ДОРИ ВОСИТАСИНИ ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

(МУТАХАССИСЛАР УЧУН)

1. ПРЕПАРАТНИНГ НОМИ

ГОРДОКС инъекция учун эритма

GORDOX

ХПН: апротинин

2. СИФАТ ВА МИҚДОРИЙ ТАРКИБИ

100000 КИБ апротинин концентрати ампулада (10 мл).

Ёрдамчи моддаларнинг рўйхати: 6.1 бўлимга қаранг.

3. ДОРИ ШАКЛИ

Инъекция учун эритма;

Рангсиз ёки бироз бўялган эритма. Бўялиш даражаси BY₅-BY₄, Y₅-Y₄ дан юқори эмас.

4. КЛИНИК ХУСУСИЯТЛАРИ
   • 1 Қўлланилиши

Гордокс аорто-коронар шунтлаш амалга оширилаётган катта пациентларда операция вақтида қон йўқотишни ва очиқ юракда операция вақтида гемотрансфузияга бўлган эҳтиёжни камайтириш учун қўлланиши мумкин. У қон кетишни юқори хавфи ёки трансфузияга эҳтиёжи бўлган пациентларни профилактик даволаш сифатида тавсия қилинган.

• 2 Қўллаш усули ва дозалари

Юборишдан олдин ҳамма пациентларда апротининга специфик бўлган IgG антителасига тест ўтказиш керак (4.3 бўлимига қаранг).

Буюриш характери фарқ қилган ҳоллардан ташқари, катта ёшли пациентларда препаратнинг қуйидаги дозалари тавсия қилинади:

Тест-доза

Аллергик (анафилактик) реакцияни ривожланиш хавфи туфайли, ҳамма пациентларга бошланғич дозани юборишдан минимум 10 минут олдин 10000 КИБ (калликреин-ингибиция қилувчи бирлик) апротининни (1 мл) вена ичига юбориш керак. Агар 1 мл бошланғич дозаси аллергик реакция чақирмаса, терапевтик дозани юбориш мумкин.

Н₁ ва Н₂ антагонистларини апротинин билан тест ўтказилишидан 15 минут олдин юбориш мумкин. Анафилактик ва аллергик реакцияларни стандарт шошилинч даволашни амалга ошириш учун жиҳозлар бўлиши керак.

Очиқ юракдаги (сунъий қон айланиш аппарати билан) операциялар вақтида қон йўқотишни ва гемотрансфузияга бўлган эҳтиёжни камайтириш учун:

Дозалаш

Наркозга киритилгандан кейин (аммо стернотомияни бажаришдан олдин) 1 дан 2 миллионгача КИБ юклама дозани секин вена ичига инъекция ёки 20-30 минут давомида инфузия йўли билан юбориш тавсия қилинади. Кейинги 1-2 миллион КИБ ни сунъий қон айланиш аппарати ишга туширилганидан кейин юбориш керак. Апротинин ва насосни бирламчи тўлдириш эритмасига қўшиладиган гепариннинг физик номутаносиблигидан сақланиш учун, ҳар бир препаратни насосни бирламчи тўлдириш эритмасига иккала препарат бир-бири билан аралашишидан олдин, етарли даражада суюлтирилишини таъминлаш учун, рециркуляция жараёнида қўшиш керак. Юқори дозада бирламчи болюс инфузиядан кейин операция тугагунигача тўхтовсиз инфузия йўли билан соатига 250000 дан 500000 КИБ гача юбориш керак.

Умуман олганда даволаш цикли давомида юборилган апротининнинг умумий миқдори 6 миллион КИБ дан ошмаслиги керак, бу инъекцион эритмада бензил спиртини сақланиши билан боғлиқ (4.4 бўлимга қаранг).

Апротининни вена ичига юбориш учун марказий веноз катетер орқали юбориш керак, уни бошқа дори препаратларини юбориш учун ишлатиш мумкин эмас.

Гордокс препаратини фақат ётган ҳолатдаги пациентларга юбориш мумкин; юбориш вена ичига инъекция ёки қисқа муддатли инфузия йўли билан секин (максимал тезлиги – минутига 5 дан 10 мл гача тезликда) амалга оширилиши керак.

Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар: ҳозирги вақтгача тўпланган клиник тажрибага мувофиқ, дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди.

Педиатрияда қўлланиши: эмизикли болалар, кичик ёшли болалар, болалар ва ўсмирлар: ушбу гуруҳ пациентларида препаратнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги аниқланмаган.

