача оширади. Демак, Юперио^ТМ ни статинлар билан бирга қабул қилишда эхтиёткорликка риоя қилиш керак. Симвастатин ва Юперио^ТМ бир вақтда юборилганда, препаратлар орасида қандай бўлмасин клиник ахамиятли ўзаро таъсирлар кузатилмаган.

Силденафил: Гипертензияси бўлган пациентларда Юперио^ТМ препаратига силденафилнинг бир марталик дозасини қўшиш, фақат Юперио^ТМ препаратини юбориш билан солиштирганда АБ ни яққолроқ пасайиши билан ассоциацияланган. Демак, силденафил ёки ФДЭ-5 ингибиторлари билан бир вақтда Юперио^ТМ олаётган пациентларда эхтиёткорликка риоя қилиш керак.

Хисобга олиш керак бўлган, тахмин қилинган ўзаро таъсирлар

Калий: калий тежовчи диуретиклар (масалан, триамтерен, амилорид), минералокортикоидларнинг антагонистлари (масалан, спиринолактон, эплеренон), калий препаратлари ёки калий сақловчи ош тузининг ўрнини босувчиларни ёндош қўллаш, қон зардобида калийнинг даражасини ва креатининнинг концентрациясини ошишига олиб келиши мумкин. Агар Юперио^ТМ кўрсатилган агентлар билан бирга юборилса, қон зардобида калийнинг даражасини мониторинг қилиш тавсия этилади.

Ностероид яллиғланишга қарши препаратлар (НЯҚП), циклооксигеназа-2 нинг селектив ингибиторларини (ЦОГ-2 ингибиторлари) хам қўшиб: кекса пациентларда, гиповолемияли пациентларда (диуретикларни олаётган пациентларни хам қўшиб), ёки буйраклар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда, Юперио^ТМ ва НЯҚП ёндош қўллаш, буйраклар фаолиятини ёмонлашиш хавфини ошириши мумкин. Демак, Юперио^ТМ препаратини НЯҚП билан бир вақтда олаётган пациентларда, буйраклар фаолиятининг мониторингини ўтказиш тавсия этилади.

Литий препаратлари: Юперио^ТМ препарати ва литий препаратлари орасидаги дориларнинг ўзаро таъсирини мумкинлиги текширилмаган. Литий ва ААФ ингибиторлари ёки ангиотензин II рецепторларининг антагонистлари бир вақтда қўлланганда, зардобда литийнинг концентрациясини қайтувчи ошиши хақида хабар берилган. Демак, Юперио^ТМ препарати ва литийни бир вақтда қўллаш вақтида, қон зардобида литийнинг даражасини мониторингини ўтказиш тавсия этилади.Қўшимча диуретик восита қабул қилинган холда, литийнинг токсик таъсирини хавфи янада кўпроқ ошиши мумкин.

Олиб ўтувчи оқсиллар: Сакубитрил (сакубитрилат) ва валсартаннинг фаол метаболитлари ОАТР1В1, ОАТР1В3 ва ОАТ3 субстратлари хисобланади; валсартан шунингдек MRP2 субстрати хисобланади. Демак, Юперио^ТМ ни ОАТР1В1, ОАТР1В3 ва ОАТ3 (масалан, рифампин, циклоспорин) ёки MRP2 (масалан, ритонавир) ингибиторлари билан бирга қўллаш, сакубитрилат ёки валсартаннинг тизимли таъсирини ошишига олиб келиши мумкин. Бундай препаратлар билан бирга даволашнинг бошида ва якунлаш вақтида эхтиёткорликка риоя қилиш керак.

Дориларнинг ахамиятли ўзаро таъсирини йўқлиги

Юперио^ТМ фуроскемид, дигоксин, варфарин, гидрохлортиазид, амлодипин, метформин, омепразол, карведилол, вена ичига нитроглицерин ёки левоноргестрел + этинилэстрадиол қўшмаси билан бирга қўлланганда, хеч қандай клиник ахамиятли ўзаро таъсирлар кузатилмаган. Атенолол, индометацин, глибутид ёки циметидин билан хеч қандай ўзаро таъсирлар кутилмайди.

CYP450 билан ўзаро таъсири: Метаболизмни in vitro текширишлари CYP450 асосидаги дориларнинг ўзаро таъсирин потенциали пастлигини кўрсатади, чунки CYP450 ферментлар иштироки билан Юперио^ТМ нинг метаболизми чекланган. Юперио^ТМ CYP450 ферментларининг индукциясини ёки ингибициясини чақирмайди.