Кекса ёшли пациентларда қўлланиши: ҳозирги вақтгача мавжуд бўлган клиник тажрибага мувофиқ, кекса ёшли пациентларда дори препаратига бирон-бир алоҳида реакция кузатилмайди.

• 3 Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Таъсир этувчи моддага ёки ёрдамчи моддалардан биронтасига ўта юқори сезувчанлик.

Апротининга специфик IgG антителаси бўлган пациентларни апротинин билан даволашда анафилаксиянинг юқори хавфи кузатилади. Шу боисдан бундай пациентларни апротинин билан даволаш мумкин эмас.

Даволашни бошлашдан олдин апротининга қарши специфик IgG антителага тест ўтказишнинг имкони бўлмаган ҳолларда, аммо охирги 12 ой давомида пациент апротинин билан даволанганлиги эҳтимол қилинса, апротининни юбориш мумкин эмас.

• 4 Препаратни қўллашда махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари

Сўнги вақтларда ўтказилган обсервацион тадқиқотлар апротинин билан даволаш, айниқса буйрак фаолиятини олдиндан шикастланиши бўлган пациентларда буйрак фаолиятини бузилиши билан кечиши мумкин. Аорто-коронар шунтлаш операцияси ўтказилган пациентларда амалга оширилган плацебо-назоратли тадқиқотлар натижаларининг таҳлилида, зардобда креатинин миқдорини нормал кўрсаткичга нисбатан 0,5 мг/дл га ошиши кузатилган (5.1 бўлимга қаранг). Демак буйрак фаолиятини бузилиши бўлган ёки буйракларни шикастланиш хавфи (масалан аминогликозидлар билан бирга даволашда) бўлган пациентларга апротининни буюришдан олдин фойда ва хавф нисбатини синчиклаб баҳолаш керак.

Ҳомиладорлик вақтида апротининни фақат, потенциал афзаллиги кутилаётган хавфдан юқори бўлган ҳоллардагина буюриш мумкин (4.6 бўлимига қаранг).

Ушбу препарат бензил спирти сақлайди. Европа қўлланмасига мувофиқ, бензил спиртининг суткалик дозаси тана вазнининг бир килограммига 90 мг дан ошмаслиги керак. Шундай қилиб, даволаш цикли давомида апротининнинг максимал дозаси 6 миллион КИБ дан ошмаслиги керак.^*

Апротининни қўллаганда фойда ва хавф нисбатини, айниқса аввал апротининни (шу жумладан, апротинин сақловчи фибринли пломбаловчи материал) қўллаган пациентларда синчиклаб баҳолаш керак, чунки уларда аллергик реакция ривожланиши мумкин (4.8 бўлимига қаранг). Гарчи кўпчилик ҳолларда 12 ой давомида рухсат этилган дозани юборишдан кейин анафилаксия ривожлансада, 12 ой ўтганидан сўнг такрор экспозицияда анафилактик реакция ривожланган ҳолатлар хусусида айрим хабарлар бор. Апротинин билан даволашни амалга оширишда аллергик ва анафилактик реакцияларни даволаш учун шошилинч ёрдам воситаларига эга бўлиш керак.

Апротинин билан даволанаётган барча пациентларга аллергик реакцияларга мойиллиги борлигини баҳолаш учун, дастлаб тест дозани юбориш керак (4.2 бўлимга қаранг). Тест доза пациентга операция хонасида юборилиши керак.

Н₁ ва Н₂ антагонистларини апротинин билан тест ўтказилишидан 15 минут олдин юбориш мумкин.

Ҳамма пациентларда апротининнинг тест дозаси бир миллилитрни (10000 КИБ) ташкил қилиши керак, ундан сўнг юклама дозасини юборишдан олдин, минимум 10 минут давомида пациентни кузатиш керак (4.2 бўлимга қаранг).

Бироқ, ҳатто 1 мл бирламчи доза юборилганидан кейинги даврда асоратларнинг йўқлигига қарамай, апротининнинг терапевтик дозаси анафилактик реакцияни чақириши мумкин. Анафилактик реакция ривожланган ҳолларда апротинин инфузиясини тўхтатиш ва зарур шошилинч чораларни кўриш керак.

Ўта юқори сезувчанлик реакцияларини ривожланиши мумкинлиги сабабли (4.8 бўлимга қаранг), Гордоксни қўллашни бошлашдан олдин апротинин билан даволанган ҳар бир пациентда фойда ва хавф нисбатини синчиклаб баҳолаш керак (4.8 бўлимга қаранг).

Агар пациент апротинин билан даволанган ёки такрор даволанган бўлиши мумкин бўлган маълум ҳолларда, қуйидаги эҳтиёткорлик чораларига риоя қилиш керак. 4.2 бўлимда кўрсатилгандек, ҳамма пациентларга бирламчи дозани юборишдан камида 10 минут олдин 1 миллилитр миқдорда (10000 КИБ) Гордокснинг тест дозасини юбориш керак. Бундан ташқари, Гордокснинг тест дозасини юборишдан 15 минут олдин Н₁ антагонисти (масалан, клемастин) ва Н₂ антагонистини (масалан, циметидин) юбориш мумкин. Зарурати бўлганида аллергик (анафилактик) реакцияни даволаш учун стандарт шошилинч ёрдам чораларини қўллаш керак.

Аммо, ҳатто бирламчи 1-миллилитрли тест дозани пациент ҳеч қандай ноҳуш симптомларсиз ўзлаштирган бўлсада, терапевтик доза аллергик реакцияни чақириши мумкинлигини унутмаслик керак. Агар шундай бўлса, апротининнинг инфузиясини дарҳол тўхтатиш ва анафилактик реакцияларни даволаш учун стандарт шошилинч ёрдам чораларни амалга ошириш керак.

Гордокс қабул қилган пациентларда ёш жиҳатидан солиштирилганда ўхшаш тиббий анамнез ва шунингдек чуқур гипотермия фонида қон айланишини тўхтатиш билан сунъий қон айланиши шароитида аортанинг кўкрак қисмида операциялар ўтказилган назорат гуруҳига нисбатан буйрак етишмовчилиги ривожланиши ва ўлимнинг тез-тезлигини ошиши аниқланган. Бундай ҳолларда Гордоксни жуда эҳтиёткорлик билан буюриш мумкин. Гепарин ёрдамида тегишли антикоагулянт даволашни амалга ошириш керак (шунингдек кейинги бўлимдаги қўшимча маълумотларга ҳам қаранг).

Сунъий қон айланиши шароитида препаратни қўллаш бўйича қўшимча маълумотлар

Гордоксни бир вақтда ишлатишда сунъий қон айланиши шароитида адекват антикоагулянт фаолликни тутиб туриш учун қуйидаги усуллардан ҳар қандайини ишлатиш тавсия қилинади:

1. Фаоллаштирилган қон ивиш вақти (ҚИФВ): ҚИФВ коагуляция учун стандарт тест сифатида кўрилиши мумкин эмас; ушбу тест натижаларининг интерпретацияси апротинин борлигига боғлиқдир. Бундан ташқари, тест натижаларига суюлтириш ва сунъий қон айланиши шароитида қўлланадиган ҳароратлар орасидаги фарқлар таъсир қилиши мумкин. Диатомли тупроқни (цетитни) ишлатиш билан ҚИФВ га нисбатан каолин ҚИФВ га апротининнинг таъсири паст даражада ифодаланган. Протоколларнинг турли-туманлигига қарамай, гемодилюция ва гипотермия даражасидан қатъий назар, диатомли тупроқни ишлатиш билан 750 секундли ҚИФВ тести ёки каолинни ишлатиш билан 480 секундли ҚИФВ тестини амалга ошириш тавсия қилинади. Гордокс иштирокидаги таҳлил натижаларини интерпретацияси бўйича маслаҳат учун ҚИФВ-тести реактивларини ишлаб чиқарувчисига мурожаат қилиш керак.
2. Гепарининг доимий дозаларини юбориш: юракни катетеризация қилингунига қадар юбориладиган гепариннинг стандарт юклама дозаси, шунингдек сунъий қон айланиш аппаратини бирламчи тўлдириш учун қўшиладиган гепариннинг миқдори 350 ХБ/кг дан камни ташкил қилмаслиги керак. Гепариннинг қўшимча дозаси пациентнинг тана вазни ва сунъий қон айланиши шароитида аралашувнинг давомийлигини ҳисобга олиб аниқланади.
3. Гепарин/протамин титрлаш: Ушбу усулнинг қўллаш натижаларига апротининнинг мавжудлиги таъсир қилмайди, шунинг учун у гепариннинг миқдорини ўлчаш учун маъқул ҳисобланади. Гепариннинг дозаси ва унга жавоб орасидаги боғлиқликни апротининни юборишдан олдин (гепариннинг юклама дозасини аниқлаш учун) протаминни титрлаш ёрдамида баҳолаш керак.