Махсус кўрсатмалар

Ренин-ангиотензин-альдостерон тизимини (РААТ) икки томонлама блокадаси

• Ангионевротик шиш хавфи туфайли Юперио^ТМ ни ААФ ингибитори билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас. Юперио^ТМ препарати билан даволашни ААФ ингибиторининг охирги дозаси қабул қилингандан кейин 36 соат ўтмасдан бошлаш мумкин эмас. Агар Юперио^ТМ препарати билан даволаш тўхтатилган бўлса, ААФ ингибитори билан даволашни Юперио^ТМ препаратининг охирги дозаси қабул қилингандан кейин 36 соат ўтмасдан олдин бошлаш мумкин эмас.
• Юперио^ТМ препаратини алискирен каби рениннинг бевосита ингибиторлари билан бир вақтда қўллаш эхтиёткорликка риоя қилиш талаб этилади. Юперио^ТМ препаратини 2 тур қандли диабети бўлган пациентларда алискирен билан бирга қўллаш мумкин эмас.
• Препаратга хос бўлган ангиотензин II рецепторига нисбатан блокловчи фаоллиги туфайли, Юперио^ТМ ни АРБ билан бирга қўллаш мумкин эмас.

Гипотензия

Клиник текширишлар вақтида Юперио^ТМ препаратини олган пациентларда артериал гипотензия холлари таърифланган. Агар гипотензия пайдо бўлса, диуретиклар, ёндош антигипертензив воситаларнинг дозасини тўғирлашни кўриш ва гипотензиянинг бошқа сабабларини (масалан, гиповолемия) йўқотиш керак. Агар, бу чораларга қарамасдан, гипотензия сақланса, Юперио^ТМ препаратининг дозасини пасайтириш ёки препарат қабул қилишни вақтинчалик тўхтатиш керак. Одатда препаратни бутунлай бекор қилиш талаб этилмайди. Артериал гипотензия катта эхтимоллик билан, агар пациенда айланаётган қон хажмини пасайиши аниқланган бўлса, масалан, диуретиклар билан даволаш, паст тузли пархез, диарея ёки қусиш оқибатида, пйдо бўлиши мумкин. Юперио^ТМ препаратини қўллашни бошлашдан олдин организмда натрийнинг миқдорини тўғирлашни ўтказиш ёки айланаётган қон хажмини тўлдириш керак.

Буйраклар фаолиятини бузилиши

Ренин-ангиотензин-альдостерон тизимига таъсир қилувчи хар қандай бошқа препарат каби, Юперио^ТМ препаратини қўллаш буйраклар фаолиятининг пасайишини чақириши мумкин. PARADIGM-HF текширишда буйраклар фаолиятини клиник ахамиятли бузилишини тез-тезлиги паст бўлган, ва у билан боғлиқ  препаратни бекор қилиш, эналаприл (1,28%) билан солиштирганда, Юперио^ТМ препаратини олган пациентларда (0,65%) камроқ кузатилган. Буйраклар фаолиятининг клиник ахамиятли ёмонлашиши ривожланаётган пациентларда, Юперио^ТМ препаратининг дозасини пасайтириш масаласини кўриш керак.

Гиперкалиемия

Ренин-ангиотензин-альдостерон тизимига таъсир қилувчи хар қандай бошқа препарат каби, Юперио^ТМ препаратини қабул қилиш, гипергликемия ривожланиш хавфини ошириши мумкин. PARADIGM-HF текширишда клиник ахамиятли гипергликемия риқожланишини паст тез-тезлиги аниқланган, ва у Юперио^ТМ препаратини олган 0,26% пациентларда, ва эналаприл олган 0,35% пациентларда даволашни тўхтатишга олиб келган. Калий даражасини ошириш мумкинлиги маълум бўлган препаратларни (масалан калий тежовчи диуретиклар, калий препаратлари), Юперио^ТМ препарати билан бирга эхтиёткорлик билан қўллаш керак. Клиник ахамиятли гипергликемия пайдо бўлган холда, овқат билан калийни истеъмол қилишни пасайтириш ёки ёндош препаратларнинг дозасини тўғирлаш каби чораларни кўриш керак. Зардобдаги калийнинг даражасини, айниқса буйраклар фаолиятини бузилиши, қандли диабет, гипоальдостеронизм каби хавф омиллари бўлган ёки юқори миқдорда калий сақловчи пархезли пациентларда, мониторингини ўтказиш тавсия этилади.

Ангионевротик шиш

Юперио^ТМ препаратини қабул қилган пациентларда, ангионевротик шиши ривожланиши хақида хабар берилган. Агар ангионевротик шиш пайдо бўлса, дархол Юперио^ТМ препаратини қабул қилишни тўхтатиш ва мувофиқ даволаш ва пайдо бўлган симптомларни тўлиқ ва турғун йўқолгунича кузатувни таъминлаш керак. Юз ва лабларнинг шиши билан бирга кечувчи ангионевротик шиш тасдиқланган холларда, одатда, гарчи антигистамин воситаларни қабул қилиш симптомларни енгиллаштирсада, холат даволашсиз йўқолади.

Халқумнинг шиши билан бирга кечувчи ангионевротик шиши, ўлим билан якунланишга олиб келиши мумкин. Шиш тилга, овоз тирқишига ёки халқумга тарқалганда, у нафас йўлларининг ўтказувчанлигини бузилишини чақириши мумкин, шошилинч мувофиқ даволашни бошлаш керак, масалан, тери остига эпинефрин/адреналинни 1:1000 (0,3 мл – 0,5 мл) юбориш ва/ёки нафас йўлларининг ўтказувчанлигини таъминлаш чораларини кўриш керак.