Гепариннинг қўшимча миқдорини протамин билан титрлаш ёрдамида ўлчанган гепариннинг концентрациясига қараб юбориш мумкин. Гепариннинг концентрацияси сунъий қон айланиши шароитида апротининни юборишдан олдин амалга оширилган гепариннинг дозасига боғлиқликни тестлашда аниқланган 2,7 ТБ/мл (2,0 мг/кг) ва ундан паст даражасидан пасаймаслиги керак.

Сунъий қон айланиши тугаганидан кейин, агар пациент Гордокс инъекциясини қабул қилган бўлса, гепаринни протаминни юбориш билан нейтраллаш керак. Протаминнинг миқдорини юборилган гепариннинг миқдори бўйича аниқланадиган ёки протамин билан титрлаш усули ёрдамида ҳисобланган, белгилаб қўйилган нисбатдан келиб чиқиб ҳисоблаш керак.

Муҳим: Гордоксни ишлатиш, гепаринга бўлган эҳтиёж камаяди дегани эмас.

• 5 Дориларнинг ўзаро таъсири ва ўзаро таъсирнинг бошқа шакллари

Апротинин тромболитик препаратларнинг, шу жумладан стрептокиназа, урокиназа ва альтеплазанинг (ПРТА = плазминогеннинг рекомбинант тўқима активатори) таъсирини ингибиция қилади, бунда ингибиция қилиш самараси препаратнинг дозасига боғлиқ.

• 6 Ҳомиладорлик ва лактация

Ҳомиладор аёлларда адекват ва яхши назоратли тадқиқотлар ўтказилмаган.

Ҳомиладорлик вақтида қўлланиши: ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларнинг натижалари апротининнинг тератоген ёки эмбриотоксик самараси борлигини кўрсатмайди. Потенциал фойда кутилган хавфдан юқори бўлган ҳоллардан ташқари, апротининни ҳомиладорлик вақтида қўллаш мумкин эмас. Жиддий ноҳуш реакциялар ривожланиши ҳолларида (анафилактик реакция, юракни тўхташи каби ва шунга ўхшаш) ва уларни даволаш вақтида хавф ва фойдани баҳолашда ҳомилага шикаст етказилишининг потенциал хавфини эътиборга олиш керак (4.4 бўлимга қаранг).

Апротининни она сути билан чиқарилиш қобилияти ўрганилмаган.

Гордокс инъекциясини эмизиш даврида қўлланиши ҳақида маълумотлар мавжуд эмас. Апротинин ичга қабул қилинганида сўрилмаслигини ҳисобга олиб, она сутида мавжуд бўлган унинг ҳеч қандай миқдори, эмизикли болага ҳеч қандай зиён етказиши мумкин эмас.

• 7 Автотранспортни бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири

Препаратни қўллаш доирасини ҳисобга олиб, ушбу самараларни кўриш долзарб эмас.

• 8 Нохуш самаралари

Апротининни биринчи марта қабул қилаётган пациентларда аллергик реакциялар ёки анафилактик реакцияларини ривожланиш эҳтимоли кам. Такрор юбориш ҳолларида аллергик (анафилактик) реакциялар ривожланиши тез-тезлиги 5 фоизни ташкил қилиши мумкин. Аллергик (анафилактик) реакцияларнинг ретроспектив тахлилида, агар такрорий юбориш бирламчи даволашдан кейин 6 ой давомида амалга оширилган ҳолда, уларнинг тез-тезлиги ошиши кўрсатилган (тез-тезлиги 6 ой давомида такрор экспозицияда 5% ва 6 ойдан кейин такрор экспозицияда 0,9% ни ташкил қилган). Бундан ташқари, ретроспектив тахлилда 6 ой давомида апротининни икки мартадан ортиқ қабул қилган пациентларда оғир анафилактик реакцияларнинг тез-тезлигини қўшимча ошиши кўрсатилган. Ҳатто агар пациент апротинин билан такрорий даволашни яхши ўзлаштирган бўлсада, кейинги юбориш оғир аллергик реакцияни ёки жуда кам ҳолларда фатал анафилактик шокни чақириши мумкин.

Алоҳида тизим аъзоларига тааллуқли аллергик ёки анафилактик реакциялар қуйидаги шаклларда намоён бўлади:

Юрак-қон томир тизими: гипотензия;

Овқат ҳазм қилиш тизими: кўнгил айниши;

Нафас тизими: астма (бронхоспазм);

Тери ва унинг қўшимчалари: қичишиш, эшакеми, тошма.