Анамнезида ангионевротик шиши бўлган пациентлар текширилмаган. Улар ангионевротик шиш ривожланишини юқорироқ хавфига эга бўлишлари мумкинлиги туфайли, бундай пациентларда Юперио^ТМ препаратини қўллашда эхтиёткорликка риоя қилиш тавсия этилади. ААФ ингибиторлари ёки АРБ қабул қилиш билан боғлиқ бўлган ангионевротик шишнинг олдинги эпизодлари бўлган пациентларда, ёки наслий ангионевротик шиши бўлган пациентларда, Юперио^ТМ препаратини қўллаш мумкин эмас.

Негроид ирқи пациентларида ангионевротик шиши ривожланишига юқори мойиллик бўлиши мумкин.

Буйрак артериясининг стенози бўлган пациентлар

Ренин-ангиотензин-альдостерон тизимига таъсир қилувчи бошқа препаратларга ўхшаб, Юперио^ТМ препарати буйрак артериясининг икки томонлама ёки бир томонлама стенози бўлган пациентлар қон зардобида мочевина даражасини ёки креатинин даражасини ошириши мумкин. Буйрак артериясиинг стенози бўлган пациентларда эхтиёткорликка риоя қилиш ва буйраклар фаолиятини назорат қилиш тавсия этилади.

Хомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши

Репродуктив ёшдаги аёллар (ва зарурати бўлганда контрацепция чоралари)

Репродуктив фаолияти сақланган аёлларни препарат билан даволаниш вақтида ва уни охирги қўллашдан кейин бир хафта давомида хомиладорлик вақтида Юперио^ТМ препаратини таъсирининг оқибатлари хақида ва Юперио^ТМ препарати бмлан даволаниш вақтида контрацепцияни қўллаш хақида хабардор қилиш керак.

Хомиладорлик

РААТ га бевосита таъсир қилувчи бошқа препаратлар холидаги каби, Юперио^ТМ ни хомиладорлик вақтида қўллаш мумкин эмас. Юперио^ТМ ангиотензин II рецепторларини блоклаши орқали билвосита таъсир қилади. Оқибати сифатида, хомилага таъсири хавфини истисно қилиш мумкин эмас. Хомиладор аёллар валсартан қабул қилганларида, унинг тератоген таъсири хақида хабарлар бўлган (масалан, ўз-ўзидан бола ташлаш, камсувлик ва янги туғилган чақалоқларда буйраклар фаолиятининг бузилиши). Пациентларни хомиладорлик юз берганда иложи борича эрта Юперио^ТМ ни қабул қилишни тўҳтатиш ва бу хақида ўз шифокорига хабар бериш кераклигини тавсия этиш керак.

Эмизиш

Юперио^ТМ препаратини кўкрак сутига чиқарилиши номаълум. Юперио^ТМ препаратининг компонентлари – сакубитрил ва валсартан эмизувчи каламушларнинг сутига чиқарилади. Янги туғилганлар/гўдаклар кўкрак сути билан боқилганда нохуш дори реакциялар ривожланишининг потенциал хавфи туфайли, эмизиш вақтида Юперио^ТМ ни қабул қилиш тавсия этилмайди. Она учун Юперио^ТМ препаратини қабул қилишни мухимлигига қараб, эмизишни ёки Юперио^ТМ ни бекор қилиш хақида қарор қабул қилиниши керак.

Фертиллик

Юперио^ТМ ни аёлларнинг фертиллигига таъсири хақида маълумотлар йўқ.  Юперио^ТМ қўлланганда эркак ва урғочи каламушларнинг фертиллигини бузилиши аниқланмаган (“Клиникагача бўлган текширишлардаги хавфсизлик бўйича маълумотлар” бўлимига қаранг).

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтганидан кейин ишлатилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Пациентларда Юперио^ТМ нинг дозасини ошириб юборишни чекланган маълумотлари мавжуд. Соғлом кўнгилликларда Юперио^ТМ нинг 583 мг/617 мг бир марталик ва 437 мг/463 мг кўп марталик (14 кун) дозаси текширилган, ва улар яхши ўзлаштирилган. Дозани ошириб юборилишининг эхтимоли энг кўп бўлган симптоми гипотензия хисобланади. Бундай холда симптоматик даволаш ўтказиш зарур.

Қон плазмаси оқсиллари билан уни юқори даражада боғланиши туфайли, Юперио^ТМ препаратини гемодиализ йўли билан чиқарилишини эхтимоли кам.

Чиқарилиш шакли

14 таблеткадан блистерда; 2 блистер картон қутида.

Сақлаш шароити

30^оС дан юқори бўлмаган хароратда сақлансин. Намликдан химоя қилиш учун оригинал ўрамида сақлансин. Болалар ололмайдиган жойда сақлансин.

Яроқлилик муддати

30 ой.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича берилади.