Агар аллергик реакция инъекция ёки инфузия вақтида ривожланса, препаратни юборишни дарҳол тўхтатиш керак. Стандарт шошилинч ёрдам чораларини, шу жумладан, адреналинни юбориш, хажмни тўлдириш ва кортикостероидларни ишлатиш керак.

Юрак-қон томир тизими

Аорто-коронар шунтлаш операцияси ўтказилган пациентларда ўтказилган плацебо-назоратли клиник тадқиқотларнинг умумлаштирилган таҳлилида, плацебо даволанган ҳолларга нисбатан миокард инфарктининг ҳолларини сони бўйича аҳамиятли фарқни кўрсатиш имкони бўлмаган (1,47% ва 1,37%; апротинин гуруҳи – n=3740, плацебо гуруҳи – n=2682, 2004 йил декабрь маълумотига кўра). Айрим тадқиқотларда апротининни юбориш вақтида миокард инфарктининг тез-тезлигини ошишига мойиллик кузатилган, айни вақтда бошқа тадқиқотларда, аксинча, миокард инфаркти ҳолларининг сонини камайиши кузатилган.

Юқорида келтирилган тадқиқотларнинг вазифаси миокард инфарктини ривожланиш тез-тезлигини аниқлаб бўлмаганлиги туфайли, клиник аҳамиятга эга ножўя самараларнинг ривожланишини ошишини статистик ишонарли даражада инкор этиб бўлмайди.

Аорто-коронар шунтлашни биринчи операцияси ўтказилган пациентлар иштирокида ўтказилган кўп марказли тадқиқотларда, плацебо гуруҳига нисбатан апротинин қабул қилган пациентларда трансплантнинг окклюзиясини юқори хавфи бўлган. Ушбу натижалар икки алоҳида тадқиқот марказларининг салбий таъсирида бузилган. Такрорий таҳлилда кўрсатилганидек, ушбу марказларнинг бирида гепаринизация адекват амалга оширилмаган, бошқасида трансплантантларни консервациялашнинг маъқулланмаган усули қўлланган. Гепаринизацияга (4.4 бўлимга қаранг) тааллуқли мулоҳазалардан ташқари, апротининни юбориш учун ишлатилган асосий вена ичига юбориш учун системадан тестлаш учун қон намуналарини олиш амалиётини мутлақо мувофиқ эмаслигини кўрсатиш керак. Ушбу омилларни ҳисобга олиб, алоҳида даволаш гуруҳлари орасида миокард инфарктини ривожланиш тез-тезлиги ёки ўлим кўрсаткичи бўйича фарқ аниқланмаган.

Апротининни қўллаш билан ўтказилган плацебо-назоратли тадқиқотларнинг натижалари бўйича қуйидаги ножўя самаралари бўлиши мумкин (CIOMS III ТЕЗ-тезлиги тоифасига мувофиқ таснифлаш) (апротинин n=3740, плацебо n=2682, 2004 йил декабрь маълумотига кўра):

“Тез-тез кузатиладиган” деб белгиланган ноҳуш реакциялар 2% дан камроқ тез-тезликда кузатилган.

Постмаркетинг қўллашда (n=556 хабарлар, 2004 йил декабрь маълумотига кўра) кузатилган ноҳуш самаралари курсив билан белгиланган.

Алоҳида тез-тезликдаги тоифалар чегарасидаги ноҳуш реакциялар оғирлик даражасини пасайиши тартибида санаб ўтилган.

4.9 Дозани ошириб юборилиши

Дозани ошириб юборилиши ёки заҳарланишнинг кўринишлари таърифланмаган.

Специфик антидоти мавжуд эмас. Симптоматик даволашни ўтказиш тавсия қилинади.

5. ФАРМАКОЛОГИК ХУСУСИЯТЛАРИ

5.1 Фармакодинамик хусусиятлари

АТХ коди: В02АВ01

Фармакотерапевтик гуруҳи: антифибринолитик агентлар.

Апротинин антифибринолитик фаолликка эга кенг доирали протеазаларнинг ингибитори молекуласидан иборат. Апротинин қайтувчи стехиометрик фермент-ингибитор мажмуасини ҳосил қилиб, одамда плазма ва тўқималарда трипсин, плазмин, калликреинни ингибиция қилади, бу фибринолизни ингибиция қилишга олиб келади.

Бундан ташқари, у коагуляция жараёнини бошлаш ва фибринолизни рағбатлантириш омили ҳисобланган қон ивишини фаоллашишининг контакт босқичини ингибиция қилади.

Апротинин сунъий қон айланиши шароитида операция вақтида ишлатилади, чунки у яллиғланиш реакцияларини сусайтиради, бу аллоген қонни трансфузисига эҳтиёжни ва қон кетишни, ҳамда қон кетиши туфайли кўкс оралиғини қайта текшириш заруратини камайишига олиб келади.

Аорто-коронар шунтлаш операцияси ўтказилган пациентларда ўтказилган плацебо-назоратли тадқиқотларнинг натижалари тахлилини кўрсатишича, плазмада креатинин миқдорини дастлабки кўрсаткичдан 0,5 мг/дл га ошиши, плацебо гуруҳига нисбатан апротининнинг тўлиқ дозасини қабул қилган пациентларда ишончли юқори бўлган (9,0%, ёки n=185/2047, 6,6% га солиштирганда, ёки n=129/1957), бунда хавф нисбати 1,41 (1,12 – 1,79) ни ташкил қилган. Кўпчилик ҳолларда операциядан кейин буйраклар фаолиятини бузилиши қайтувчи характерга эга бўлган ва жиддий бўлмаган; зардобдаги креатининнинг миқдори дастлабки миқдоридан 2,0 мг/дл ва ундан кўпроққа ошишини тез-тезлиги апротининнинг тўлиқ дозада қабул қилган гуруҳда ҳам ва плацебо гуруҳида ҳам (1,1% ва 0,8%) бир хил бўлган; хавф нисбати 1,16 (0,73 – 1,85) ни ташкил қилган (4.4 бўлимига қаранг).

5.2 Фармакокинетик хусусиятлари

Вена ичига юборилганидан кейин апротинин барча хужайрадан ташқари компартмент бўйлаб тез тақсимланади, бу апротининнинг концентрациясини плазмада тез пасайиши билан кечади; ярим чиқарилиш даври 0,3 дан 0,7 соатгачани ташкил қилади. Кечроқ, хусусан юборишдан кейин 5 соат ўтгач элиминациянинг терминал босқичи бошланади, бунда ярим чиқарилиш даври 5 дан 10 соатгачани ташкил қилади.

Йўлдош, эҳтимол, апротинин учун тўлиқ ўтказмайди деб бўлмайди, бироқ пенетрация жуда секин кечса керак.

Юракда ўтказилган операция вақтида апротининни қабул қилган пациентларда, операция вақтида препаратнинг плазмадаги ўртача мувозанатли концентрациялари қуйидаги схемани қўллашда 175 дан 281 КИБ/ мл ни ташкил қилган:

2 миллион КИБ бирламчи доза сифатида вена ичига; 2 миллион КИБ насосни бирламчи тўлдириш учун эритмага ва соатига 500000 КИБ операция давомида вена ичига тўхтовсиз инфузия шаклида. Ушбу дозанинг ярмини юборишдан кейин операция вақтида препаратнинг плазмадаги ўртача мувозанатли концентрацияси 110 дан 164 КИБ/ мл ни ташкил қилган.

Соғлом кўнгиллилар, сунъий қон айланиши шароитида операция бажарилган кардиологик пациентлар ва гистерэктомия бажарилган аёлларда ўтказилган фармакокинетик тадқиқотларнинг натижалари, 50000 КИБ дан 2 миллион КИБ дозалар диапазонидаги фармакокинетик кўрсаткичлар тўғри чизиқли характерга эга эканлигидан далолат беради.

Плазма оқсиллари билан боғланиши ультрацентрифугалаш ёрдамида каламушлар плазмасида ex vivo ўрганилган. Антифибринолитик фаолликнинг тахминан 20% оқсилсиз қаватда боғланмаган шакл билан боғлиқ бўлган, препаратнинг 80% эса зардоб оқсиллари билан боғланган ҳолда бўлган.

Мувозанат босқичида тақсимланиш хажми тахминан 20 литрни ташкил қилган, одам организмдан умумий клиренси эса тахминан минутига 40 мл ни ташкил қилган.

Апротинин буйракларда ва кам даражада тоғай тўқимасида тўпланган.

Препаратни буйракларда тўпланиши апротининни проксимал найчалардаги эпителиал хужайраларнинг шеткасимон хошияси билан боғланиши, шунингдек ушбу хужайраларнинг фаголизосомаларида тўпланишини натижаси ҳисобланади. Тоғайда тўпланиши ишқорли апротининни кислотали протеогликанларга аффинлиги билан боғлиқ.

Бошқа аъзоларда препаратнинг концентрацияси зардобдаги миқдоридан фарқ қилмаган. Препаратнинг энг паст концентрацияси бош мияда кузатилган; апротинин орқа мия суюқлигига деярли кирмаган.

Апротининнинг фақат кам миқдори йўлдош тўсиғи орқали киради. Йўлдош апротинин учун тўлиқ тўсиқ бўла олмайди, аммо пенетрациянинг тезлиги жуда паст.

Апротининни она сутига кириши ўрганилмаган. Аммо перорал қабул қилинганидан кейин апротининнинг сўрилмаслиги сабабли, унинг миқдоридан қатъий назар эмизикли гўдакка зиён етказиши мумкин эмас.

Метаболизми, элиминацияси ва экскрецияси

Апротининнинг молекуласи буйракларда лизосомал ферментлар таъсирида қисқароқ пептидлар ёки аминокислоталаргача парчаланади. Одамда апротинининг юборилган дозасининг 5% дан камроғи сийдик билан чиқарилади. Соғлом кўнгиллиларга ¹³¹I билан нишонланган апротинин вена ичига юборилганидан кейин нишонланган модданинг 25% дан 40% гачаси 48 соат давомида метаболитлари шаклида сийдик билан чиқарилган. Бу метаболитлари ҳеч қандай фермент-ингибиция қилувчи фаолликка эга бўлмаган.

Препаратни буйрак етишмовчилигининг терминал босқичидаги пациентларда қўллаш бўйича маълумотлар мавжуд эмас; аммо буйрак фаолияти бузилган пациентларда клиник аҳамиятга эга бўлган фармакокинетик ўзгаришлар ёки яққол ножўя самаралари кузатилмаган. Шу сабабли бундай ҳолларда дозани махсус тўғрилаш талаб қилинмайди.

5.3 Хавфсизлиги бўйича клиника олди тадқиқотларнинг натижалари

Ўткир токсиклиги

Каламушлар, денгиз чўчқалари, қуёнлар ва итларга фаол модданинг катта миқдорини (тана вазнининг 1 кг га 150000 КИБ дан юқори) тез юбориш, тез йўқоладиган турли даражада ифодаланган гипотензияни ривожланиши билан кечган.

50% летал дозанинг тахминий қиймати (LD₅₀) вена ичига юборишда ташкил қилган:

Сичқонлар: тана вазнининг 1 кг га 2,5 дан 6,5 миллионгача.

Каламушлар: тана вазнининг 1 кг га 2,5 дан 5,0 миллионгача.

Итлар: тана вазнининг 1 кг га 1,36 миллиондан юқори.

Қуёнлар: тана вазнининг 1 кг га 0,5 миллиондан юқори.

Одамда қўллаш тахмин қилиниши мақсадида ишлаб чиқилган дизайн асосида ўтказилган тадқиқотда, итлар препаратни суткалик доза тана вазнининг 1 кг га 340000 КИБ ни 4 соатлик инфузия шаклида ёки ҳар куни 1360000 КИБ дозада 8 соатлик инфузия шаклида қабул қилганлар. Бу дозалар одам учун тавсия қилинган дозадан 3-10 марта юқори. Нормадан қуйидаги оғишлар кузатилган: сохта аллергик реакциялар ва буйрак найчаларидаги эпителиал хужайраларнинг цитоплазмасида кучсиз ривожланган ёки ўртача гиалин ўзгаришлар. Буйракларда кузатилган морфологик ўзгаришлар калаваларга таъсир қилмаган, аммо даволашсиз 10-кунлик даврдан кейин қайтувчанлиги тўлиқ бўлмаган.

Каламушлар, денгиз чўчқалари, қуёнлар ва итларга фаол модданинг катта миқдорини (тана вазнининг 1 кг га 150000 КИБ дан юқори) тез юбориш, тез йўқоладиган турли даражада ифодаланган гипотензияни ривожланиши билан кечган.

Сурункали токсиклиги

Каламушлар апротининни тана вазнининг 1 кг га 10000 дан 300000 КИБ ҳар кунлик доза миқдорида 13 хафта давомида интраперитонеал қабул қилганлар. Юқори дозаларни қўллаш буйрак фаолиятини ёмонлашиши билан кечмаган, тана вазнининг қўшилишини секинлашиши кузатилган. Аутопсияда буйракларнинг нисбий вазнини ошиши аниқланган, бунда гистологик текширишда буйрак найчаларида, айниқса препаратнинг энг юқори дозаларини (тана вазнининг 1 кг га 150000 ва 300000 КИБ) қабул қилган икки гуруҳда гиалин томчилари ва цилиндрлар аниқланган. Найчалардаги ўзгаришлар доимий характерга эга бўлмаган ва калаваларни шикастланиши билан кечмаган.

Каламушларда ўтказилган бошқа текширишда буйраклардаги патологик ўзгаришлар (шу жумладан, биокимёвий кўрсаткичларни бузилиши, макро- ва микроскопик ўзгаришлар) 35-кунлик тикланиш даври тугаганидан кейин бўлмаган. Фақат препаратнинг максимал дозасини қабул қилган эркак ва урғочиларда бир оз юқори бўлган буйракларнинг нисбий вазни якка истисно бўлган. Кейинчалик буйрак найчаларида юз берган ҳамма морфологик ва функционал ўзгаришлар даволаш тугаганидан кейин 35 кун давомида тўлиқ қайтувчи бўлган.

Кўпчилик тадқиқотлар итларда ўтказилган; бунда максимал 16 хафта давр давомида вена ичига ва интраперитонеал юборилган тана вазнининг 1 кг га 5000 дан 500000 КИБ дозалар қўлланган. Каламушлардаги каби, итларда ҳам энг аҳамиятли токсик таъсирининг нишони буйрак найчаларининг эпителийси бўлган. Даволашсиз даврини ўз ичига олган айрим тадқиқотларда морфологик ва функционал ўзгаришлар қайтувчи характерга эга эканлиги кўрсатилган.

Репродуктив тизимига нисбатан токсиклиги

Каламушларда тана вазнинг 1 кг га 80000 КИБ суткалик дозада апротининни вена ичига юбориш, онага токсик таъсир кўрсатмаган ва эмбриотоксиклик ёки фетотоксиклик билан кечмаган. Препаратни тана вазнининг 1 кг га 100000 КИБ дозада ҳар куни юбориш, авлодларни ўсиши ва ривожланишига таъсири билан кечмаган; тана вазнининг 1 кг га 200000 КИБ дозада вена ичига юбориш тератоген таъсир кўрсатмаган. Қуёнларда тана вазнининг 1 кг га 100000 КИБ суткалик дозада апротининни вена ичига юбориш, онага токсик таъсир кўрсатмаган ва эмбриотоксиклик, фетотоксиклик ва тератоген самаралар билан кечмаган.

Мутагенлик

Апротинин Salmonella/ микросом тестида (Эймс) ва B.subtilis ДНК ни шикастлаш тестида мутаген хусусиятларни намоён қилмаган.

6. ФАРМАЦЕВТИК МАЪЛУМОТЛАР

6.1 Ёрдамчи моддалар

Натрий хлориди, бензил спирти, инъекция учун сув.

6.2 Номутаносиблик

Апротининни бошқа дорилар билан деярли номутаносиб деб ҳисоблаш керак. Аралаш инфузияларда юбориш мумкин эмас. Зарурати бўлганида натрий хлоридининг 0,9% эритмасида ёки камида 500 мл глюкозанинг 5% эритмасида суюлтириш мумкин. Глюкозада эритилган препаратни 4 соат давомида қўллаш мумкин.

Кимёвий номутаносиблиги сабабли кортикостероидлар, аминокислоталар ва ёғларни сақловчи озиқлантирувчи эритмалар билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

6.3 Яроқлилик муддати

5 йил.

6.4 Сақлаш шароити

Ёруғлик таъсиридан ҳимоялаш учун оригинал ўрамида, +30^оС дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Агар ампуланинг ичидагиси хиралашгани аниқланса қўллаш мумкин эмас. Ампула очилганидан кейин эритма дарҳол ишлатилсин.

6.5 Ўрами

Бирламчи ўрам: 10 мл эритма синдириш учун нуқтаси бўлган рангсиз шиша ампулада.

Иккиламчи ўрами: 25 ампула қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутида.

6.6 Бериш тартиби

Фақат стационар шароитида қўллаш учун берилади. Истисно сифатида, махсус кўрсатма бўйича диспансерларда ёки стацинардан ташқарида қўллаш мумкин.